Новое терапевтическое применение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фе­нил]пиперидина

НОВОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 4-[2-(4-МЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ) ФЕНИЛ]ПИПЕРИДИНА Описывается применение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотноаддитивных солей для лечения ADHD. Стенсбель Тине Брайан (DK), Миллер Зильке (US) Медведев В.Н. (RU) 017407 Предпосылки создания изобретения Соединение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин раскрывается в международной патентной заявке WO 03/029232. Отмечается, что данное соединение является ингибитором переносчика серотонина, обладает аффинностью к рецептору серотонина 2 С (5-HT2C) и в качестве такового полезно при лечении аффективных расстройств, таких как большая депрессия и тревога. Однако, как показано в приведенных примерах, данному соединению свойственен более широкий фармакологический профиль, который определяет возможность применения этого соединения при лечении также других расстройств, для лечения которых существует выраженная потребность. Этот фармакологический профиль определяется также в WO 07/144006, где он описывается в сочетании с данными о применении этого соединения при лечении других заболеваний. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение в одном варианте своего осуществления относится к способу леченияADHD, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I). В одном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к применению 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I) в производстве лекарственного средства для лечения ADHD. В одном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к применению 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I) при лечении ADHD. Краткое описание чертежей Фиг. 1. Рентгенограмма HBr аддитивной соли соединения I. Фиг. 2. Рентгенограмма сольвата HBr аддитивной соли соединения I. Фиг. 3. Рентгенограмма аддитивной соли пальмитиновой кислоты соединения I. Фиг. 4. Рентгенограмма аддитивной соли DL-молочной кислоты соединения I. Фиг. 5. Рентгенограмма аддитивной соли адипиновой кислоты (1:1) соединения I, +-форма. Фиг. 6. Рентгенограмма аддитивной соли адипиновой кислоты (2:1) соединения I. Фиг. 7. Рентгенограмма аддитивной соли фумаровой кислоты (1:1) соединения I. Фиг. 8. Рентгенограмма аддитивной соли глутаровой кислоты (1:1) соединения I. Фиг. 9. Рентгенограмма аддитивной соли малоновой кислоты (1:1) соединения I, -форма. Фиг. 10. Рентгенограмма аддитивной соли малоновой кислоты соединения I, -форма. Фиг. 11. Рентгенограмма аддитивной соли щавелевой кислоты (1:1) соединения I. Фиг. 12. Рентгенограмма аддитивной соли себациновой кислоты (2:1) соединения I. Фиг. 13. Рентгенограмма аддитивной соли янтарной кислоты (2:1) соединения I. Фиг. 14. Рентгенограмма аддитивной соли L-яблочной кислоты (1:1) соединения I, -форма. Фиг. 15. Рентгенограмма аддитивной соли L-яблочной кислоты (1:1) соединения I, -форма. Фиг. 16. Рентгенограмма аддитивной соли D-винной кислоты (1:1) соединения I. Фиг. 17. Рентгенограмма аддитивной соли L-аспарагиновой кислоты (1:1) соединения I в смеси сL-аспарагиновой кислотой. Фиг. 18. Рентгенограмма гидрата аддитивной соли L-аспарагиновой кислоты (1:1) соединения I в смеси с L-аспарагиновой кислотой. Фиг. 19. Рентгенограмма аддитивной соли глутаминовой кислоты (1:1) соединения I в смеси с моногидратом глутаминовой кислоты. Фиг. 20. Рентгенограмма аддитивной соли лимонной кислоты (2:1) соединения I. Фиг. 21. Рентгенограмма HCl-аддитивной соли соединения I. Фиг. 22. Рентгенограмма аддитивной соли фосфорной кислоты (1:1) соединения I. Фиг. 23. Уровни допамина в предфронтальной доле коры головного мозга при введении соединения I. Фиг. 24. Уровни ацетилхолина в предфронтальной доле коры головного мозга при введении соединения I. Фиг. 25a, b. Уровни ацетилхолина в предфронтальной доле коры головного мозга и в желудочке гиппокампа при введении соединения I. Фиг. 26. Эффект соединения I на проявления дефицита внимания и импульсивность поведения у крыс ISHR.-1 017407 Подробное описание изобретения Настоящее изобретении относится к применению соединения I, которое представляет собой 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин, и его фармацевтически приемлемых солей. Структура 4-[2-(4-метилсульфанил)фенил]пиперидина является следующей: Фармакологический профиль соединения I представлен в примерах, но может быть кратко описан следующим образом. Соединение ингибирует повторное поглощение серотонина и норэпинефрина; оно ингибирует рецепторы серотонина 2 А, 2 С и 3 и ингибирует -1 адренергический рецептор. В одном варианте указанные кислотно-аддитивные соли представляют собой соли кислот, которые не являются токсичными. Указанные соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая,метансульфоновая, этансульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, малоновая, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая,пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, парааминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллин-уксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Указанные кислоты могут быть также получены из неорганических кислот, таких как бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собойHBr-аддитивную соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой аддитивную соль DL-молочной кислоты, в частности 1:1 соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой аддитивную соль L-аспарагиновой кислоты, в частности 1:1 соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой аддитивную соль глутаминовой кислоты, в частности 1:1 соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой аддитивную соль глутаровой кислоты, в частности 1:1 соль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представляет собой аддитивную соль малоновой кислоты, в частности 1:1 соль, которая, как было показано, существует в двух полиморфных модификациях,и , где формасчитается наиболее стабильной, в связи с ее сниженной растворимостью. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I представлено в очищенной форме. Термин "очищенная форма" в тексте настоящего описания используется для обозначения того,что соединение I, по существу, не содержит других соединений или других форм, например полиморфы указанного соединения как один из примеров. Дозированные формы для орального введения, в частности таблетки и капсулы, часто рассматриваются как предпочтительные для употребления пациентами и специалистами медицинского профиля в связи с легкостью их введения и, следовательно, лучше достижимой степенью согласия между пациентами с предписанным лечением. В случае таблеток и капсул предпочтительно, чтобы их активные ингредиенты были кристаллическими. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение I является кристаллическим. Кристаллы, используемые согласно настоящему изобретению, могут существовать в виде сольватов, например, это могут быть кристаллы, в которых молекулы растворителя образуют часть кристаллической структуры. Указанный сольват может быть образован из воды, и в этом случае сольваты часто носят название гидратов. Альтернативно, указанные сольваты могут быть образованы из других растворителей, таких как, например, этанол, ацетон или этилацетат. Точное количество сольвата зачастую определяется условиями. Так, например, гидраты в типичном случае теряют воду по мере повышения температуры или при снижении относительной влажности. Соединения, которые не изменяются или изменяются лишь в незначительной мере при изменении условий, например при изменении влажности, в основном рассматриваются как более подходящие для использования в фармацевтических композициях. Следует отметить, что HBr-аддитивная соль кислоты не образует гидраты при осаждении из воды, тогда как другие соединения, такие как аддитивные соли янтарной, яблочной и винной кислот, образуют их. Некоторые соединения являются гигроскопичными, т.е. они могут абсорбировать воду при воздействии на них влаги. Гигроскопичность в основном рассматривается как нежелательное свойство для соединений, которые рассматривают с точки зрения их включения в состав фармацевтических композиций,в частности в состав сухих композиций, таких как таблетки или капсулы. В одном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к кристаллам с низкой гигроскопичностью.