Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов

Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции при условии, что бактериальная инфекция отличается от микобактериальной инфекции, причем указанное соединение является соединением формулы (Ia), его N-оксидной формой или его стереохимически изомерной формой. Также заявлены соединения как таковые, а также их комбинации с другими антибактериальными агентами. Андрис Кунрад Йозеф Лодевейк Марсель,Коул Анил (BE), Лансуа Давид Франсис Ален, Мотт Магали Мадлен Симон, Гийемон Жером Эмиль Жорж (FR) 014431 Настоящее изобретение относится к применению производных хинолина для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В настоящее время встала проблема резистентности к антибиотическим средствам первой линии. Некоторые существенные примеры включают пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-резистентные энтерококки, метицилин-резистентный Staphylococcus aureus, мультирезистентные salmonellae. Последствия резистентности к антибиотическим средствам тяжелы. Инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами, не реагируют на лечение, приводя к длительной болезни и повышенному риску летального исхода. Неудачи в лечении также приводят к более длинным инфекционным периодам,которые увеличивают число инфицированных людей, появляющихся в общественных местах, и таким образом подвергают общую популяцию риску инфицирования резистентным штаммом. Больницы представляют собой критический компонент проблемы противомикробной резистентности во всем мире. Комбинация очень восприимчивых пациентов, интенсивного и пролонгированного использования противомикробных средств и перекрестной инфекции приводит к инфекциям с очень резистентными бактериальными патогенами. Самолечение с использованием противомикробных средств представляет собой другой ведущий фактор, способствующий возникновению резистентности. Принимаемые в рамках самолечения противомикробные средства могут быть ненужными, часто неправильно принимаются или, возможно, не содержат нужных количеств активного лекарственного средства. Согласие пациента с рекомендованным лечением - другая большая проблема. Пациенты забывают принимать лекарства, прерывают лечение, когда начинают чувствовать себя лучше, или могут быть не в состоянии пройти полный курс лечения, таким образом создавая идеальную среду для адаптации микроорганизмов вместо их уничтожения. Из-за появляющейся проблемы резистентности ко множеству антибиотиков, врачи сталкиваются с инфекциями, для которых не существует эффективной терапии. Осложненное течение, летальность и финансовые затраты при лечении таких инфекций налагают все более увеличивающееся бремя на системы здравоохранения во всем мире. Поэтому существует высокая потребность в новых соединениях для лечения бактериальных инфекций, особенно для лечения инфекций, вызванных резистентными штаммами. В WO 2004/011436 раскрыты замещенные производных хинолина, имеющие активность в отношении микобактерий, в особенности против Mycobacterium tuberculosis. Одно частное соединение этих замещенных производных хинолина описано в Science (2005), 307, 223-227. В настоящее время обнаружено, что производные хинолина, описанные в WO 2004/011436, также показывают активность против других бактерий помимо микобактерий. Поэтому настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, причем указанное соединение является соединением формулы (Ia) его N-оксидом или его стереохимически изомерной формой, где А- обозначает фармацевтически приемлемый противоион;R1 обозначает водород или галоген;R2 обозначает алкилокси или алкилтио;R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила и пиперидинила;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал,имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий-1 014431 от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен гидрокси, алкилокси или оксо;Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила и тетрагидронафтила, причем каждое гомоциклическое кольцо может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, галогена,циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси,карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила;Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Nфеноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и гетероцикл бициклический может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями,причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкилокси и Ar-карбонила;Het1 обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила и Ar; галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и галогеналкил обозначает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем один или более атомов углерода замещено одним или более атомами галогена; при условии, что бактериальная инфекция отличается от микобактериальной инфекции. Настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, в особенности теплокровного млекопитающего, более конкретно у человека, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ia) его N-оксиду или его стереохимически изомерной форме, где А- обозначает фармацевтически приемлемый противоион;R1 обозначает водород или галоген; р является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4;R2 обозначает алкилокси или алкилтио;R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила и пиперидинила;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал,имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необхо-2 014431 димости замещен гидрокси, алкилокси или оксо;Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила и тетрагидронафтила, причем каждое гомоциклическое кольцо может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, галогена,циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси,карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила;Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Nфеноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и гетероцикл бициклический может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкилокси и Arкарбонила;Het1 обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила и Ar; галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и галогеналкил обозначает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем один или более атомов углерода замещено одним или более атомами галогена; при условии, что соединение отличается от их N-оксида или их стереохимически изомерной формы. В рамках этого изобретения алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть замещен гидрокси, алкилокси или оксо. Предпочтительно алкил является метилом, этилом или циклогексилметилом, более предпочтительно метилом или этилом. Представляющим интерес вариантом алкила во всех определениях, используемых выше или в дальнейшем, является C1-6-алкил,который представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил, пентил, гексил и т.