Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции

БЕНЗИМИДАЗОЛЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям. Другой аспект изобретения относится к лечению пациента, инфицированногоMycobacterium tuberculosis или Francisella tulerensis, путем введения пациенту производного бензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЗЕ РИСЧ ФАУНДЕЙШН ОФ СТЕЙТ ЮНИВЕСИТИ ОФ НЬЮ ЙОРК (US) 016726 Туберкулез (ТБ) был одним из первых идентифицированных инфекционных заболеваний. Более пятидесяти лет исследование было направлено на контроль и устранение этого заболевания. Тем не менее,искоренение ТБ все еще является одной из самых важных проблем для ученых, проводящих фундаментальные и клинические исследования. Несмотря на контроль, в начале 1990-х гг. резко увеличилось число зарегистрированных случаев ТБ в США. Несмотря на то, что эта тенденция изменилась и регистрируемое количество новых случаев постоянно уменьшается в промышленно развитых странах, ТБ остается одной из важных глобальных угроз общественному здравоохранению. Согласно недавней статистике ВОЗ, ежегодно фиксируется приблизительно 8.4 млн новых случаев с мировым уровнем смертности 23% или приблизительно 2 млн смертей в год. Неудовлетворительная химиотерапия и несоответствующие программы локального контроля способствуют невозможности управлять ТБ и приводят к появлению резистентных к лекарственным препаратам штаммов бактерий, которые вызывают Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Исследование, проведенное в 58 странах в период между 1996 и 1999 гг., обнаружило в Эстонии, Латвии и России исключительно высокий процент резистентных к индивидуальным лекарственным препаратам и мультирезистентных штаммов и выявило, что страны, такие как Китай и Иран, развивили высокий показатель резистентности ко многим лекарственным препаратам (MDR-TB). См. Kruuner, A., Sillastu, H., Danilovitsh, M., Levina, K.,Svenson, S.B., Kallenius, G. и Hoffner, S.E. (1998) Drug resistant tuberculosis in Estonia, int J Tuberc Lung Dis 2, 130-3. Примечательно, что MDR-TB значительно сложнее поддается лечению, чем сенситивный ТБ, и требует введения более дорогих антибиотиков второй линии вплоть до двух лет. Частота резистентности по меньшей мере к одному из лекарственных препаратов ТБ первой линии (изониазид (INH), рифампицин (RIF), пиразинамид или этамбутол) находится в диапазоне от 1,7% в Уругвае до 36,9% в Эстонии. Частота резистентности является показателем глобальной проблемы, включающей не только распространение Mtb, но также лечение. Наконец, крайне важной является роль ТБ в качестве главного условно-патогенного микроорганизма у пацентов с HIV/AIDS. Таким образом, существует острая потребность в развитии новых лекарственных препаратов от ТБ, которые являются эффективными как против сенситивных, так и резистентныхMtb штаммов. Более того, новые лекарственные препараты необходимы для лечения пациентов, инфицированныхFrancisella tulerensis, бактерией, которая вызывает туляремию. Туляремия является изначально энзоотической, однако у человека она вызывает патологическое изменение и гриппоподобные симптомы. Нахождение новых способов лечения F. tulerensis является очень важным, поскольку он является одним из самых патогенных микроорганизмов, известных в настоящее время. Фактически, в настоящее время он включен в категорию А особо опасного патогена Центрами лечебно-профилактической помощи из-за его потенциала в качестве биотеррористического средства. Сущность изобретения Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;R2 и R3; R4 и R5; и R9 и R10, независимо друг от друга, вместе представляют собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 вместе представляют собой циклоалкил;-1 016726 алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; и гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и их фармацевтическим приемлемым солям. Изобретение также относится к способу лечения пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis или Francisella tulerensis, включающему введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения Изобретение относится к новым производным бензимидазола. Эти производные бензимидазола могут использоваться для лечения пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis или Francisellatulerensis. Соединения имеют формулу IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил. Например,2R может представлять собой этил, и R4 может представлять собой Н.R3 представляет собой алкил, циклоалкил или арил. Например, R3 может представлять собой тетрагидрофуранил или этил. В другом аспекте изобретения R3 представляет собой COR6. В предпочтительном варианте когда R является Н, R не является метилом.R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено. Предпочтительно, чтобы R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляли собой алкил, циклоалкил или арил. Более предпочтительно, чтобы R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга,представляли собой алкил или арил.R4 и R5; а также R9 и R10, независимо друг от друга, вместе могут представлять гетероцикличекий алкил или гетероциклическое арильное кольцо. Например, R2 или R3 вместе могут представлять гетероциклическое алкильное кольцо, имеющее следующую структуру: Аналогично, R4 и R5 вместе могут представлять гетероциклическое алкильное кольцо, имеющее следующую структуру:R7 и R8 вместе могут представлять циклоалкил. Алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и имеют от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи. Некоторые примеры пригодных насыщенных алкильных групп с прямой цепью включают метильную, этильную, n-пропильную, nбутильную, n-пентильную, n-гексильную группу и додецил, а также гексадецил. Предпочтительные насыщенные алкильные группы с прямой цепью включают метил и этил. Некоторые примеры пригодных разветвленных, насыщенных алкильных групп включают изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, t-бутильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 3 метилбутильную(изопентил),1,1-диметилпропильную,1,2-диметилпропильную,2,2 диметилпропильную (неопентил), 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4 метилпентильную группу и 2-метил-1,5-этилдецил. Предпочтительные разветвленные, насыщенные алкильные группы включают изопропил и t-бутил. Некоторые примеры нанасыщенных алкильных групп включают этенил, этинил, пропенил, пропаргил, изопропенил, кротил, 1-гексенил и 1-октенил. Циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содежащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей. Кольцевые системы являются моноциклическими,бициклическими, трициклическими или тетрациклическими и могут быть мостиковыми или немостиковыми. Некоторые примеры карбоциклических алкильных групп включают циклобутанил, циклопентанил,циклогексанил и циклогептанил. Примеры конденсированных карбоциклических алкильных групп включают инденил, изоинденил. Мостиковые группы включают бицикло [2.2.1] гептан и бицикло [5.2.0] нонан. Некоторые примеры гетероциклических алкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил,пиперазинил, татрагидрофуранил, морфолино и оксазолидинил. Примеры конденсированных гетероциклических алкильных групп включают бензоморфолин, бензопирролидинил, индолинил и бензопиперидинил. Арильные группы могут быть карбоциклическими или гетероциклическими. Карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей. Предпочтительной неконденсированной карбоциклической арильной группой является фенил. Некоторые примеры конденсированных карбоциклических арильных групп включают нафтил, фенантрил, антраценил, трифениленил, хризенил и пиренил. Гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей. Некоторые примеры неконденсированных гетероциклических арильных групп включают тиофенил,фурил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Некоторые примеры конденсированных гетероциклических арильных групп включают пуринил, 1,4-диазанафталенил, индолил, бензимидазолил, 4,5-диазафенантренил, бензоксазолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил и бензофуранил. Галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром. Каждый алкил, циклоалкил или арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении. Алкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил. Циклоалкильными заместите-3 016726 лями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил. Арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил,арил, нитро или карбоксил. Гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы.R6 является описанным выше. В настоящем изобретении определены разные параметры (например, R1, R2, R3, R4, X). Каждый параметр включает более одного элемента (например, химические фрагменты). Следует учесть, что настоящее изобретение рассматривает варианты, в которых каждый элемент, включенный в каждый параметр, может быть объединен с каждым и любым элементом, включенным в любой другой параметр. Например, X определен выше как представляющий собой О, S, NH или MR6. R5 определен выше как представляющий собой Н, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 или NR9R10. Каждый элемент X (О, S, NH или NR ) может быть объединен с каждым и любым элементом R5 (H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 или NR9R10). Например, в одном варианте X может быть О, и R5 может быть Н. Или же, X может быть NH, и R5 может бытьNR9R10, и т.