-2 017407 В случае дозированных форм для орального введения, содержащих кристаллические активные ингредиенты, будет полезно, если такие кристаллы хорошо выражены. В контексте настоящего описания термин "хорошо выражены", в частности, означает, что хорошо определена стехиометрия, а именно соотношение между ионами, образующими соль, определяется небольшими целыми числами, такими как 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рассматриваемые в нем соединения образуют хорошо выраженные кристаллы. Растворимость активного ингредиента также представляет собой параметр, важный для выбора дозированной формы, поскольку он может оказывать непосредственное воздействие на биодоступность. Применительно к дозированным формам для орального введения в основном считается, что более высокая растворимость является полезной, поскольку при этом повышается биодоступность. Некоторые пациенты, в частности пожилые пациенты, могут испытывать трудности при глотании таблеток, и в этой связи растворы орально принимаемых капельных форм могут быть подходящей альтернативой, позволяющей избежать необходимости глотать таблетки. Для ограничения объема принимаемого орально капельного раствора необходимо, чтобы в растворе достигалась высокая концентрация активного нгредиента, что также сопряжено с потребностью в высокой растворимости данного соединения. Как показано в табл. 3, аддитивные соли DL-молочной кислоты, L-аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты,глутаровой кислоты и малоновой кислоты обладают исключительно высокой растворимостью. Кристаллические формы влияют на податливость соединения к фильтрованию и к переработке. Игольчатые кристаллы труднее поддаются обработке в процессе производства за счет того, что в этом случае стадия фильтрования усложняется и становится затратной по времени. Точная кристаллическая форма каждой конкретной соли может зависеть, например, от условий, в которых данная соль была осаждена. Так, аддитивная соль HBr кислоты соединения I образует сольватированные кристаллы игольчатой формы при осаждении из этанола, уксусной кислоты и пропанола, однако в том случае, когда указанную аддитивную соль HBr кислоты осаждают из воды, образуются негидратированные кристаллы,которые не имеют игольчатой формы, но которые обеспечивают достижение прекрасной способности полученного соединения к фильтрованию. В табл. 3 также показаны конечные значения рН, т.е. значения рН в насыщенном растворе соли. Это свойство учитывается в связи с его важностью, поскольку при хранении никогда не удается полностью избежать влаги, а накопление влаги сказывается на снижении рН внутри или на поверхности таблетки,содержащей соль с низким конечным значением рН соли, что, в свою очередь, может снизить срок годности. Кроме того, соль с низким конечным значением рН может способствовать процессу коррозии оборудования в процессе производства, если таблетки получают влажной грануляцией. Приведенные в табл. 3 данные указывают на то, что аддитивные соли HBr, HCl и адипиновой кислот могут обладать улучшенными свойствами в данном аспекте. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль HBr кислоты в кристаллической форме, в особенности в очищенной форме. В другом варианте указанная HBr имеет пики на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 6,08; 14,81; 19,26 и 25,382, в частности указанная HBr соль характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), приведенной на фиг. 1. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль DL-молочной кислоты (1:1) в кристаллической форме, в частности в очищенной форме. В другом варианте указанная аддитивная сольDL-молочной кислоты имеет пики на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 5,30, 8,81, 9,44 и 17,242, в частности указанная аддитивная соль DL-молочной кислоты характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), приведенной на фиг. 4. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль L-аспарагиновой кислоты(1:1) в кристаллической форме, в частности в очищенной форме. В другом варианте указанная аддитивная соль L-аспарагиновой кислоты является не сольватированной и имеет пики на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 11,05; 20,16; 20,60 и 25,002, в частности указанная соль L-аспарагиновой кислоты, при ее смешивании с L-аспарагиновой кислотой, имеет пики на порошковой рентгенограмме(XRPD), показанные на фиг. 17. В одном варианте указанная аддитивная соль L-аспарагиновой кислоты представляет собой гидрат, в частности, в очищенной форме. В другом варианте указанный гидрат аддитивной соли L-аспарагиновой кислоты имеет пики на XRPD примерно при 7,80; 13,80; 14,10; 19,632, в частности,указанный гидрат аддитивной соли L-аспарагиновой кислоты, при его смешивании сL-аспарагиновой кислоты, имеет пики при XRPD, показанные на фиг. 18. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль глутаминовой кислоты (1:1) в кристаллической форме, в частности, в очищенной форме. В другом варианте указанная аддитивная соль глутаминовой кислоты имеет пики на XRPD примерно при 7,71; 14,01; 19,26 и 22,572, в частности указанная соль L-аспарагиновой кислоты, при ее смешивании с моногидратом L-аспарагиновой кислоты,имеет пики на XRPD, показанные на фиг. 19. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль малоновой кислоты (1:1) в кристаллической форме, в частности в очищенной форме. В другом варианте указанная аддитивная соль малоновой кислоты находится в -форме и имеет пики на XRPD примерно при 10,77; 16,70; 19,93 и-3 017407 24,012 или указанная аддитивная соль малоновой кислоты находится в -форме и имеет пики на XRPD примерно при 6,08; 10,11; 18,25 и 20,262, в частности указанная аддитивная соль малоновой кислоты имеет пики на XRPD, показанные на фиг. 9 или 10. В одном варианте соединение I представляет собой аддитивную соль глутаровой кислоты (1:1) в кристаллической форме, в частности в очищенной форме. В другом варианте указанная аддитивная соль глутаровой кислоты имеет пики на XRPD примерно при 9,39; 11,70; 14,05 и 14,582, в частности указанная аддитивная соль глутаровой кислоты имеет пики на XRPD, показанные на фиг. 8. Уникальный фармакологический профиль соединения I делает его подходящим для лечения заболеваний, дополнительно к указанным в WO 03/029232. 5-HT2C рецепторы локализованы, например, на допаминергических нейронах, активация которых приводит к тоническому ингибирующему воздействию на высвобождение допамина, тогда как антагонисты 5-HT2C будут влиять в направлении повышения уровня допамина. Данные, представленные в примере 2E, показывают, что соединение I, фактически,производит дозозависимое повышение внеклеточных уровней допамина в предфронтальной доле коры головного мозга. На основании этого положения можно высказать гипотезу, согласно которой антагонисты 5-HT2C особенно хорошо подходят для лечения депрессии, не поддающейся лечению селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина [Psychopharmacol. Bull., 39, 147-166, 2006]. Эта гипотеза находит поддержку в виде результатов нескольких клинических испытаний, демонстрирующих, что комбинация миртазипина и SSRI превосходит один SSRI по достигаемому эффекту при лечении депрессии у пациентов с неадекватной клинической реакцией (устойчивая к лечению депрессия, TRD, или резистентной депрессии) [Psychother. Psychosom., 75, 139-153, 2006]. Миртазапин представляет собой также антагонист 5-HT2 и 5-HT3, и это указывает на то, что соединения, осуществляющие ингибирование повторного поглощения серотонина, в комбинации с 5-HT2 и 5-HT3 антагонистом, такие как соединениеI, полезны для лечения TRD, т.е. будут повышать скорость ремиссии у пациентов, имеющих устойчивую к лечению депрессию. Данные, представленные в примерах 2F и 2G, показывают, что соединение I практически осуществляет повышение внеклеточного уровня ацетилхолина в предфронтальной доле коры головного мозга и в желудочке гиппокампа. Имеется очевидное клиническое подтверждение того, что повышение уровней ацетилхолина в головном мозге представляет собой путь в направлении лечения болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений в целом, как, например, посредством использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы при лечении болезни Альцгеймера. На этом основании можно полагать, что соединения согласно настоящему изобретению будут полезны при лечении болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений, а также аффективных расстройств, таких как депрессия, ассоциированная с болезнью Альцгеймера и когнитивным нарушением. Сегмент пациентов с депрессией будет отвечать на лечение антидепрессантами, такими как, например, SSRI, таким образом, что они будут демонстрировать улучшение по шкале клинически релевантных систем оценки депрессии, таких как MADRD и HAMD, однако при этом у них будут оставаться определенные симптомы, в частности нарушения сна и когнитивные нарушения. В тексте настоящего описания указанные пациенты будут определяться и рассматриваться как частичные респонденты. Ожидается, что в связи с обсуждавшимися выше эффектами на уровни ацетилхолина соединения согласно настоящему изобретению будут использоваться не только при лечении депрессии, но также и когнитивных нарушений. В рамках клинических испытаний было показано, что празозин, представляющий собой антагонист-1 адренергического рецептора, уменьшает выраженность нарушений сна [Biol. Psychiatry, 61, 928-934,2007]. Кроме того, считается, что антагонизм в отношении 5-HT2A и 5-HT2C , свойственный соединениям согласно настоящему изобретению, оказывает седативный эффект, способствуя улучшению сна[Neuropharmacol., 33, 467-471, 1994], и в этой связи соединение I будет полезно для целей лечения так называемых частичных респондентов или, иными словами, лечение пациентов с депрессией соединениемI будет уменьшать среди пациентов долю частичных респондентов. Расстройство гиперактивности и дефицита внимания (ADHD) относится к числу наиболее распространенных нервных расстройств с бихевиоральным компонентом. ADHD определяется триадой социальных и коммуникативных нарушений с наличием ограниченного, повторяющегося или стереотипного характера поведения. Обычно ADHD начинается в детстве или подростковом возрасте, хотя его симптомы могут оставаться и позже, проявляясь во взрослом состоянии. Атомоксетин является в настоящее время единственным препаратом не стимулирующего типа, разрешенным Управлением США по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA), для лечения ADHD [Drugs, 64, 205222, 2004]. Атомоксетин действует как ингибитор поглощения норэпинефрина, который также способствует повышению уровня допамина в предфронтальной доле коры головного мозга. Было высказано предположение, что повышение уровня указанных трансмиттеров опосредует действие атомоксетина при лечении ADHD [Eur. Neuropsychopharmacol., 12, suppl. 