п. Предпочтительной подгруппой C1-6-алкила является C1-4-алкил, который представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил и т.п. В рамках этой заявки, Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый из которых в случае необходимости замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила. Предпочтительно Ar обозначает нафтил или фенил, каждый из которых в случае необходимости замещен 1 или 2 заместителями, представляющими собой атомы водорода. В рамках этого изобретения Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы,состоящей из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила,тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолила; каждый-3 014431 моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкилокси и Ar-карбонила. Предпочтительно Het обозначает тиенил. В рамках этого изобретения галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода, и галогеналкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем один или более атомов углерода замещен одним или более атомами галогена. Предпочтительно галоген представляет собой бром, фтор или хлор и предпочтительно галогеналкил представляет собой полигалоген-С 1-6 алкил, который определяют как моно- или полигалогензамещенный C1-6-алкил, например метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае,если больше чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в рамках значения "галогеналкил" или полигалоген-С 1-6-алкил, они могут быть одинаковыми или разными. Определение Het включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1 Н-пирролил и 2 Н-пирролил.Ar, Het или Het1, перечисленные в определениях заместителей соединений формулы (Ia) (см. например R3), как указано выше или в дальнейшем, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (Ia) через любой пригодный для этого кольцевой атом углерода или гетероатом, если не указано иное. Таким образом, например, когда Het обозначает имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2 имидазолил, 4-имидазолил и т.п. Линии, приведенные от заместителей в кольцевые системы, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов. Когда два соседних радикала R6 вместе образуют двухвалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН-, это означает, что два соседних радикала R6 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафтил. Фармацевтически приемлемые противоионы (А-) включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат,трифлат, сульфат, сульфонат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменной смолы.N-оксидные формы соединений по изобретению включают соединения формулы (Ia), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемых N-оксидов. Соединения формулы (Ia) могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы с помощью известных специалисту процедур преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может вообще быть осуществлена путем введения в реакцию исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота, или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота,пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п.,углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан и смеси таких растворителей. Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксидов могут содержать один или более центров хиральности и существовать как стереохимически изомерные формы. Соединения формулы (Ia) и некоторые из промежуточных соединений неизменно имеют по меньшей мере два стереогенных центра в своей структуре, которые могут привести по меньшей мере к 4 стереохимически различным структурам. Термин "стереохимически изомерные формы", как он используется выше или в дальнейшем, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (Ia) и ихN-оксиды, соли присоединения или физиологически функциональные производные. Если не указано или не обозначено иное, химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанная смесь содержит все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е (entgegen) или Z (zusammen)-стереохимию при указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, Е и Z известны специалистам. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (Ia) очевидно входят в рамки этого изобретения.-4 014431 Согласно соглашениям о CAS-номенклатуре, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в молекуле, дескриптором R или S (на основании правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) обозначают хиральный центр, имеющий наименьший номер, центр отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы[R,R] или [R,S], где R всегда определяют как центр отсчета, и [R,R] указывает центры с той же самой хиральностью, a [R,S] указывает центры с разной хиральностью. Например, если имеющий наименьший номер хиральный центр в молекуле имеет конфигурацию S, а второй центр конфигурацию R,стереодескриптор был бы определен как S-[R,S]. Если используются и : положение заместителя с самым высоким приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий кольцевой номер, всегда является положением по отношению к срединной плоскости,определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с самым высоким приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе относительно положения заместителя с самым высоким приоритетом на атоме, от которого ведут отсчет, называется , если оно находится на той же самой стороне срединной плоскости, определяемой кольцевой системой, или , если оно находится с другой стороны срединной плоскости, определяемой кольцевой системой. Когда указана определенная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма в основном свободна, т.е. связана с меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем 20%, более предпочтительно меньше чем 10%, еще более предпочтительно меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% другого изомера(ов). Таким образом, когда соединение формулы (I), например, определено как (S, R), это означает, что соединение в основном не содержит(R, S) изомера. Соединения формулы (Ia) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров,которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных специалисту процедур разделения. Рацемические соединения формулы (Ia) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные формы соли реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные формы соли затем отделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда щелочью. Альтернативный образ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Ia) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическим способом получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные материалы. Изобретение также включает производные соединения (обычно называемые "пролекарствами") фармакологически-активных соединений согласно