д. Или же, третьим параметром является R4, в котором элементы определены как Н, алкил,циклоалкил или арил. Каждый из вышеприведенных вариантов может быть объединен с каждым и любым элементом R4. Например, в варианте, в котором X является О и R5 является Н, R4 может быть Н (или любым другим химическим фрагментом в рамках элемента R4). Соединения этого изобретения ограничены такими соединениями, которые являются химически допустимыми и стабильными. Следовательно, комбинация заместителей или переменных в описанных выше соединениях является допустимой только в том случае, если такая комбинация дает стабильное или химически допустимое соединение. Стабильное соединение или химически допустимое соединение является таким соединением, химическая структура которого не изменяется значительно при хранении при температуре 40 С или менее в отстутствие влаги или других химически активных условий в течение,по меньшей мере, недели. Фармацевтически приемлемые соли Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям производных бензимидазола. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли производных бензимидазола, сформированные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, обычно используемые нетоксичные соли включают такие, которые извлечены из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобных, и соли, приготовленные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная,гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая,гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая,изэтионовая, трифторуксусная и подобных. Фармацевтически приемлемые соли производных бензимидазола этого изобретения могут быть синтезированы обычными химическими способами из соединений этого изобретения, которые содержат базовый фрагмент. Обычно, соли готовятся ионообменной хроматографией, или путем взаимодействия свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в пригодном растворителе или различных комбинациях растворителей. Синтез бензимидазоловых производных Бензимидазолы настоящего изобретения могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники. Следующие схемы представляют один из способов синтеза соединений изобретения. Схема I показывает пример синтеза, который позволяет получить индивидуальные соединения изобретения или серию соединений изобретения. Например, соединения изобретения могут быть приготовлены синтезом в жидкой фазе с помощью полимера (PASP). PASP является параллельным методом синтеза для создания серии трехзамещенных бензимидазолов (BAZ-1) с помощью исходного материала 2,4 динитро-5-фторанилина (1).v) (RCO)2Cl,R COCl or RCON, NH2-поглотитель Первая стадия включает нуклеофильное замещение соединения I вторичным амином в присутствииN,N-диизопропилэтиламина. В результате реакции при комнатной температуре получают соединение 2 с высоким выходом и чистотой. Затем проводят ацилирование свободной амино-группы соединения 2 с помощью ацила или ароилхлорида. Эту реакцию выполняют при нагревании с обратным холодильником с использованием в качестве растворителя пиридина. Далее, при восстановлении ароматических m-динитрогрупп соединения 3 с помощью HCOONH4+ иPd-C происходит образование соединения диамина 4. Кольцо бензимидазола образовано путем кислотнокаталитической дегидратации. Свободную ароматическую аминогруппу соединения 5 модифицируют разными способами. Для внесения различия в положении -C(X)-R5, В качестве модификаторов используются ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлорид и изоцианат. Модификация фрагмента ароматического амина происходит равномерно в сухом дихлорметане и все избыточные ацилирующие реагенты поглощаются имеющимся в продаже аминометилированным полистиролом (от Nova-biochem) для получения требуемого продукта 6 с выходом 80-95%. Применение производных бензимидазола Изобретение также относится к способу лечения пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis или Francisella tulerensis. Способ включает введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Способ и соединения изобретения могут применяться отдельно или в комбинации с другими антибактериальными средствами. Такие антибактериальные средства включают изониазид, рифампицин, пиразинамид, рифабутин, стрептомицин и ципрофлоксацин. Сочетание этих антибактериальных средств и соединений изобретения будет обеспечивать новые средства для лечения туберкулеза, включая MDR-TB и XDR-ТВ, а также туляремию. Эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,используемой здесь, является любое количество, эффективное для лечения пациента, инфицированногоMtb или F.tulerensis. Режимы введения и дозы могут быть определены опытными в данной области специалистами. Эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от группы пациентов(возраст, пол, вес и т.