3, 418, 2002]. Данное положение поддерживает идею о возможности применения соединения I при лечении ADHD. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут оказывать седативный эффект за счет описанного выше антагонизма в отношении -1 адренергического рецептора и 5-HT2, который благоприятен для целей лечения ADHD.-4 017407 Как показано в примере 3, результаты исследований, проведенных на крысах, показывают, что соединение I снижает гиперактивность, импульсивность и дефицит внимания у животных. Меланхолия представляет собой конкретный подтип депрессии, который часто связан с тяжелой депрессией; данный тип депрессии часто обозначается как меланхолическая депрессия. Меланхолия ассоциирована с тревогой, страхом перед будущим, бессонницей и потерей аппетита. Было показано, что соединения, которые ингибируют повторное поглощение и серотонина и норэпинефрина, такие как, например, венлафаксин, особенно эффективны при лечении пациентов с тяжелой депрессией и меланхолией [Depres. Anxiety, 12, 50-54, 2000]. Как обсуждалось выше, соединения, демонстрирующие антагонизм в отношении 5-HT2C, повышают уровень допамина, так что такие соединения, как ожидается, будут эффективны при лечении меланхолии [Psychopharm. Bull., 39, 147-166, 2006]. Кроме того, антагонизм в отношении -1 адренергического рецептора и 5-HT2, свойственный соединениям согласно настоящему изобретению, будет, как ожидается, способствовать нормализации сна, поскольку указанные соединения полезны для лечения меланхолии. Настоящее изобретение в одном варианте своего осуществления относится к способу леченияADHD, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I). В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный пациент, который подлежит лечению в соответствии с указанным заболеванием, ранее был уже диагностирован как имеющий указанное заболевание. В одном варианте соединение согласно настоящему изобретению вводят в количестве от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела в день. Типичная дозировка при оральном введении находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг веса тела в день, в варианте введения ее в составе одной или нескольких дозировок, например 1-3 дозировок. Точная дозировка будет определяться частотой и способом ее введения, полом, возрастом, весом и общим состоянием здоровья субъекта, подлежащего лечению, природы и тяжести его состояния, наличия любых сопутствующих заболеваний, также подлежащих лечению, и других факторов, известных специалистам в данной области. Типичная дозировка при оральном введении для взрослых составляет 1-100 мг/день соединения согласно настоящему изобретению, например 1-30, 5-25 или 5-60 мг/день. В типичном случае такая дозировка может быть достигнута при введении 0,1-60 мг, например 0,1-50, 1-25, 1-35 мг, в частности, таких доз, как 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 мг соединения I один или два раза в день. В контексте настоящего описания термин "терапевтически эффективное количество", применительно к рассматриваемому соединению, обозначает количество, достаточное для излечивания, ослабления или частичной остановки клинических проявлений конкретного заболевания и его осложнений в результате терапевтической интервенции, включающей введение указанного соединения. Количество, адекватное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективное количество". Данный термин также охватывает такие количества, которые являются достаточными для излечивания, ослабления или частичной остановки клинических проявлений указанного заболевания и его осложнений в ходе лечения, включающего введение указанного соединения. Эффективные количества, адекватные для достижения каждой из таких целей, будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния здоровья субъекта. Следует отметить, что определение соответствующих дозировок может проводиться в рамках рутинных экспериментов, при построении матрицы значений и тестировании различных позиций в этой матрице, что может без труда сделать любой квалифицированный врач. Термин "лечение" и используемые в тексте настоящего описания все его производные формы обозначают комплекс мер, направленных на ведение пациента и уход за ним, с целью борьбы с таким состоянием, которое определяется заболеванием или расстройством. Данный термин в контексте его настоящего применения охватывает полный спектр лечения, проводимого для конкретного состояния,имеющегося у пациента, в частности введение активного соединения, с целью ослабления выраженности симптомов или осложнений, задержки развития заболевания, расстройства или патологического состояния, ослабления или облегчения симптомов или осложнений и/или для излечивания или полного устранения заболевания, расстройства или патологического состояния, а также для профилактики указанного патологического состояния, где указанную профилактику следует понимать как систему ведения и ухода за пациентом с целью борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или расстройством и где указанная профилактика включает введение активных соединений для предупреждения начала появления симптомов или осложнений. При этом профилактический (превентивный) и терапевтический (лечебный) подходы в лечении представляют собой два отдельных аспекта настоящего изобретения. Пациент, подлежащий лечению, представляет собой предпочтительно млекопитающее, в частности человека. Настоящее изобретение в одном варианте своего осуществления относится к применению 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I) в получении лекарственного средства для лечения ADHD.-5 017407 Настоящее изобретение в одном варианте своего осуществления относится к применению 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидину и его кислотно-аддитивным солям (соединение I) при лечении ADHD. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться сами по себе в виде чистого соединения или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде единичной дозы или множественных доз. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, а также любых других известных адъювантов и эксципиентов, в соответствии с традиционными процедурами, известными в данной области, такими, как описано в руководстве Ремингтона (Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1995). Фармацевтические композиции могут быть сформулированы соответствующим образом для целей введения любым подходящим конкретным способом, таким как пероральное, ректальное, назальное,внутрилегочное, местное (включая буккальное и сублингвальное), чрескожное, интрацистернальное,внутрибрюшинное, вагинальное и парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, интратекальное, внутривенное и внутрикожное) введение, где пероральный путь введения рассматривается как предпочтительный. Следует, однако, понимать, что предпочтительный способ введения зависит от общего состояния здоровья пациента, подлежащего лечению, и его возраста, природы патологического состояния, подлежащего лечению, и выбранного для лечения активного ингредиента, определяясь в целом указанными факторами. Фармацевтические композиции для орального введения включают твердые дозированные формы,такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, леденцы, порошки и гранулы. Там, где это приемлемо, указанные формы могут быть изготовлены при нанесении на них покрытий. Жидкие дозированные формы для орального введения включают растворы, эмульсии, суспензии,сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед употреблением. Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, распыляемые формы, мази, кремы, гели, ингалируемые формы, дермальные пластыри, имплантаты и т.