изобретению, которые разлагаются in vivo, приводя к соединениям согласно изобретению. Пролекарства обычно (но не всегда) имеют более низкий потенциал в отношении рецептора-мишени, чем соединения, до которых они разлагаются. Пролекарства особенно пригодны, когда желаемое соединение имеет химические или физические свойства, которые делают его введение трудным или неэффективным. Например, желаемое соединение может быть плохо растворимым, оно может плохо транспортироваться через эпителий слизистой оболочки или оно может иметь слишком короткий период полураспада в плазме. Более полное обсуждение по пролекарствам можно найти в Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, и Drugs, 1985, 29, pp. 455473. Формы пролекарств фармакологически-активных соединений согласно изобретению вообще являются соединениями согласно формуле (Ia), их фармацевтически приемлемыми солями присоединения с кислотой или основанием, их стереохимически изомерными формами и их N-оксидными формами,имеющими кислотную группу, которая этерифицирована или амидирована. В такие этерифицированные кислотные группы включены группы формулы -COORx, где Rx обозначает C1-6-алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп: Амидированные группы включают группы формулы -CONRyRz, в которой Ry обозначает Н,C1-6-алкил, фенил или бензил, Rz обозначает -ОН, Н, C1-6-алкил, фенил или бензил. Соединения согласно изобретению, имеющие аминогруппу, могут быть дериватизованы с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с образованием основания Манниха. Это основание гидролизуется с кинетикой первого порядка в водном растворе. Каждый раз, когда он используется в настоящем изобретении, термин "соединения формулы (Ia)" также включают их N-оксидные формы или их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (Ia), которые являются стереохимически чистыми.-5 014431 Первый представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ia-1) его N-оксиду или его стереохимически изомерной форме. Второй представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ia-2) его N-оксиду или его стереохимически изомерной форме. Третий представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ia-3) его N-оксиду или его стереохимически изомерной форме. Четвертый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, причем соединение имеет следующую формулу: его N-оксиду или его стереохимически изомерной форме, где А- обозначает фармацевтически приемлемый противоион;R1 обозначает водород или галоген; р является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4;R2 обозначает алкилокси или алкилтио;R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила и пиперидинила;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал,имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному ради-6 014431 калу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен гидрокси, алкилокси или оксо;Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила и тетрагидронафтила, причем каждое гомоциклическое кольцо может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, галогена,циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкилокси, галогеналкилокси,карбоксила, алкилоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила;Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Nфеноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и гетероцикл бициклический может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкилокси и Arкарбонила;Het1 обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила и Ar; галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и галогеналкил обозначает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем один или более атомов углерода замещено одним или более атомами галогена; при необязательном условии, что соединение отличается от их N-оксида или их стереохимически изомерной формы. Пятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в которомR1 обозначает водород или галоген; р является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4;R2 обозначает алкилокси или алкилтио;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил, в особенности C1-4-алкил; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал,имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен гидрокси;Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила и тетрагидронафтила, причем каждое гомоциклическое кольцо может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, циано, алкилокси и морфолинила;Het обозначает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Nфеноксипиперидинила, пиперидинила, фуранила, тиенила, пиридинила и пиримидинила; или бицикличе-7 014431 ский гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями из числа алкила или Ar-карбонила; и галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора и брома. Шестой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R1 обозначает водород или галоген; предпочтительно R1 обозначает галоген; более предпочтительноR1 обозначает бром. Седьмой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором р равно 1; предпочтительно, в котором р равен 1 и R1 не является водородом. Предпочтительно заместитель R1 находится в положении 5, 6 или 7 хинолинового кольца, более предпочтительно в положении 6. Восьмой представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R2 обозначает алкилокси или алкилтио; предпочтительно R2 обозначает алкилокси, в особенностиC1-4-алкилокси, более предпочтительно метилокси; или алкилтио, в особенности C1-4-алкилтио, более предпочтительно метилтио; более предпочтительно R2 обозначает алкилокси, в особенности C1-4 алкилокси, более предпочтительно метилокси. Девятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R3 обозначает Het, Ar или Ar-алкил, каждый из которых может быть замещен 1 или 2 заместителями,которые предпочтительно являются галогеном или галогеналкилом, наиболее предпочтительно галогеном; предпочтительно R3 обозначает Ar или Ar-алкил, каждый из которых может быть замещен 1 или 2 заместителями, которые предпочтительно являются галогеном или галогеналкилом, наиболее предпочтительно, галогеном; более предпочтительно, R3 является нафтилом, фенилом, нафтил-С 1-4-алкилом или фенил-С 1-4-алкилом, каждый из которых может быть замещен галогеном, предпочтительно 3-фтором; более предпочтительно R3 обозначает нафтил, фенил или фенил-С 1-4-алкил; предпочтительно R3 обозначает нафтил, фенил или фенилэтил. Десятый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором q равен 1, 2 или 3; предпочтительно q равен 3. Одиннадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R4 и R5, каждый независимо, обозначает алкил, в частности C1-4-алкил; предпочтительно C1-4 алкил; наиболее предпочтительно метил или этил. Двенадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила или пиперидинила. Тринадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R6 обозначает водород или галоген; более предпочтительно R6 обозначает водород. Четырнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления,в котором r=1 или 2; предпочтительно r=1. Пятнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R7 обозначает водород. Шестнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором R10 обозначает алкил; предпочтительно C1-6-алкил; более предпочтительно C1-4-алкил. Семнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы(Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, в котором A- является йодом. Восемнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления,в котором соединение является соединением согласно формуле (Ia). Девятнадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления,к которому относятся одно или более, предпочтительно все, из следующих определений:R4 и R5, каждый независимо, обозначают алкил, в особенности С 1-4-алкил; или R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из имидазолила или пиперидинила;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил, в особенности C1-6-алкил, более предпочтительно C1-4-алкил. Двадцатый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной грамположительной и/или грамотрицательной бактерией. Двадцать первый представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной грамположительной бактерией. Двадцать второй представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления,для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной грамотрицательной бактерией. Двадцать третий представляющий интерес вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления,для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, причем соединение формулы (Ia) имеет IC90 15 мкл/мл против по крайней мере одной бактерии, в особенности грамположительной бактерии, предпочтительно IC90 10 мкл/мл, более предпочтительно IC90 5 мкл/мл; причем значение IC90 определяют, как описано далее. Предпочтительно в соединениях формулы (Ia) или любой его подгруппе, указанной выше как представляющий интерес вариант осуществления, термин "алкил" обозначает С 1-6-алкил, более предпочтительно C1-4-алкил. Предпочтительные соединения выбирают из следующих соединений: их N-оксидов или их стереохимически изомерных форм. Особенно предпочтительные соединения выбирают из соединения 121, 102, 103, 10, А, Е, K и R (см. таблицы ниже), их N-оксидов или их стереохимически изомерных форм. Настоящее изобретение также относится к соединениям А-С и Е-U, их N-оксидам или их стереохимически изомерным формам, в особенности к соединениям А, Е, K и R или их стереохимически изомерным формам. Соединения формулы (Ia) могут быть получены согласно способам, описанным в WO2004/011436,-9 014431 которая включена в настоящее описаний ссылкой. В общем, соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения формулы (Ia) могут быть получены введением в реакцию промежуточного соединения формулы (II-а), соответственно, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Промежуточные соединения согласно формуле (II-а) могут быть получены путем введения в реакцию промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) согласно следующей схеме (1) реакции. Схема 1 используя nBuLi в смеси простого диизопропилового амина и тетрагидрофурана, причем все переменные определены, как в формуле (Ia). Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакция может быть выполнена при температуре, составляющей от -20 до -70 С. Исходные материалы и промежуточные соединения формулы (IV) и (V) являются соединениями,которые коммерчески доступны или могут быть получены согласно обычным реакционным процедурам,общеизвестным в данной области техники. Например, промежуточные соединения формулы (IV-a) или(IV-b) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (2). Схема 2 причем все переменные имеют значения, как они определены в формуле (Ia). Реакционная схема (2) включает стадию (а), на которой соответствующим образом замещенный анилин вводят в реакцию с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензолпропионилхлорид или пхлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего инертного растворителя реакции, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Реакция может быть выполнена при температуре, располагающейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. В следующей стадии (b) аддукт, полученный в стадии (а), вводят в реакцию с фосфорилхлоридом (POCl3) в присутствии N,N-диметилформамида (формилирование Vilsmeier-Haack с последующей циклизацией). Реакция может быть выполнена при температуре, располагающейся в диапазоне- 10014431 от комнатной температуры до температуры кипения. В следующей стадии (с-1) вводят определенную R2 группу, в которой R2 обозначает, например, C1-6-алкилокси, путем введения в реакцию промежуточного соединения, полученного в стадии (b), с O-C1-6-алкилом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, HO-C1-6-алкил. Промежуточное соединение, полученное в стадии (b), может также быть преобразовано в промежуточное соединение, в котором R2 обозначает, например, радикал C1-6-алкилтио реакцией с S=C(NH2)2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например,этанол (стадия (с-2, с последующей реакцией с C1-6-алкил-I в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 и подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон. Промежуточные соединения согласно формуле (IV-c) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (3), в которой на первой стадии (а) в случае необходимости замещенный индол-2,3 дион вводят в реакцию в случае необходимости с замещенным 3-фенилпролиональдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция Pfitzinger), после которой карбоновую кислоту декарбоксилируют в следующей стадии (b) при высокой температуре в присутствии подходящего инертного растворителя реакции, такого как простой дифениловый эфир. Схема 3 Очевидно, что в предшествующих и в последующих реакциях, продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, в случае необходимости, далее очищены согласно методологиям, общеизвестным в данной области техники, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Также очевидно, что продукты реакции, которые существуют в более чем одной энантиомерной форме, могут быть выделены из их смеси известными методиками, в частности, препаративной хроматографией, такой как препаративная ВЭЖХ. Как правило, соединения формулы (Ia) могут быть разделены на их изомерные формы. Промежуточные соединения формулы (V) являются соединениями, которые коммерчески доступны или могут быть получены согласно обычным реакционным процедурам, общеизвестным в данной области техники. Например, промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме (4). Схема 4 Реакционная схема (4) включает стадию (а), на которой R3, в особенности соответствующим образом замещенный Ar, более предпочтительно, соответствующим образом замещенный фенил, вводят в реакцию, в ходе реакции Friedel-Craft, с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, AlCl3,FeCl3, SnCl4, TiCl4 или ZnCl2, и подходящего инертного растворителя реакции, такого как метиленхлорид или этиленхлорид. Реакция может быть выполнена при температуре, располагающейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. В следующей стадии (b) вводят аминогруппу (-NR4R5),вводя в реакцию промежуточное соединение, полученное в стадии (а), с первичным или вторичным амином (HNR4R5). В общем, бактериальные патогены могут быть классифицированы как грамположительные или грамотрицательные патогены. Антибиотические соединения с активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенов обычно расцениваются как имеющие широкий спектр активности. Соединения согласно настоящему изобретению расцениваются как активные против грамположительных и/или грамотрицательных бактериальных патогенов. В частности, соединения по изобретению активны против по меньшей мере одной грамположительной бактерии, предпочтительно против нескольких грамположительных бактерий, более предпочтительно против одной или более грамположительных бактерий и/или одной или более грамотрицательных бактерий. Соединения по изобретению имеют бактерицидную или бактериостатическую активность.- 11014431 Примеры грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий включают стафилококки, например S.aureus; энтерококки, например Е.faecalis; стрептококки, например S. pneumoniae, S.mutans, S.pyogens; бациллы, например Bacillus subtilis; Listeria, например Listeria monocytogenes;Haemophilus, например H. influenza; Moraxella, например М. catarrhalis; Pseudomonas, например Pseudomonas aeruginosa; и эшерихии, например E.coli. Грамположительные патогены, например стафилококки,энтерококки и стрептококки, имеют особенно важное значение из-за развития резистентных штаммов,которые, однажды появившись, с трудом поддаются лечению и с трудом устраняются, например, из среды стационара. Примерами таких штаммов являются метицилин-резистентный Staphylococcus aureus(MRSA), метицилин-резистентные коагулаза-негативные стафилококки (MRCNS), пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae и мультирезистентный Enterococcus faecium. Соединения согласно настоящему изобретению также показывают активность против резистентных бактериальных штаммов. Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против Staphylococcus aureus,включая резистентный Staphylococcus aureus, такой как, например, метицилин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), и Streptococcus pneumoniae, в частности против Staphylococcus aureus. В частности, соединения согласно настоящему изобретению активны в отношении бактерий, чья жизнеспособность зависит от правильного функционирования F1F0 АТФ-синтазы. Без привязки к какойлибо теории сообщается, что активность соединения по изобретению состоит в ингибировании F1F0 АТФ-синтазы, в особенности в ингибировании F0 комплекса F1F0 АТФ-синтазы, более конкретно в ингибировании субъединицы с F0 комплекса F1F0 АТФ-синтазы, приводя к уничтожению бактерий путем исчерпания клеточных уровней АТФ бактерий. Каждый раз, когда указано выше или в дальнейшем, что соединения могут лечить бактериальную инфекцию, это означает, что соединения могут лечить инфекцию, вызванную одним или более бактериальными штаммами. Каждый раз, когда указано выше или в дальнейшем, что бактериальная инфекция не является микобактериальной инфекцией, это означает, что бактериальная инфекция отличается от инфекции, вызванной одним или более штаммами микобактерий. Точная дозировка и частота введения соединений по изобретению зависят от конкретного используемого соединения формулы (Ia), конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лечения, которое человек может получать, как известно специалисту. Кроме того, очевидно, что эффективные суточные количества могут быть уменьшены или увеличены в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения согласно настоящему изобретению. Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в фармацевтически приемлемых формах, в случае необходимости, в фармацевтически приемлемом носителе. Соединения и композиции,включающие эти соединения, могут вводиться такими путями, как топический, локальный или системный. Системное применение включает любой способ введения соединения в ткани тела, например внутриоболочковый, эпидуральный, внутримышечного, чрескожный, внутривенный, интраперитонеальный,подкожный, подъязычный, ректальный и пероральный путь введения. Конкретная вводимая дозировка антибактериального средства, а также продолжительность лечения, может быть при необходимости отрегулирована. Бактериальные инфекции, которые могут быть излечены соединениями по изобретению, включают,например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха,такие как острый средний отит, инфекции черепных пазух, инфекции глаза, инфекции полости рта, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхнего респираторного тракта, инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовые инфекции, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции кости и суставов, инфекции структур кожи и кожи, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику в хирургии и антибактериальную профилактику у пациентов с подавленным иммунитетом, таких как пациенты, получающие противораковую химиотерапию, или пациенты, перенесшие трансплантацию органа. Учитывая тот факт, что соединения формулы (Ia) активны против бактериальных инфекций, соединения по изобретению могут быть скомбинированы с другими антибактериальными агентами, чтобы эффективно бороться с бактериальными инфекциями. Поэтому настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (Ia) и (b) одного или более других антибактериальных агентов при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами. Настоящее изобретение также относится к комбинации (а) соединения формулы (Ia) и (b) одного или более других антибактериальных агентов при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами, для применения в качестве лекарственного средства. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве- 12014431 активного ингредиента терапевтически эффективное количество (а) соединения формулы (Ia) и (b) одно или более других антибактериальных агентов, при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами, также находится в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации или фармацевтической композиции, как определено выше, для лечения бактериальной инфекции или для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. Фармацевтическая композиция по изобретению может иметь различные фармацевтические формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по изобретению эффективное количество частных соединений, в случае необходимости в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента, комбинируют в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы получения, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительно находятся в подходящей лекарственной форме, в частности, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в пероральной лекарственной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахар, каолин, растворители, лубриканты, связующие, дезинтеграторы и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой самые предпочтительные пероральные лекарственные формы, в которых, разумеется, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, составляющую по меньшей мере значительную часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и солевого раствора. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также в рамки изобретения входят препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.% активных ингредиентов и от 1 до 99,95 вес.%,более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты даны в расчете на общую массу композиции. Весовые соотношения соединения формулы (Ia) и (b) другого антибактериального агента(ов) при введении в форме комбинации могут быть определены специалистом. Указанное отношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения формулы (Ia) и другого используемого антибактериального агента(ов), конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лечения, которое человек может получать, как известно специалисту. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения согласно настоящему изобретению. Соединения формулы (Ia) и один или более других антибактериальных агентов могут быть скомбинированы в одном препарате или они могут быть составлены в отдельных препаратах так, чтобы они могли быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (Ia), и (b) один или более других антибактериальных агентов, при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении бактериальной инфекции. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты,известные в данной области техники, например лубрикант, стабилизатор, буферный агент, эмульгатор,регулятор вязкости, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель. Особенно предпочтительным является составление указанных фармацевтических композиций в виде форм разовых доз для простоты введения и однородности дозировки. Форма разовой дозы в рамках изобретения относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве разовой дозы, причем каждая форма содержит предопределенное количество активного ингредиента, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм разовой дозы являются таблетки (включая надсеченные или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их упаковки с множеством отделений. Суточная доза соединения согласно изобретению, конечно, варьирует в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и обозначенного бактериального заболевания.- 13014431 Другими антибактериальными агентами, которые могут быть скомбинированы с соединениями формулы (Ia), являются антибактериальные агенты, известные в данной области техники. Другие антибактериальные агенты включают антибиотики группы -лактама, такие как натуральные пенициллины,полусинтетические пенициллины, натуральные цефалоспорины, полусинтетические цефалоспорины,цефамицины, 1-оксацефемы, клавулановые кислоты, пенемы, карбапенемы, нокардицины, монобактамы; тетрациклины, ангидротетрациклины, антрациклины; аминогликозиды; нуклеозиды, такие как Nнуклеозиды, С-нуклеозиды, карбоциклические нуклеозиды, бластицидин S; вещества с макроциклическим лактонным кольцом, такие как 12-членные кольцевые макролиды, 14-членные кольцевые макролиды, 16-членные кольцевые макролиды; ансамицины; пептиды, такие как блеомицины, грамицидины, полимиксины, бацитрацины, антибиотики с большим пептидным кольцом, содержащие лактоновые связи,актиномицины, амфомицины, капреомицин, дистамицин, эндурацидины, микамицин, неокарциностатин,стендомицин, виомицин, виргиниамицин; циклогексимид; циклосерин; вариотин; саркомицин А; новобиоцин; гризеофульвин; хлорамфеникол; митомицины; фумагиллин; монензины; пирролнитрин; фосфомицин; фузидовая кислота; D-(п-гидроксифенил)глицин; D-фенилглицин; энедиины. Конкретные антибиотики, которые могут быть скомбинированы с соединениями по изобретению формулы (Ia), например бензилпенициллин (калия, прокаина, бензатина), феноксиметилпенициллин (калия), фенетициллин калия, пропициллин, карбенициллин (динатрия, фенилнатрия, инданилнатрия),сульбенициллин, тикарциллин динатрия, метицилин натрия, оксациллин натрия, клоксациллин натрия,диклоксациллин, флуклоксациллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин натрия, амфоксициллин,циклациллин, гектациллин, сульбактам натрия, талампициллин гидрохлорид, бакампициллин гидрохлорид, пивмециллинам, цефалексин, цефаклор, цефалоглицин, цефадроксил, цефрадин, цефроксадин, цефапирин натрия, цефалотин натрия, цефацетрил натрия, цефсулодин натрия, цефалоридин, цефатризин,цефоперазон натрия, цефамандол, вефотиам гидрохлорид, цефазолин натрия, цефтизоксим натрия, цефотаксим натрия, цефменоксим гидрохлорид, цефуроксим, цефтриаксон натрия, цефтазидим, цефокситин,цефметазол, цефотетан, латамоксеф, клавулановая кислота, имипенем, ацтреонам, тетрациклин, хлортетрациклин гидрохлорид, деметилхлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин, миноциклин, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин, акларубицин, канамицин сульфат,беканамицин, тобрамицин, гентамицин сульфат, дибекацин, амикацин, микрономицин, рибостамицин,неомицин сульфат, паромомицин сульфат, стрептомицин сульфат, дигидрострептомицин, дестомицин А,гигромицин В, апрамицин, сисомицин, нетилмицин сульфат, спектиномицин гидрохлорид, астромицин сульфат, валидамицин, касугамицин, пориоксин, бластицидин S, эритромицин, эритромицин эстолат,олеандомицин фосфат, трацетилолеандомицин, китазамицин, йозамицин, спирамицин, тилозин, ивермектин, мидекамицин, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, грамицидин S, полимиксин В, бацитрацин, колистин сульфат, колистинметансульфонат натрия, энрамицин, микамицин, виргиниамицин, капреомицин сульфат, биомицин, енвиомицин, ванкомицин, актиномицин D, неокарциностатин, бестатин,пепстатин, монензин, лазалоцид, салиномицин, амфотерицин В, нистатин, натамицин, трихомицин, митрамицин, линкомицин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат гидрохлорид, флавофосфолипол, циклосерин, пецилоцин, гризеофульвин, хлорамфеникол, хлорамфеникол пальмитат, митомицин С, пирролнитрин, фосфомицин, фузидовая кислота, бикозамицин, тиамулин, сикканин. Экспериментальная часть Абсолютная стереохимическая конфигурация