д.), природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, конкретного назначенного соединения и его режима введения. Количества, пригодные для введения человеку, определяются по стандартной методике врачами и клиницистами во время клинических испытаний. Минимальная доза соединения является самой низкой дозой, при которой наблюдается эффективность. Например, минимальная доза соединения может составлять 0,1 мг/кг/день, примерно 1 или примерно 3 мг/кг/день. Максимальная доза соединения является самой высокой дозой, при которой у пациента наблюдается эффективность и побочные эффекты являются переносимыми. Например, максимальная доза соединения может составлять примерно 10 мг/кг/день, примерно 9 или примерно 8 мг/кг/день. Производные бензимидазола, эффективные в способах настоящего изобретения, могут вводиться любым способом, известным в данной области. Некоторые примеры пригодных режимов введения включают оральное и системное введение. Системное введение может быть энтеральным или парентеральным. Могут применяться жидкие или твердые (например, таблетки, желатиновые капсулы) лекарственные формы. Парентеральное введение производного бензимидазола включает, например, внутривенное, внутримышечное и подкожное введение. Например, химическое соединение может вводиться пациенту путем замедленного высвобождения, как известно в данной области. Введение с замедленным высвобождением является способом доставки лекарственного препарата для достижения определенного уровня-5 016726 лекарственного препарата за определенный период времени. Другие режимы введения включают оральное, местное, внутрибронхиальное или интраназальное введение. При оральном введении могут применяться жидкие или твердые лекарственные формы. Некоторые примеры лекарственных форм, пригодных для орального введения, включают таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, пастилки, эликсиры, суспензии, сиропы и капсулы. Внутрибронхиальное введение может включать распыляемый раствор для ингаляций. Для интраназального введения введение химического соединения может выполняться с помощью распылителя или водного аэрозоля. Химическое соединение может быть разработано в фармацевтически пригодном носителе. В этом описании изобретения фармацевтический носитель рассматривается как синоним наполнителя или связующего, как понимается практикующими врачами в данной области. Примеры носителей включают крахмал, молоко, сахар, определенные виды глины, желатин, стеариновую кислоту или ее соли, магний или стеарат кальция, тальк, растительные жиры или масла, камедь и гликоли. Химическое соединение может быть разработано в композицию, содержащую один или несколько следующих компонентов: стабилизатор, поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионогенное поверхностно-активное вещество и дополнительно соль и/или буферное вещество. Стабилизатором может быть, например, аминокислота, такая как, например, глицин; или олигосахарид, такой как, например, сахароза, тетралоза, лактоза или декстран. Или же, стабилизатором может быть сахарный спирт, такой как, например, маннитол; или их комбинация. Предпочтительно, чтобы стабилизатор или комбинация стабилизаторов составляла примерно от 0,1 до 10 мас.% по массе химического соединения. Поверхностно-активным веществом предпочтительно является неионогенное поверхностноактивное вещество, такое как полисорбат. Некоторые примеры пригодных поверхностно-активных веществ включаютTween 20,Tween 80; полиэтиленгликоль или полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, такой как Pluronic F-68 с содержанием примерно от 0,001% (мас./об.) до 10%(мас./об.). Соль или буферное вещество может быть любой солью или буферным веществом, таким как, например, хлорид натрия или фосфат натрия/калия, ссответственно. Предпочтительно, чтобы буферное вещество сохранялось при рН композиции химического соединения в диапазоне примерно от 5,5 до 7,5. Соль и/или буферное вещество также является эффективным для сохранения осмоляльности на уровне,пригодном для введения пациенту. Предпочтительно, чтобы соль или буферное вещество присутствовали в приблизительной изотонической концентрации примерно от 150 до 300 нМ. Химическое соединение может быть разработано в композицию, которая дополнительно может содержать одну или более обычно используемых добавок. Некоторые примеры таких добавок включают растворители, такие как, например, глицерол; антиоксидант, такой как, например, бензалконий хлорид(смесь четвертично-аммониевых соединений, известных как кварта), бензиловый спирт, хлорбутанол или хлоробутанол; анестезирующий агент, такой как, например, производное морфолина; или изотонический агент и т.