п. При этом соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в единичной дозированной форме, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,1 до 50 мг, в частности в таком количестве, как 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 35 мг соединения I. В случае парентеральных способов введения, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное введение и аналогичные режимы введения, применяемые дозы в типичном случае составляют примерно половинное количество от дозы, используемой для орального введения. В случае парентерального введения могут использоваться растворы соединения согласно настоящему изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть, при необходимости, соответствующим образом забуферены, а жидкий разбавитель следует сделать изотоничным за счет добавления достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы особенно хорошо подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды могут быть легко получены по процедурам стандартных методик, известных и доступных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтические носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую землю, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь,стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие простые алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Далее, фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, могут быть легко введены в виде любой из множества дозированных форм, приемлемых для раскрытых способов введения. Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, где каждая из таких единиц содержит заданное количество активного ингредиента и где каждая из них может включать подходящий эксципиент. Кроме того, доступные для орального введения композиции могут быть представлены в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле. Если для орального введения используют твердый носитель, указанный препарат может представлять собой таблетку, например, введенную в твердую желатиновую капсулу, и иметь вид порошка, или шариков, или пастилки, или леденца. Количество твердого носителя может варьировать и составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г.-6 017407 Если используют жидкий носитель, указанный препарат может быть представлен в форме сиропа,эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или водный или неводный жидкий раствор. Таблетки могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием полученной смеси в единичной таблеточной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал,тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Могут также использоваться любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красители, вкусовые вещества, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Капсулы, включающие соединение согласно настоящему изобретению, могут быть получены при смешивании порошка, включающего указанное соединение, с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния, с последующим введением указанного порошка в твердую желатиновую капсулу. Необязательно, указанная капсула может быть окрашена подходящим пигментом. В типичном случае капсула включает 0,25-20% соединения согласно настоящему изобретению, так что, в частности, количество соединения согласно настоящему изобретению составляет 0,5-1,0%, 3,0-4,0%, 14,0-16,0%. Использование капсул с указанным количеством позволяет доставлять 1, 5, 10, 15, 20 и 25 мг соединения согласно настоящему изобретению в единичной дозированной форме. Растворы для инъекций могут быть получены при растворении активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя, используемого для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, с коррекцией полученного раствора до желательного объема и с последующей стерилизацией раствора и введением его в подходящие ампулы или флаконы для заполнения. При этом в их состав могут вводиться любые подходящие добавки, традиционно используемые в данной области, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и т.п. Соединение I может вводиться либо само по себе, либо в сочетании с другим терапевтически активным соединением, где два таких соединения могут вводиться либо одновременно, либо в последовательном варианте. Примеры терапевтически активных соединений, которые могут быть объединены с соединением I, включают седативные или снотворные средства, такие как бензодиазепины; противосудорожные препараты, такие как ламотригин, вальпроевая кислота, топирамат, габапентин, карбамазепин; средства для коррекции настроения, такие как препараты лития; допаминергические средства, такие как агонисты допамина и L-Dopa; лекарственные средства, применяемые для лечения ADHD, такие как атомоксетин; психостимуляторы, такие как модафинил, кетамин, метилфенидат и амфетамин; другие антидепрессанты, такие как миртазапин, миансерин и бупроприон; гормоны, такие как Т 3, эстроген, ДГЭА и тестостерон; атипичные антипсихотические средства, такие как оланзапин и арипипразол; типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол; лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы холинэстеразы и мемантин, фолат; S-аденозилметионин; иммуномодуляторы, такие как интерфероны; опиаты, такие как бупренорфины; антагонисты рецептора 1 ангиотензинаII (антагонисты AT1); ингибиторы АХЭ; статины и антагонист альфа 1-адренергического рецептора, такой как празозин. Соединение I может быть получено по процедуре, описанной в WO 2003/029232 или вWO 2007/144006. Для образования различных солей предусматривается добавление соответствующей кислоты к свободному основанию с последующим осаждением. Осаждение может быть достигнуто, например, при охлаждении, удалении растворителя, при добавлении другого растворителя или смеси растворителей. Все цитированные документы, включая публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в настоящем описании, включены в него посредством ссылки, полностью и в той степени, в которой каждая ссылка отдельно и конкретно может быть включена в качестве ссылки, и излагаются полностью (в максимально разрешенной законом степени), независимо от наличия приводимых в тексте отдельных указаний на конкретные документы. Использование единственного числа в тексте описания подразумевает охват и единственного, и множественного числа, если особо не указано иное или если из контекста явно не следует обратное. Так,например, фразу "соединение" следует понимать как относящуюся к разным соединениям согласно настоящему изобретению или в контексте конкретного описанного аспекта, если особо не указано иное. Если особо не указано иное, все приведенные в описании точные данные даются в виде репрезентативных форм соответствующих приблизительных значений (т.е. все точные репрезентативные значения,приводимые для конкретного фактора или результата измерения, могут рассматриваться в аспекте соответствующего приблизительного результата измерения, модифицированного добавлением термина"примерно", где это приемлемо). Приведенное в настоящем тексте описание любого аспекта или аспекта настоящего изобретения с использованием таких терминов, как "состоящий", "имеющий," "включающий" или "содержащий", применительно к одному или нескольким элементам, рассматривается в контексте обоснования того, что аналогичный аспект или аспект настоящего изобретения "состоит из", "состоит, по существу, из" или "по существу, включает" данный конкретный элемент или несколько таких элементов, если особо не указано-7 017407 иное или явно не следует обратное из контекста (например, композицию, приведенную в настоящем описании как включающую конкретный элемент, следует также рассматривать как описание композиции,состоящей из такого элемента, если особо не указано иное или явно не следует обратное из контекста). Примеры Аналитические методы. Порошковые рентгенограммы (XRPD) измеряют на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO X-Ray с использованием излучения CuK1. Образцы анализируют в режиме отражения в 2-диапазоне 5-40 с использованием детектора X'celerator. Элементный состав (CHN) осуществляют на приборе ElementarVario EL от компании Elementar. Для каждого измерения используют примерно 4 мг образца и выражают результаты в виде среднего значения двух определений. Пример 1 а. HBr соль соединения I. К 442 г перемешиваемого и слегка подогретого (примерно до температуры 45 С) сложного этилового эфира 4-(2-паратолилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла добавляют 545 мл 33 мас.% HBr в АсОН (5,7 М, 2,5 экв.). Указанное смешивание является экзотермическим и приводит к повышению температуры на 10 С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры 80 С и оставляют на 18 ч. Далее отбирают образец и анализируют его с помощью ВЭЖХ, и если по данным анализа реакция не завершилась, добавляют еще 33 мас.