стереогенного(ых) атома(ов) углерода некоторых соединений не была экспериментально определена. В этих случаях стереохимически изомерная форма,которая была выделена первой, определяется как "А", а вторая - как "В", без дальнейшей ссылки на фактическую стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы "А" и "В" могут быть однозначно охарактеризованы специалистом с использованием известных из уровня техники способов,таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. В случае, если "А" и "В" представляют собой смеси стереоизомеров, в частности смеси диастереоизомеров, они могут быть далее разделены, в соответствии с чем соответствующие первые выделенные фракции обозначаются "А 1", соответственно "В 1", а вторые - как "А 2", соответственно "В 2", без дальнейшей ссылки на фактическую стереохимическую конфигурацию. Однако указанные изомерные формы"А 1", "А 2" и "В", "В 2" могут быть однозначно охарактеризованы специалистом с использованием известных из уровня техники способов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. Для некоторых соединений стереохимические конфигурации обозначены в структурах. Конфигурации представляют собой относительные конфигурации, указывающие, что рассматриваемые группы расположены в одной и той же плоскости или противоположных плоскостях молекулы Соединения по изобретению, которые также описаны в WO 2004/011436, имеют тот же номер соединения, как в WO 2004/011436. Номера примеров в нижеследующих таблицах и в протоколах синтеза,приведенных ниже, относятся к номерам примеров WO 2004/011436, которые указывают, согласно какому протоколу соединения были получены.- 14014431 Дополнительные соединения обозначены буквами. Синтез соединений А, В и С. Раствор соединения 15 из WO 2004/011436 (полученного согласно В 7) (0,1 г, 0,18 ммоль) и этилйодид (0,02 мл, 0,19 ммоль) в ацетоне (2 мл) перемешивали при 60 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира и ацетона. Выход: 0,02 г соединения (диастереоизомер В) (16%, т.пл.=244 С). Соединение В (диастереоизомер А) получали согласно вышеупомянутому протоколу, но исходя из соединения 14 из WO 2004/011436 (полученного согласно В 7). Выход: 71%, т.пл.=204 С. Соединение С (диастереоизомер В) получали согласно вышеупомянутому протоколу, исходя из соединения 15 из WO 2004/011436 (полученного согласно В 7) и вводя в реакцию это соединение 15 с бутилйодидом. Выход: 50%, т.пл.=182 С. Синтез соединений Е и F. Раствор соединения 95 (0,1 г, 0,187 ммоль) из WO 2004/011436 (полученного согласно В 1) и метилйодида (0,02 мл, 0,281 ммоль) в ацетоне (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира. Выход: 0,115 г соединения Е (диастереоизомер А) (91%, т.пл.250 С). Соединение F (диастереоизомер В) получали согласно вышеупомянутому протоколу, но исходя из соединения 96 из WO2004/011436 (полученного согласно В 1). Выход: 87%, т.пл.250 С. Синтез соединения G. Соединение G получали согласно следующей схеме: Синтез промежуточного соединения 1. Промежуточное соединение 1 получали таким же образом, как промежуточное соединение 12 изWO 2004/011436 (согласно А 8) с 4-хлорбутирилхлоридом. Остаток (70,7 г) очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюент: циклогексан/AcOEt; 70:30; 20-45 мкм). Две фракции (F1 и F2) собирали и растворитель выпаривали. F1: 45,5 г промежуточного соединения 1 (выход=63%). Синтез промежуточного соединения 2. Раствор промежуточного соединения 1 (2 г, 0,0086 моль), диметиламингидрохлорида (1,4 г,0,0172 моль) и карбоната калия (2,4 г, 0,0174 моль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 80 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и остаток (2,8 г) очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 93/7/0,5; 20-45 мкм), получая 1 г промежуточного соединения 2 в форме масла (выход=49%). Синтез промежуточного соединения 3 nBuLi 1,6 М (3,3 мл, 0,0024 моль) добавляли медленно при -20 С в токе N2 к раствору диизопропиламина (0,33 мл, 0,0024 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -20 С в течение 20 мин, затем охлаждали при -70 С. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 3 из WO 2004/011436 (полученного согласно A3)(0,6 г, 0,0018 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 1,5 ч. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 2 по изобретению (0,54 г, 0,0022 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 3 ч, гидролизовали при -30 С водой со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток (5,3 г) очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюент:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,1; 20-45 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Фракции перекристаллизовывали отдельно из простого диизопропилового эфира и простого диэтилового эфира, получая 0,04 г диастереоизомера (4%) и 0,04 г промежуточного соединения 3 по изобретению- 15014431 Синтез соединения G. Раствор промежуточного соединения 3 (0,04 г, 0,07 ммоль) и метилйодида (0,01 мл, 0,14 ммоль) в ацетоне (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира и ацетона, получая 0,047 г соединения G (диастереоизомер В) (93%). Синтез соединений Н и I. Раствор соединения 197 из WO 2004/01146 (0,15 г, 0,257 ммоль) (полученного согласно В 7) и метилйодида (0,02 мл, 0,257 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из простого диэтилового эфира, получая 0,154 г соединения I (диастереоизомер А) (83%, т.пл.=188 С). Соединение Н (диастереоизомер В) получали согласно указанному протоколу, но исходя из соединения 191 из WO2004/011436 (полученного согласно В 7). Выход: 0,154 г соединения Н (75%,т.пл.=172 С). Синтез соединений K и J. Раствор соединения 66 из WO 2004/011436 (0,10 г, 0,187 ммоль) (полученного согласно В 1) и метилйодида (0,018 мл, 0,281 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали при 70 С, получая 0,08 г соединенияJ (диастереоизомер В) (53%, т.пл.=175 С). Соединение K (диастереоизомер А) получали согласно указанному протоколу, но исходя из соединения 65 из WO 2004/011436 (полученного согласно В 1). Выход: 64% соединения K (245 С). Синтез соединения L. Соединение L синтезировали согласно следующей схеме: Синтез промежуточного соединения 4. а) Получение промежуточного соединения 4 а. Бензолпропаноилхлорид (0,488 моль) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 4-бромбензоламина (0,407 моль) в Et3N (70 мл) и CH2Cl2 (700 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и концентрированный NH4OH, экстрагировалиCH2Cl2. Органический слой высушивали (MgSO4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из простого диэтилового эфира. Остаток (119,67 г) суспендировали в CH2Cl2 и промывали 1 н. HCl. Органический слой высушивали (MgSO4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Выход: 107,67 г промежуточного соединения 4 а.b) Получение промежуточного соединения 4b. Реакцию проводили дважды. POCl3 (1,225 моль) добавляли по каплям при 10 С к N,Nдиметилформамиду (0,525 моль). Затем при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 4 а (0,175 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80 С, выливали на лед и экстрагировалиCH2Cl2. Органический слой высушивали (MgSO4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Продукт использовали без дальнейшей очистки. Выход: 77,62 г (67%) промежуточного соединения 4b.