п. В качестве предупреждения окисления или другого повреждения, композиция может храниться в атмосфере азота в ампулах, герметизированных водонепроницаемыми заглушками. Примеры Примеры представлены ниже с целью иллюстрации и для описания самого лучшего способа изобретения в настоящее время. В любом случае, объм изобретения не ограничивается представленными ниже примерами. Пример 1. Синтез 6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-2-(2-метоксифенил)-1Hбензо[d]имидазола, ключевого промежуточного соединения для синтеза серии соединений (способ включает три стадии): а) Синтез 1-амино-3-диэтиламино-4,6-динитробензолаDIPEA (1,1 г, 8.8 ммоль) и диэтиламина (644 мг, 8,8 ммоль) в 5 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (100 мл) добавляли для получения требуемого продукта в виде желтого осадка. Продукт собирали фильтрацией и промывали водой (200 мл). Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме для получения требуемого продукта (1.8 г, 90% выход) в виде ярко-желтого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,96 (t, 6H, J=7,2 Гц), 3,24 (q, 4 Н, J=7,2 Гц), 6,08 (s, 1 Н), 8,75 (s, 1 Н); 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)12,1, 45,7, 102,7, 123,3, 128,2, 131,6, 147,8, 149,4; ESI MS m/z 255.1 К раствору 1-амино-3-диэтиламино-4,6-динитробензола (508 мг, 2,0 ммоль) в 5 мл пиридина добавляли 2-метоксибензоил хлорид (680 мг, 4,0 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч в реакционную смесь добавляли воду и осадок собирали фильтрацией и промывали 200 мл воды. В результате рекристаллизации из дихлорметана и метанола получили требуемый продукт (622 мг, 80% выход) в виде желтого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,29 (t, 6H, J=7.2 Гц), 3,39 (q. 4 Н, J=7,2 Гц), 4,13 (s, 3 Н), 7,07 (d, 1H,J=8,1), 7,11 (t, 1H, J=9,8 Гц), 7,55 (t, 1H, J=7,8 Гц), 8,83 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); ESI MS m/z 389,1 [M+H]+. с) Синтез 5-амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1 Н-бензо[d]имидазола: К раствору 5-(диэтиламино)-2,4-динитро-1-(2-метоксибензоил)аминобензола (388 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана и 10 мл метанола добавляли формиат аммония (1.5 г) и 10% Pd/C (200 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровали Pd/C и избыток формиата аммония. Добавляли в фильтрат конц. НСl (10 мл). После нагревания при 75 С в течение 18 ч реакционную смесь подщелачивали до рН 8 насыщенным раствором K2CO3. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата, отмывали солевым раствором и высушивали над безводным MgSCO4. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме для получения сырого продукта (280 мг, 90% выход). Сырой продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюентаEtOAc для получения требуемого продукта (188 мг, 61% выхода) в виде коричневого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,01 (t, 6 Н, J=7,2 Гц), 3,01 (q, 4 Н, J=7,2 Гц), 4,05 (s, 3 Н), 6,92 (s, 1H),7,03 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7,11 (t, 1H, J=8,1), 7.36 (t, 1H, J=6,9), 7,41 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=7,8 Гц); ESI MS m/z 311.2 [M+H]+. Примеры 2-7 Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1. 5-Амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1 Н-бензо[d]-имидазол: К раствору 5-амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазола (200 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2-метоксибензоил хорид (112 мг, 0.64 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4/1) для получения требуемого продукта (210 мг, 78%) в виде белого порошка: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,00 (t, 6H, J=7,2 Гц), 3,05 (q, 4 Н, J=7,2 Гц), 3,86 (s, 1 Н), 4,04 (s, 3 Н),6,85 (d, 2H, J=9 Гц), 7,03 (d, 1H, J=8,7), 7,13 (t, 1H, J=7,2 Гц ), 7,39 (t, 1H, J=7,2 Гц), 7,66 (s, 1H), 7,91 (d,2H, J=9 Гц), 8,88 (s, 1H); 13 5-Амино-6-диэтиламино-2-(2-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол (187 мг, 0,6 ммоль) вступал в реакцию с 4-хлорбензоил хлоридом (105 мг, 0,6 ммоль), как описано выше для получения требуемого продукта (216 мг, 80% выхода) в виде светло-желтого порошка: 1 5-амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол (27 мг, 0,1 ммоль) вступал в реакцию с бензоилхлоридом (11 мг, 0,1 ммоль) аналогично приведенному выше описанию для получения требуемого продукта (27 мг, 74% выхода) в виде белого порошка: 1 5-Амино-6-диэтиламино-2-(циклогексил)-1 Н-бензо[d]-имидазол (28 мг, 0,1 ммоль) вступал в реакцию с 4-метоксибензоилхлоридом (17 мг, 0,1 ммоль) аналогично приведенному выше описанию для получения требуемого продукта (33 мг, выход 79%) в виде белого порошка: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)0,97 (t, 6H, J=7,2 Гц), 1,16 (m, 3 Н), 1,57-1,70 (m, 5H), 1,98 (m, 2 Н), 2,87 Суспензия 4-амино-3,5-динитробензамида (543 мг, 2,4 ммоль) в 4 М HCl (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и осажденное твердое вещество фильтровали для получения 4-амино-3,5-динитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)8,80 (s, 2H). Полученную таким образом 4-амино-3,5-динитробензойную кислоту растворяли в SOCl2 (4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка SOCl2. Сырой