% HBr в АсОН. В ином случае смесь охлаждают до температуры 25 С, что приводит к осаждению продукта, гидробромида 4-(2-паратолилсульфанилфенил)пиперидина. После выдерживания в течение 1 ч при температуре 25 С к образовавшейся густой суспензии добавляют 800 мл диэтилового эфира. Перемешивание продолжают еще в течение 1 ч, после чего продукт отделяют фильтрованием, промывают 400 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме при температуре 40 С в течение ночи. Гидробромид соединения I выделяется в виде белого твердого вещества. Пример 1b. НВг соль соединения I. 2-(4-Толилсульфанил)фенилбромид. Через перемешиваемый N-метилпирролидон NMP (4,5 л), внесенный в реактор, заполненный азотом, пропускают азот в течение 20 мин. Добавляют 4-метилбензолтиол (900 г, 7,25 моль) и затем 1,2-дибромбензол (1709 г, 7,25 моль). В итоге, в качестве последнего из реагирующих компонентов добавляют трет-бутоксид калия (813 г, 7,25 моль). Реакция является экзотермической и приводит к повышению температуры реакционной смеси до 70 С. Затем реакционную смесь нагревают до 120 С в течение 2-3 ч. После чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат(4 л) и водный раствор хлорида натрия (15%, 2,5 л). Смесь перемешивают в течение 20 мин. Водную фазу отделяют и экстрагируют другой порцией этилацетата (2 л). Отделяют водную фазу, а органические фазы объединяют и промывают раствором хлорида натрия (15%, 2,5 л). Органическую фазу отделяют,сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении до образования красного масла,которое содержит 20-30% NMP. Полученное таким образом масло разбавляют двойным объемом метанола и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют еще метанол до получения прозрачного красного раствора. Продукт медленно охлаждают до комнатной температуры при внесении затравки. Продукт кристаллизуется в виде белых кристаллов, которые отделяют фильтрованием и далее сушат при температуре 40 С в вакуумной печи до постоянного веса. Этил-4-гидрокси-4-(2-(4-толилсульфанил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. В реакторе с перемешиванием и заполненном азотом суспендируют в гептане (4,5 л) 2-(4-толилсульфанил)фенилбромид (600 г, 2,15 моль). Добавляют в течение 10 мин при комнатной температуре 10 М BuLi в гексане (235 мл, 2,36 моль). Отмечается лишь небольшое выделение тепла. Указанную суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем охлаждают до температуры -40 С. 1-Карбэтокси-4-пиперидон (368 г, 2,15 моль), растворенный в ТГФ (1,5 л), добавляют с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси сохранялась ниже -40 С. К моменту завершения реакции смесь нагревают до 0 С и добавляют 1 М HCl (1 л), поддерживая температуру ниже 10 С. Отделяют кислую водную фазу и проводят экстракцию этилацетатом (1 л). Органические фазы объединяют и экстрагируют раствором хлорида натрия (15%, 1 л). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до образования полукристаллической массы. Далее ее суспендируют в этилацетате (250 мл) и затем указанную смесь фильтруют. Сушат в вакуумной печи при температуре 40 С до постоянного веса. Этил-4-(2-(4-толилсульфанил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. Трифторуксусную кислоту (2,8 кг, 24,9 моль) и триэтилсилан (362 г, 3,1 моль) вносят в реактор с мешалкой для эффективного перемешивания. Добавляют порциями этил-4-гидрокси-4-(2-(4 толилсульфанил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (462 г, 1,24 моль) через воронку для сыпучих веществ. Реакция проходит с выделением небольшого тепла. Температура поднимается до 50 С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры 60 С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют толуол (750 мл) и воду (750 мл). Отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют другой порцией толуола (750 мл). Органические фазы объединяют и промывают раствором хлорида натрия (15%, 500 мл) и далее сушат над сульфатом-8 017407 натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении до образования красного масла, которое подвергают дальнейшей обработке на следующей стадии. Гидробромид 4-(2-(4-толилсульфанил)фенил)пиперидина. Неочищенный этил-4-(2-(4-толилсульфанил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат в виде красного масла, полученный на стадии 3, смешивают в реакторе с мешалкой с бромисто-водородной кислотой в уксусной кислоте (40%, 545 мл, 3,11 моль). Указанную смесь нагревают при температуре 80 С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. В ходе охлаждения продукт кристаллизуется. После выдерживания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре к указанной смеси добавляют этиловый эфир (800 мл) и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Далее продукт отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат в вакуумной печи при температуре 50 С до постоянного веса. Пример 1 с. Перекристаллизация HBr соли соединения I. Смесь из 10,0 г HBr соли соединения I, полученную, например, по описанной выше процедуре, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в 100 мл Н 2 О. Указанная смесь становится прозрачной и полностью растворяется при 80-90 С. К прозрачному раствору добавляют 1 г древесного угля и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин, после чего смесь фильтруют и оставляют при комнатной температуре для охлаждения. В ходе охлаждения происходит образование осадка белого твердого вещества, и суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Последующие стадии фильтрования и сушки в вакууме при 40 С в течение ночи приводят к получению 6,9 г (69%) аддитивной соли HBr соединения I. См. фиг. 1 с порошковой рентгенограммой (XRPD). Элементный анализ: N - 3,92%, С - 59,36%, Н - 6,16% (расчет: N - 3,85%, С - 59,34%, Н - 6,09%). Пример 1d. Получение исходных растворов свободного основания. К смеси из 500 мл этилацетата и 200 мл Н 2 О добавляют 50 г HBr соли соединения I с получением двухфазной взвеси. К указанной взвеси добавляют приблизительно 25 мл концентрированного NaOH,что приводит к образованию прозрачного двухфазного раствора (измеряют величину рН, которая равна 13-14). Далее раствор энергично перемешивают в течение 15 мин и отделяют органическую фазу. Органическую фазу промывают 200 мл H2O, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме при 60 С с получением свободного основания в количестве 38 г (99%) в виде почти прозрачного масла. Растворяют 10 г масла и доводят объем до 150 мл с использованием для этого этилацетата, что приводит к получению 0,235 М исходного раствора в этилацетате, из которого отбирают для дальнейшего применения аликвоты по 1,5 мл (100 мг свободного основания). Растворяют 10 г масла и доводят объем до 100 мл с использованием 96 об.% EtOH, что приводит к получению 0,353 М исходного раствора в EtOH, из которого отбирают для дальнейшего применения аликвоты по 1,0 мл (100 мг свободного основания). Пример 1 е. Получение солей с использованием исходных растворов свободного основания. Отобранные аликвоты вносят в опытные пробирки и при перемешивании добавляют нужное количество кислоты в соответствии с данными табл. 1. Если кислота является жидкостью, ее добавляют в чистом виде, в противном случае ее перед добавлением растворяют в соответствующем растворителе. После смешивания и осаждения перемешивание продолжают в течение ночи и осадок собирают фильтрованием. Перед сушкой в вакууме при температуре 30 С отбирают небольшое количество эталонного образца и сушат при комнатной температуре без вакуума. Эта процедура проводится для тестирования сольватов. Некоторые из полученных результатов показаны в табл. 1. Рентгенограммы XRPD проиллюстрированы на фиг. 1-22, а положения выбранных пиков приведены в табл. 2. В табл. 3 показаны результаты оценки показателей растворимости соединений согласно настоящему изобретению в воде, а также приведены значения рН в получаемом при этом насыщенном растворе. В колонке "Осадок" отмечается,идентичен ли осадок, выделенный после определения растворимости, растворенному соединению, что будет показателем образования гидратов.- 10017407 Положения выбранных пиков на порошковой рентгенограмме (2), 2:1 означает 2 основания к 1 кислоте. Все показатели даны со значениями 0,1 (табл. 2). Таблица 2 Пример 2 А. Ингибирование повторного поглощения серотонина (5-HT) и норэпинефина (NE). Аликвоты исследуемого соединения и препарат кортикальных синаптосом крысы подвергают предварительной инкубации в течение 10 мин при температуре 37 С и затем добавляют [3H]NE или [3 Н]5-HT(конечная концентрация 10 нМ). Неспецифическое поглощение определяют в присутствии 10 мкМ талзупрама или циталопрама и определяют общее поглощение в присутствии буфера. Аликвоты инкубируют в течение 15 мин при температуре 37 С. После инкубации отделяют [3H]NE или [3 Н]5-HT, поглощенный синаптосомами, путем фильтрования через фильтр Unifilter GF/C, предварительно вымоченный в 0,1% ПЭИ в течение 30 мин, с использованием для определения программы Tomtec Cell Harvester. Фильтры промывают, после чего определяют их радиоактивность на счетчике Wallac MicroBeta. При NET соединение I демонстрирует значение IC50, равное 23 нМ. При SERT соединение I демонстрирует значение IC50, равное 8 нМ. Пример 2 В. Антагонизм для 5-HT2A. Тестируют аффинность соединения I в отношении рецепторов серотонина, что выявляет антагонистический профиль с аффинностью для рецепторов 5-HT2A (Ki=54 нМ). Аффинность вычисляют из уравнения Y=100/(1+10(x-logIC50, где Y обозначает % связывания и X обозначает концентрацию соединения. Для расчета значения IC50 используют 5 концентраций данного соединения (1, 10, 30, 100 и 1000 нМ). Значение Ki вычисляют из уравнения Ченга Прусова (Cheng Prusoff): Ki=(IC50(1+([L]/Kd. Аффинность определяют по MDL Pharmaservices, номер по каталогу 271650.- 12017407 В клетках млекопитающих, экспрессирующих человеческие рецепторы 5-HT2A, соединение I проявляет конкурентные антагонистические свойства. Соединения связываются с 5-HT2A рецепторами со значением Ki100 нМ, и в функциональном тесте указанные соединения оказывают антагонистический эффект на 5-HT-индуцированное высвобождение Са 2+ из внутриклеточных запасов со значением Kb 67 нМ. По данным schild-анализа, имеет место конкурентный антагонизм со значением Kb 100 нМ. Эксперимент проводят следующим образом. За 2 или 3 дня до начала эксперимента клетки СНО,экспрессирующие 250 фмоль/мг человеческих 5-HT2 рецептора, вносят в чашки с плотностью, достаточной для получения слитого монослоя клеток в день эксперимента. Далее клетки нагружают красителем(Са 2+-набор от компании Molecular Devices) в течение 60 мин при температуре 37 С в инкубаторе с 5% СО 2 и 95% влажностью. Оценивают базовый уровень флуоресценции в планшет-ридере флуорометрического изображения или FLIPR384 от компании Molecular Devices (Sunnyvale, CA) при длине волны возбуждения 488 нм и длине волны эмиссии 500 или 560 нм. Лазерную интенсивность устанавливают на уровне, достаточном для достижения базовых значений, соответствующих примерно 8000-10000 единиц флуоресценции. Вариации в уровне базовой флуоресценции должны быть менее 10%. Значение EC50 оценивают с использованием возрастающих концентраций исследуемых соединений, охватывающих по меньшей мере 3 порядка. Показатели рА 2 оценивают с использованием кривых ответа на провокацию полной дозой 5-HT с четырьмя разными концентрациями соединений (150, 400 1500 и 4000 нМ). Значение Kb также оценивают при провоцирующем введении 2 порядков концентраций исследуемых веществ с EC85 5-HT. Исследуемые вещества добавляют к клеткам за 5 мин до добавления 5-HT. Значение Ki вычисляют с использованием уравнения Ченга-Прусова. Пример 2 С. Антагонизм в отношении 5-HT3A рецептора. В ооцитах, экспрессирующих человеческие гомометрические рецепторы 5-HT3A, 5-HT активирует потоки со значением EC50, равным 2600 нМ. Указанный поток может быть подвергнут антагонистическому воздействию классическими 5-HT3 антагонистами, такими как ондансетрон. В данной системе ондансетрон демонстрирует значение Ki ниже 1 нМ. Соединения согласно настоящему изобретению иллюстрируют мощный антагонизм при низких концентрациях (0,1-100 нМ) (IC5010 нМ/Kb2 нМ) и агонистические свойства при их введении при более высоких концентрациях (100-100000 нМ) (EC502600 нМ) с достижением максимального потока,равного примерно 70-80% от максимального его значения, достигаемого при использовании самого 5-HT. В ооцитах, экспрессирующих крысиные гомометрические 5-HT3A рецепторы, 5-HT активирует потоки со значением EC50, равным 3,3 мкМ. Указанные эксперименты проводят следующим образом. Ооциты удаляют хирургически из зрелых самок Xenepus laevis при анестезии с использованием 0,4%MS-222 в течение 10-15 мин. Далее ооциты расщепляют при комнатной температуре в течение 2-3 ч под действием 0,5 мг/мл коллагеназы (тип IA, Sigma-Aldrich) в OR2 буфере (82,5 мМ NaCl, 2,0 мМ KCl,1,0 мМ MgCl2 и 5,0 мМ HEPES, рН 7,6). Отбирают ооциты, не содержащие фолликулярный слой, и инкубируют их в течение 24 ч в модифицированном солевом буфере Барта [88 мМ NaCl, 1 мм KCl, 15 мМHEPES, 2,4 мМ NaHCO3, 0,41 мМ CaCl2, 0,82 мМ MgSO4, 0,3 мМ Ca(NO3)2] с добавкой 2 мМ пирувата натрия, 0,1 ед/л пенициллина и 0,1 мкг/л стрептомицина. Идентифицируют ооциты на стадиях IV-IV и инъецируют в них 12-48 нл безводной нуклеазы, содержащей 14-50 пг кРНК, кодирующей человеческие рецепторы 5-HT3A, и инкубируют при температуре 18 С до использования для электрофизиологических оценок (через 1-7 дней после инъекции). Ооциты, экспрессирующие человеческие 5-HT3 рецепторы, помещают в баню в объеме 1 мл и проводят перфузию раствором Рингера (115 мМ NaCl, 2,5 мМ KCl,10 мМ HEPES, 1,8 мМ CaCl2, 0,1 мМ MgCl2, рН 7,5). Клетки вносят в агар, в который вставлены электроды 0,5-1 M, содержащие 3 М KCl, под напряжением, фиксированным при -90 мВ, с амплификаторомGeneClamp 500 В. Проводят непрерывную перфузию ооцитов буфером Рингера и вносят в перфузат лекарственные вещества. Растворы с 5-HT-агонистом вносят в течение 10-30 с. Оценивают эффективность антагонистов 5-HT3 рецептора при измерении зависимости ответ-концентрация, при стимуляции 10 мкМ 5-HT. Пример 2D. Антагонизм в отношении 1A рецептора. Оценивали аффинность соединения 1 в отношении 1A рецептора и было показано, что указанное соединение демонстрирует антагонистический профиль со средним значением аффинности для 1A рецептора (Ki=34 нМ). В день проведения экспериментов мембраны (см. ниже описание процедуры получения мембран) оттаивают и гомогенизируют в буфере с использованием гомогенизатора ultra turrax и разбавляют полученный препарат до желательной концентрации (5 мкг/ячейка 5 мкг/900 мкл, после чего хранят на льду до применения). Эксперимент инициируют перемешиванием 50 мкл исследуемого соединения, 50 мкл [3 Н]празозина и 900 мкл мембран, и смесь инкубируют в течение 20 мин при температуре 25 С. Определяют неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ WB-4101 и определяют общее связывание в присутствии буфера. После инкубации связанный лиганд отделяют от несвязанного лиганда фильтрованием с использованием Unifilter GF/B, который выдерживался в 0,1% ПЭИ в течение 30 мин, с использованием- 13017407 программы Tomtec Cell Harvester (D4.2.4) для 96-ячеечных планшетов. Фильтры промывают три раза 1 мл охлажденного на льду буфера, сушат при температуре 50 С и добавляют к фильтрам 35 мкл сцинтилляционной жидкости/ячейка. Связанную радиоактивность определяют на счетчике Wallac OY 1450MicroBeta. Значение аффинности вычисляют из уравнения Y=100/(1+10(x-logIC50, где Y обозначает % связывания и X обозначает концентрацию соединения. Для вычисления значения IC50 используют концентрации соединения, охватывающие 2 порядка. Значение Ki вычисляют с использованием уравнения Ченга-Прусова: Ki=(IC50/(1+([L]/Kd. В рамках функционального теста соединение I оказывает антагонистический эффект на высвобождение под действием адреналина Са 2+ из внутриклеточных запасов, и данный функциональный тест показывает, что рассматриваемые соединения являются антагонистами. Указанные эксперименты проводят, по существу, следующим образом. Все клетки культивируют в среде DMEM, дополненной 10% BCS, 4 мМ L-глутамина (или 2 мМ в случае COS-7) и 100 ед/мл пенициллина, плюс 100 мкг/мл стрептомицина при температуре 37 С в 5% СО 2. За 24 ч до анализа клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы альфа 1 А-7, высевают в 384-ячеечные микротитровальные планшеты с черной стенкой, покрытые поли-D-лизином. Культуральную среду аспирируют и клетки нагружают красителем - 1,5 мкМ Fluo-4 в буфере для тестирования, состоящим из сбалансированного солевого раствора Хэнкса (138 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1,3 мМ CaCl2,0,5 мМ MgCl2, 0,4 мМ MgSO4, 0,3 мМ KH2PO4, 0,3 мМ Na2HPO4, 5,6 мМ глюкоза), плюс 20 мМ HEPES,рН 7,4, 0,05% BSA и 2,5 мМ пробеницида (50 мкл/ячейка) в течение 1 ч в 5% СО 2 при температуре 37 С. После удаления избытка красителя клетки промывают в буфере для анализа и покрывают слоем с конечным объемом, равным 45 мкл/ячейка (или 30 мкл/ячейка в тесте на антагонизм). В случае оценки антагонистов в данной точке добавляют антагонист или носитель в виде 15 мкл аликвоты в 4% ДМСОсодержащего буфера при 4-кратной конечной концентрации (конечная концентрация ДМСО=1%), с последующей 20-минутной инкубацией. Оценивают базовый уровень флуоресценции на счетчике для оценки флуорометрического изображения или FLIPR от компании Molecular Devices (Sunnyvale, CA) при длине волны возбуждения 488 нм и длине волны эмиссии 500 или 560 нм. Энергию лазерного возбуждения корректируют таким образом, чтобы значение базового уровня флуоресценции составляло примерно 8000 относительных единиц флуоресценции (RFU). Далее клетки стимулируют при комнатной температуре с использованием агонистов, разбавленных буфером для анализа (15 мкл), и значение RFU определяют с 1,5-секундными интервалами в течение 2,5 мин. Максимальные изменения флуоресценции оценивают для каждой ячейки. Кривые зависимости концентрация-ответ, полученные на основе данных о максимальном изменении флуоресценции, анализируют методом нелинейной регрессии (уравнение Хилла). Для определения антагонистической активности после 20-минутной инкубации с указанным соединением (как описано выше) добавляют фиксированные концентрации стандартного агониста серотонина. Пример 2 Е. Повышение уровня допамина. Однократная инъекция соединения I повышает в зависимом от дозы режиме уровни внеклеточногоDA во фронтальной доле коры головного мозга у крыс. Соединение согласно настоящему изобретению в дозе 8,9 и 18 мг/кг, п/к, повышает уровни DA примерно на 100 и 150% соответственно, над базовыми уровнями, как это показано на фиг. 23. Приведенные количества вычисляют для формы свободного основания. Процедура. Используют самцов крыс Sprague-Dawley весом 275-300 г. Животных содержат в контролируемых условиях с 12-часовым световым/темновым периодом, с определенной поддерживаемой температурой внутри