продукт сразу же растворяли в ацетоне (2,4 мл) в ледяной ванне. К этому раствору по каплям добавляли NaN3(0,29 г, 3,84 ммоль) в ледяной воде (0,88 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0 С до образования твердого осадка. После разбавления ледяной водой (12 мл) реакционную смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (6 мл 2), высушивали над MgSO4 при 0 С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали на роторном выпаривателе (при температуре ниже комнатной) и остаток растворяли в толуоле (15 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли МеОН (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc = 1/1) для получения 4-амино-3,5-динитро-1(метоксикарбонил)аминобензол в виде красного твердого вещества (292 мг, выход 45%): 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)3,73 (s, 3 Н), 6,60 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,64 (s, 2H); ESI MS m/z 256,9(24 мл) добавили формиат аммония (1,8 г) и 10% Pd/C (120 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали-9 016726 при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C и избыток формиата аммония были отфильтрованы. Фильтрат обрабатывали бисульфитом натрия, продуктом присоединения 4-бромбензальдегида (715 мг,0,84 ммоль) при 0 С. После перемешивания раствора в течение 12-16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота следы нерастворимого материала удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали на роторном выпаривателе до тех пор, пока приблизительно 60-70% растворителя было удалено. К остатку добавили равный объем этилацетата и смесь перенесли в воронку сепаратора. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения требуемого продукта (610 мг, выход 48%) в виде коричневого порошка: 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)3,73 (s, 3 Н), 6,53 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,64 (dd, J=6,6, 1,8 Гц), 7,88 (dd,2H, J=6,6, 1,8 Гц); ESI MS m/z 361,0 [M+H]+. с) Синтез 7-ацетиламино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1H-бензо[d]имидазола: К раствору 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1H-бензо[d]имидазола (60 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (18 мг, 0,17 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гексан/EtOAc (4/1) для получения требуемого продукта (55 мг, 80%) в виде светло-желтого порошка: Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD)2,24 (s, 3 Н), 3,74 (s, 3 Н), 7,65 (m, 3 Н), 7,67 (bs, 1 Н), 7,90 (m, 2H); ESIMS m/z 403,0 [M+H]+. Пример 13. Методика определения минимальной концентрации ингибирования (MIC): Значения MIC определялись с помощью способа разбавления на микропланшетах, представленного ранее [R.A. Slayden andBacteria выращивались в жидкой среде до оптической плотности 0,4 при 600 нм. Культуры бактерий затем готовили для тестирования путем разбавления 1:100 в жидкой среде. Всего 50 мкл каждой культуры добавляли в каждую ячейку 96-ячеечного оптического планшета. Аналоги готовили при 60 мкл в 100% DMSO. Базовые растворы соединения разбавляли 1:2 в жидкой среде и затем распределяли на планшете 2-кратным серийным разведением для достижения диапазона концентраций от 200 до 0,2 мг/мл в общем конечном объеме 100 мл. Планшеты инкубировали при 37 С и оценивали на присутствие или отсутствие роста бактерий по оптической плотности с помощью метода считывания инвертированного планшета. MIC99 была определена как самая низкая концентрация соединения, при которой происходило ингибирование роста бактерий. Представленные значения MIC означают измерения, выполненные независимо друг от друга три раза. Перечень активных соединений велючен в раздел Приложение. Примеры 14-16 Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(а). 1-Амино-2,4-динитро-5-морфолинобензол: Выход 94%; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,91 (s, 1H) 6,16 (s, 1H), 3,61 (t, 4H, J=5 Гц), 3,09 (t, 4H,J=4,8 Гц), 1,47 (s, 9H); ESI MS m/z 368,3 [M+H]+. Примеры 17-29 Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(b). 1-Циклогексанкарбониламино-5-диэтиламино-2,4-динитробензол:- 12016726 Примеры 30-34 Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примеру 1(с). 5-Амино-2-циклогексил-6-диэтиламинобензо[d]имидазол: Выход 66%; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,81 (t, 4H, J=4,9 Гц), 2,04 (m, 1H),1,78-1,23 (m, 16H); ESI MS m/z 299,4 [M+H]+. Примеры 35-48 Следующие ключевые промежуточные соединения были приготовлены и охарактеризованы аналогично примерам 9-11. 