помещения (212 С) и контролируемым уровнем влажности (555%), при наличии для животных пищи и водопроводной воды ad libitum. В течение 3-дневных экспериментов используют осмотические мини-насосы (Alzet, 2ML1). Насосы заполняют в асептических условиях и имплантируют подкожно под анестезией с использованием севофлуранса. Все эксперименты проводят с мини-насосами на панели управления. В конце эксперимента отбирают образцы крови для определения уровней исследуемого соединения в плазме после 3 дней лечения препаратом. Хирургия и микродиализ. Животных анестезируют с использованием гипнорма/дормикума (2 мл/кг) и стереотаксически имплантируют в гиппокамп внутрицеребральные направляющие канюли (СМА/12), помещая диализный зондовый наконечник в желудочке гиппокампа (координаты: 5,6 мм перед брегмой, латерально 5,0 мм,7,0 мм вентрально в сторону твердой мозговой оболочки) или в предфронтальную долю коры головного мозга (координаты: 3,2 мм перед брегмой; латерально, 3,0 мм; 4,0 мм вентрально относительно твердой мозговой оболочки). Для фиксации направляющих канюль используют фиксирующие винты и акриловый цемент. Температуру тела животных отслеживают в течение эксперимента с помощью ректальных градусников и поддерживают ее на уровне 37 С. Крысам дают восстановиться после операции в течение 2 дней, помещая их поодиночке в клетки. В день эксперимента с помощью направляющей канюли вводят микродиализный зонд (СМА/12, 0,5 мм в диаметре, 3 мм в длину). Зонды соединяют через двойной шар- 14017407 нирный канал с насосом для микроинъекций. Проводят перфузию микродиализного зонда профильтрованным раствором Рингера (145 мм NaCl, 3 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1,2 мМ CaCl2) перед введением зонда в головной мозг и продолжают в течение всего эксперимента с постоянной скоростью тока, равной 1 (1,3) мкл/мин. После стабилизации в течение 180 мин начинают эксперименты. Диализаты отбирают каждые 20 (30) мин. После завершения экспериментов крыс умерщвляют декапитацией, отбирают головной мозг, замораживают и делают срезы для подтверждения локализации зондов. Анализ диализатов. Концентрации допамина в диализатах анализируют с помощью ВЭЖХ с использованием электрохимической детекции. Моноамины отделяют при проведении жидкостной хроматографии с обращением фаз (ODS 1503 мм, 3 мкМ). Допамин: подвижная фаза, состоящая из 90 мМ NaH2PO4, 50 мМ цитрата натрия, 367 мг/л натрий-1-октансульфоновой кислоты, 50 мкМ ЭДТА и 8% ацетонитрила (рН 4,0) при скорости потока 0,5 мл/мин. Электрохимическую детекцию проводят с использованием кулонометрического детектора; напряжение устанавливают на уровне 250 мВ (защитная клетка под напряжением 350 мВ) (Coulochem. II, ESA). Пример 2F. Повышение уровня ацетилхолина. Данный эксперимент проводят для установления эффекта соединения I на внеклеточные уровни ацетилхолина в предфронтальной доле коры головного мозга у свободно передвигающихся крыс. Для экспериментов используют самцов крыс Wistar (280-350 г; Harlan, Zeist, Нидерланды). Крыс помещают поодиночке в пластиковые клетки (303040 см) и дают вдоволь пищу и воду. Далее крыс подвергают анестезии изофлураном (2%, 400 мл/мин N2O, 400 мл/мин O2). Для местной анестезии используют лидокаин (10%, м/в). Каждое животное помещают в стереотаксическую камеру(Kopf instruments, США) и вводят в медиальную предфронтальную долю коры головного мозга (mPFC) изготовленные в лабораторных условиях зонды I-образной формы (мембрана Hospal AN69, с 4 мм наружной поверхности) с использованием атласа коры головного мозга крысы (Paxinos and Watson (1982 для точной локализации. Координаты для зондового наконечника описываются в виде mPFC [АР=3,4 мм,L=-0,8 мм, V=5,0 мм]. Затем зонд фиксируют на черепе с использованием стоматологического цемента и винта. В качестве послеоперационного анальгетика вводят флумиксин (1 мг/кг, п/к). Эксперименты проводят через 24-48 ч после операции. В день эксперимента крыс подсоединяют с помощью гибкого шланга PEEK к насосам для микроперфузии (СМА-102) и проводят перфузию диализных зондов буфером Рингера, содержащим 147 мМ NaCl, 3,0 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl2 и 1,2 мМ MgCl2, при скорости потока 1,5 мл/мин. Микродиализные образцы отбирают с 30-минутными интервалами в минифлаконы, содержащие 55 мкл 0,02 М муравьиной кислоты для определения ацетилхолина. Образцы собирают с помощью автоматического коллектора фракций (СМА-142) и хранят при температуре -80 С до анализа. После завершения эксперимента крыс умерщвляют. У крыс отбирают головной мозг и помещают в раствор параформальдегида (4%, м/в). Локализацию каждого зонда подтверждают гистологически при анализе венечных срезов головного мозга в соответствии с указанным выше атласом (Paxinos andWatson (1982. Исследуемые соединения растворяют в 10% 2-ОН-пропил-бета-циклодекстрина и проводят подкожную инъекцию необходимых объемов в дозе 5 мл/кг с использованием разных доз. Концентрации ацетилхолина определяют по методу ВЭЖХ при проведении тандемной массспектрометрической детекции (MS/MS). Аликвоты (25 мкл) инъецируют в колонку для ВЭЖХ с помощью автоматического инжектора образцов (PerkinElmer Instruments, серия 200). Хроматографическое разделение проводят на аналитической колонке с обращенной фазой, 1502,00 мм (4 мкм) (Phenomenex Synergy MAX-RP, Bester), с наличием защитной колонки размером 42,0 мм (Phenomenex Synergy MAX-RP AJO-6073, Bester), где обе колонки выдерживаются при температуре 30 С. Подвижная фаза (изократическая фаза) состоит из сверхочищенной воды(UP:ACN:TFA=95,0:0,5:0,1 объем/объем/объем %). Подвижную фазу пропускают через систему со скоростью потока 0,300 мл/мин при использовании насоса для ВЭЖХ (PerkinElmer Instruments, серия 200 микронасосов). Анализы LC/MS проводят с использованием системы API 4000 MS/MS, состоящей из детектора API 4000 MS/MS и интерфейса для ионного распыления Turbo Ion Spray (оба устройства от компании AppliedBiosystems, Нидерланды). Анализ проводят в режиме положительной ионизации, где напряжение для ионного распыления устанавливают на уровне 5,5 кВ, давление газа небулайзера составляет 50 psig (по шкале SCIEX 0-90) с температурой зонда 600 С. Прибор работает в режиме множественного мониторинга реакций (MRM) для детекции ацетилхолина (предшественник 146,1 Da, продукт 86,8 Da). Энергия соударений составляет 21,0 еВ и давление газа, используемого для столкновения (азот), поддерживают на уровне 7 (по шкале SCIEX 0-12). Полученные данные калибруют и количественно оценивают с использованием системы для анализа данных Analyst (Applied Biosystem, версия 1.2).- 15017407 Для оценки базового уровня отбирают два последовательных микродиализных образца с наличием менее 50% вариаций и принимают их за 100%. Изменения в концентрации ацетилхолина выражают в виде процента относительно базового уровня для одного и того же субъекта. Полученные данные проиллюстрированы на фиг. 24. Пример 2G. Повышение уровня ацетилхолина. Данный эксперимент проводят для оценки эффектов соединения I на внеклеточные уровни ацетилхолина в предфронтальной доле коры головного мозга и в желудочке гиппокампа у свободно передвигающихся крыс. Используют самцов крыс Sprague-Dawley весом 275-300 г. Животных помещают в контролируемые условия с 12-часовым световым/темновым периодом, с поддерживаемой определенной температурой внутри помещения (212 С) и с контролируемым уровнем влажности (555%), при наличии для животных пищи и водопроводной воды ad libitum. Хирургия и микродиализ. Крыс подвергают анестезии гипнормом/дормикумом (2 мл/кг) и стереотаксически имплантируют в гиппокамп интрацеребральные направляющие канюли (СМА/12), устанавливая положения диализных зондовых наконечников в желудочке гиппокампа (координаты: 5,6 мм назад от брегмы, латерально -5,0 мм, 7,0 мм вентрально в сторону твердой мозговой оболочки) или в предфронтальную долю коры головного мозга (координаты: 3,2 мм назад от брегмы; латерально, 0,8 мм; 4,0 мм вентрально в сторону твердой мозговой оболочки). Для фиксации направляющих канюль используют фиксирующие винты и акриловый цемент. Температуру животных отслеживают с помощью ректального градусника и поддерживают ее на уровне 37 С. Крысам дают восстановиться после операции в течение 2 дней, помещая поодиночке в клетки. В день эксперимента животным вводят с помощью направляющей канюли микродиализный зонд (СМА/12, 0,5 мм в диаметре, 3 мм в длину). Зонды соединяют через двойной шарнирный канал с насосом для микроинъекций. Проводят перфузию микродиализного зонда профильтрованным раствором Рингера (145 мМ NaCl, 3 мМ KCl, 1 мМMgCl2, 1,2 мМ CaCl2, с содержанием 0,5 мкМ неостигмина), которую начинают непосредственно перед введением зонда в головной мозг животных и продолжают в течение всего эксперимента с постоянной скоростью, равной 1 мкл/мин. После стабилизации в течение 180 мин начинают эксперименты. Диализаты собирают каждые 20 мин. После завершения экспериментов крыс умерщвляют декапитацией, отбирают головной мозг, замораживают и делают срезы для подтверждения локализации зонда. Анализ ацетилхолина в диализате. Концентрацию ацетилхолина (ACh) в