2-Циклогексил-6-диэтиламино-5-(4-метоксибензоил)амино-1 Н-[d]бензимидазол: Выход 51%; 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)8,51 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,84 (m, 1 Н), 5,11 (m,2 Н), 4,23 (t, 2 Н, J=6,9 Гц), 2,92 (q, 4 Н, J=10,5 Гц), 2,47 (t, 2 Н, J=4,65 Гц), 2,10 (m, 2 Н), 1,82-1,6 (m, 5 Н),1,40-1,32 (m, 4 Н), 0,91 (t, 6 Н, J=7,05 Гц); ESI MS m/z 371,4 [M+H]+. Примеры 49-54 Следующие ключевые промежуточные соединения от 49 до 54 были приготовлены и охарактеризованы аналогично 7-амино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1H-бензо[d]имидазолу в примере 12(b):(s, 1 Н), 6,95 (m, 1 Н), 7,27 (t, 2 Н), 7,43 (m, 2 Н); ESI MS m/z 311,9 [M+H]+. Примеры 55-56 Следующие ключевые промежуточные соединения 55 и 56 были приготовлены и изучены аналогично 7-ацетиламино-5-(метоксикарбонил)амино-2-(4-бромфенил)-1H-бензо[d]имидазол в примере 12(с): 7-Ацетиламино-5-метоксикарбониламино-2-фенил-1 Н-бензо[d]имидазол:(m, 1 Н), 7,78 (m, 5 Н); ESI MS m/z 343,1 [M+H]+. Приложение Активные производные бензимидазолаR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;R2 и R3; R4 и R5 и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, имеющими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; и гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циклоалкил или арил; R2 и R3, независимо друг от друга, представляют собой С 1-С 4 алкил. 3. Соединение по п.2, где R4 представляет собой Н и X представляет собой О. 4. Соединение по п.2, где R1 представляет собой и X представляет собой О. 13. Соединение по п.1, где, когда R1 представляет собой Н, R3 не является метилом. 14. Способ лечения пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis, включающий введение пациенту соединения формулы IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;R2 и R3; R4 и R5 и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными- 24016726 кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемых солей. 15. Способ лечения пациента, инфицированного Francisella tulerensis, включающий ведение пациенту соединения формулы IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил, арил или галогено;R2 и R3; R4 и R5 и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, имеющими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемых солей. 16. Соединение по п.1, где R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил,циклоалкил или арил.- 25016726 17. Соединение по п.1, где R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил. 18. Способ по п.14, при котором R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил. 19. Способ по п.15, при котором R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил. 20. Соединение, имеющее формулу IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;R2 и R3; R4 и R5 и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемые соли. 21. Способ лечения пациента, инфицированного Mycobacterium tuberculosis, включающий введение пациенту соединения формулы IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;R2 и R3; R4 и R5; и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемых солей. 22. Способ лечения пациента, инфицированного Francisella tulerensis, включающий введение пациенту соединения формулы IR2 и R4, независимо друг от друга, представляют собой Н, алкил, циклоалкил или арил;R6, R7, R8, R9 и R10, независимо друг от друга, представляют собой алкил, циклоалкил или арил;R2 и R; R4 и R5 и R9 и R10, независимо друг от друга, могут быть вместе объединены, представляя собой гетероциклический алкил или гетероциклический арил;R7 и R8 могут быть вместе объединены, представляя собой циклоалкил; алкильные группы являются разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными и содержат от 1 до 18 атомов углерода в их самой длинной цепи; циклоалкильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими, конденсированными или неконденсированными, неароматическими кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; арильные группы являются карбоциклическими или гетероциклическими; карбоциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными кольцевыми системами, содержащими всего от 6 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; гетероциклические арильные группы являются конденсированными или неконденсированными- 27016726 кольцевыми системами, содержащими всего от 5 до 16 членов в кольце, включая кольца заместителей; галогенозаместителями являются фтор, хлор или бром; каждый алкил, циклоалкил и арил, независимо друг от друга, может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителем в любом положении; алкильными заместителями являются галогено, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, циклоалкил или арил; циклоалкильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил или арил; арильными заместителями являются галогено, гидроксил, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, алкил, циклоалкил, арил, нитро или карбоксил; гетероциклический алкил и гетероциклический арил имеют по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и его фармацевтически приемлемых солей.