диализатах определяют при проведении анализа с помощью ВЭЖХ с электрохимической детекцией, при использовании для этого подвижной фазы, состоящей из 100 мМ гидрофосфата динатрия, 2,0 мМ октансульфоновой кислоты, 0,5 мМ хлорида тетраметиламмония и 0,005% MB (ESA), рН 8,0. Предварительный ферментативный реактор в виде колонки (ESA), содержащий иммобилизованную холиноксидазу, используется для предварительного удаления холина из инъецируемого образца (10 мкл) перед отделением ACh на аналитической колонке (ESA ACH-250); скорость потока 0,35 мл/мин, температура 35 С. Образец, после его прохождения через аналитическую колонку, пропускают через постколоночный реактор с твердой фазой (ESA), содержащий иммобилизованную ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу. В последнем реакторе происходит превращение ACh в холин и затем холина в бетаин и Н 2 О 2. Последний продукт детектируют электрохимически с использованием платинового электрода (Analytical cell: ESA, model 5040). Представление данных. В рамках эксперимента с однократной инъекцией средние значения для трех последовательных образцов с ACh, проанализированных непосредственно перед введением соединения, используют в качестве значения базового уровня в каждом эксперименте, и все полученные данные представляют в виде процентного значения от этого базового уровня (средние значение базовых уровней перед инъекцией,нормализованные до 100%). Полученные данные проиллюстрированы на фиг. 25a и 25b. Данные, представленные на фиг. 24, демонстрируют неожиданное повышение уровня ацетилхолина(например, 8 мг/кг), что трудно объяснить и что следует связать с экспериментальной неопределенностью. В целом, обе группы данных из примеров 2F и 2G демонстрируют один и тот же результат, а именно дозозависимое повышение внеклеточных уровней ацетилхолина в головном мозге. Такое доклиническое наблюдение, как ожидается, может привести к улучшению распознавания также и в клинической ситуации, что будет полезно, например, при лечении заболеваний, характеризующихся нарушением когнитивной способности, таким как у пациентов с болезнью Альцгеймера, у пациентов с частичной реакцией, при когнитивном нарушении и т.п.- 16017407 Пример 3. Эффекты соединения I у крыс со спонтанной гипертензией-животная модель ADHD. Основные симптомы ADHD включают дефицит внимания, гиперактивность и повышенную импульсивность. Используют крыс со спонтанной гипертензией (SHR) в качестве модельных животных для исследования расстройства гиперактивности и дефицита внимания (ADHD). Крысы Wistar Kyoto (исходная линия для SHR) служат в качестве контроля [Biol. Psychiatry. 57, 1239-47, 2005]. Для оценки описанных выше симптомов крыс помещают в условия, где пища использовалась в качестве вознаграждения,при оценке показателей их поведения с точки зрения внимания и импульсивности. Дефицит внимания оценивали по числу нажатий на рычаг на неправильной стороне. Импульсивность оценивали по показателям нажатий на рычаг и обследований камеры с вознаграждаемой пищей в OFF состоянии в ходе сеанса тестирования, без задержки вознаграждения, и в ходе интервала при задержке, в сеансах тестирования,проводимых с задержкой вознаграждения. Гиперактивность оценивали при циркадной фиксации в инфракрасных камерах. Крысы SHR и Wistar Kyoto не отличались в значительной степени по выполнению задач. Кроме того, две группы с введением носителя у крыс SHR и Wistar Kyoto демонстрировали одинаковую общую мотивацию в поисках пищи, что находило отражение в равном количестве приобретенной в виде награды пищи. Крысы SHR демонстрировали некоторый дефицит внимания в сравнении с крысами WistarKyoto. При этом импульсивность значительно повышалась у крыс SHR в сравнении с крысами WistarKyoto и также наблюдалась гиперактивность. Группы исследуемых животных: одна группа крыс Wistar Kyoto, одна группа крыс SHR с введением носителя (отрицательный контроль), две группы с периодическим введением метилфенидата (2 и 5 мг/кг, в/б, группа с эталонным препаратом), одна группа крыс SHR с периодическим введением метилфенидата в составе питьевой воды (достигаемая доза: 10 мг/кг/день) и две группы крыс SHR с периодическим введением соединения I (5 и 10 мг/кг в форме свободного основания). Методы. Ситуативное тестирование проводят в ходе 20-часовых сеансов, где в каждой из кабин для проведения ситуативного тестирования имеется два рычага и соседние камеры с наградой на правой и левой сторонах панели рычага. Животные имеют доступ к пище только при нажатии на рычаг, тогда как жидкость доступна им свободно. Тренинг и тестирование состоят из следующих фаз. Фаза приобретения навыков (не лечение).(1) Оба рычага являются постоянно активными (что указывается световым сигналом). Нажатие на каждый рычаг приводит к немедленному появлению награды в соседней камере с вознаграждаемой пищей, что сопровождается световым сигналом в помещении.(2) Аналогично пункту (1), за исключением того, что в данный период времени становится активным лишь один рычаг, который включается с 5-минутным ритмом на левой и правой стороне. Световой сигнал указывает на правильную сторону.(3) Проводится аналогично пункту (2), за исключением того, что рычаг на правильной стороне становится неактивным каждые 20 с в течение 20-секундного периода. Световой сигнал на правильной сторонах указывает положение рычага (ON или OFF). Фаза тестирования (в ходе эксперимента).(1) Проводится аналогично фазе приобретения навыков (3).(2) Проводится аналогично пункту (1), за исключением того, что после нажатия на рычаг, в случае активного рычага, вознаграждение не появляется мгновенно, но с задержкой в 5 с. В течение этого периода времени соответствующий световой сигнал не включается (находится в состоянии OFF) и рычаг установлен в неактивное положение.(3) Проводится аналогично пункту (2), но интервал задержки устанавливается в 10 с.(4) Проводится аналогично пункту (3), но интервал задержки устанавливается в 20 с. Соединение I в обеих исследованных дозах (5 и 10 мг/кг, в/б, вводимое за 30 мин до тестирования) оказывало значительный эффект на крыс SHR. Указанные эффекты не влияли на приобретение навыков выполнения задачи или на общую мотивацию по поиску пищи, но дефицит внимания и импульсивность снижались в сочетании с гиперактивностью, локомоторная активность дозозависимо подавлялась при мониторинге циркадной активности в течение 1 ч, без пролонгированных эффектов. Репрезентативный график, демонстрирующий эффекты соединения I на дефицит внимания и импульсивность у крыс SHR,приведен на фиг. 26. Метилфенидат не продемонстрировал согласованных эффектов на ситуативное поведение крыс; не отмечалось снижение дефицита внимания или импульсивности. Периодическое введение метилфенидата выраженно и дозазависимо ухудшило степень гиперактивности у крыс SHR. Эффект длился несколько часов. Хроническое введение не меняло временного характера активности. Результаты, полученные в рамках описанной модели, показывают, что соединение I влияет на импульсивность и внимание по механизму, отличному от механизма, работающего в случае метилфенидата. Отсутствие эффекта метилфенидата в рамках данной модели может быть связано с тем фактом, что метилфенидат неэффективен у крыс, не достигших взрослого состояния [Psychopharmacology (Berl), 193(2),215-23, 2007].- 17017407 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения ADHD, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей (соединение I). 2. Способ по п.1, где указанное соединение I представляет собой кислотно-аддитивную соль HBr. 3. Способ по п.2, где указанное соединение I характеризуется пиками на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 6,08; 14,81; 19,26 и 25,382. 4. Способ по п.3, где указанное соединение I характеризуется порошковой рентгенограммой, показанной на фиг. 1. 5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное соединение I вводят в дозе 5-60 мг/день. 6. Применение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей(соединение I) в производстве лекарственного средства для лечения ADHD. 7. Применение по п.6, где указанное соединение I представляет собой кислотно-аддитивную сольHBr. 8. Применение по п.7, где указанное соединение I характеризуется пиками на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 6,08; 14,81; 19,26 и 25,382. 9. Применение по п.8, где соединение I характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), показанной на фиг. 1. 10. Применение по любому из пп.6-9, где указанное лекарственное средство предназначено для введения в дозе 5-60 мг/день. 11. Применение 4-[2-(4-метилфенилсулфанил)фенил]пиперидина и его кислотно-аддитивных солей при лечении ADHD. 12. Применение по п.11, где указанное соединение представляет собой кислотно-аддитивную сольHBr. 13. Применение по п.12, где указанное соединение характеризуется пиками на порошковой рентгенограмме (XRPD) примерно при 6,08; 14,81; 19,26 и 25,382. 14. Применение по п.13, где указанное соединение характеризуется порошковой рентгенограммой(XRPD), показанной на фиг. 1. 15. Применение по любому из пп.11-14, где указанное соединение I вводят в дозе 5-60 мг/день.