- 16014431 с) Получение промежуточного соединения 4 с. Смесь промежуточного соединения 4b (0,045 моль) и тиомочевины (0,05 моль) в этаноле (150 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч и затем доводили до комнатной температуры. Добавляли раствор KOH (0,068 моль) в воде (15 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и выливали на лед. Осадок отфильтровывали, промывали H2O и высушивали. Выход: 11 г (74%) промежуточного соединения 4 с.d) Получение промежуточного соединения 4.CH3I (0,037 моль) медленно добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 4 с (0,033 моль) и K2CO3 (0,037 моль) в ацетоне (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, выливали в H2O и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Выход: 11,2 г. Часть этой фракции (2 г) перекристаллизовывали из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 1,45 г (70%) промежуточного соединения 4. Синтез промежуточного соединения 5. Получение промежуточного соединения 5.nBuLi 1,6 М в гексане (0,0035 моль) добавляли по каплям при -20 С к раствору N-(1-метилэтил)-2 пропанамин (0,0035 моль) в тетрагидрофуране (7 мл) в токе N2. Смесь перемешивали при -20 С в течение 20 мин, затем охлаждали до -70 С. Добавляли раствор промежуточного соединения 4 (0,003 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 1 ч. Добавляли раствор 5(диметиламино)-1-фенил-1-пентанона (J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (11), 3877-3883) (0,0035 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 3 ч. Добавляли H2O. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaCl, высушивали (MgSO4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток (2 г) очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюент:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: (2%) промежуточного соединения 5 (диастереоизомер А). Синтез соединения L. Раствор промежуточного соединения 5 (0,27 г, 0,49 ммоль) и метилйодида (0,046 мл, 0,74 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, осадок суспендировали в смеси простого диизопропилового эфира/CH2Cl2, отфильтровывали, промывали простым диизопропиловым эфиром и высушивали при 70 С, получая 0,17 г соединения L (диастереоизомер А) (51%, т.пл.=233 С). Синтез соединения U. Синтез промежуточного соединения 6.nBuLi 1,6 M (1,15 мл, 1,83 ммоль) медленно добавляли при -20 С в токе N2 к раствору диизопропиламина (0,256 мл, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Смесь перемешивали при -20 С в течение 20 мин, затем охлаждали при -70 С. Медленно добавляли раствор промежуточного соединения 3 изWO 2004/011436 (0,5 г, 1,52 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 1 ч. Медленно добавляли раствор 1-фенил-5-(1-пиперидинил)-1-пентанона (0,45 г, 1,83 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при -70 С в течение 1,5 ч, гидролизовали при -70 С водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали надMgSO4, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток (0,9 г) очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0,1; kromasil 10 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Первая фракция продукта привела к промежуточному соединению 6 (А). Выход: 0,085 г промежуточного соединения 6 (диастереоизомер А) (10%, т.пл.=129 С). Вторую фракцию продукта перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира, чтобы получить диастереоизомер В (выход=6%, т.пл.=166 С). Синтез соединения U. Раствор промежуточного соединения 6 (А) (0,020 г, 0,035 ммоль) и метилйодида (0,0032 мл,0,052 ммоль) в ацетоне (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали при 60 С. Выход: 0,014 г соединения U (диастереоизомер А) (55%, т.пл.=170 С). Синтез соединений R и S. Раствор соединения 126 из WO 2004/011436 (0,2 г, 0,3 ммоль) и метилйодида (0,0558 г, 0,3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь упаривали досуха и затем перекристаллизовывали из простого диизопропилового эфира и ацетона. Выход: 0,147 г соединенияR (В) (95%, т.пл.=224 С). Соединение S (диастереоизомер А) получали согласно указанному протоколу, но исходя из соединения 125 из WO 2004/011436. Выход: 0,069 г соединения S (65%, т.пл.=214 С). Синтез соединений М, N, О, Р, Q и Т. Соединение М (А) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 24 из WO 2004/011436. Выход: 0,025 г соединения М (А) (43%). Соединение N (В) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 37 из WO 2004/011436. Выход: 0,048 г соединения N (В) (85%). Соединение О (В) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 39 из WO 2004/011436. Выход: 0,043 г соединения О (В) (75%). Соединение Р (В) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 50 из WO 2004/011436. Выход: 0,032 г соединения Р (В) (56%). Соединение Q (А) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 45 из WO 2004/011436. Выход: 0,149 г соединения Q (А) (91%). Соединение Т (А) получали согласно протоколу соединения R, но исходя из соединения 32 из WO 2004/011436. Выход: 0,038 г соединения Т (А) (66%). В табл. 1 и 2 перечислены соединения формулы (Ia) согласно настоящему изобретению. Аналитические способы. Общий способ. Градиент ВЭЖХ обеспечивался системой Alliance HT 2795 (Waters), состоящей из четверичного насоса с дегазатором, автоматической пипетки и детектора DAD. Поток из колонки направлялся к детектору MS. Детекторы MS были скомпонованы с источником ионизации с электрораспылением. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и температура источника поддерживалась равной 100 С. В качестве газа-распылителя использовался азот. Получение и накопление данных было выполнено с использованием системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. ВЭЖХ-способ 1. В дополнение к общей процедуре: анализ ВЭЖХ осуществляли (ионизация с электрораспылением в положительном и в отрицательном (импульсном) режиме со сканированием от 100 до 1000 amu) на колонке Sunfire C18 (Waters, Milford, MA; 3,5 мкм, 4,6100 мм) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две мобильные фазы (мобильная фаза А: 35% 6,5 мМ ацетата аммония + 30% ацетонитрила + 35% муравьиной кислоты (2 мл/л); мобильная фаза В: 100% ацетонитрила) использовали для изменения условий градиента от 100% А в течение 1 мин до 100% В через 4 мин, 100% В при объемной скорости потока 1,2 мл/мин в течение 4 мин до 100% при 0,8 мл/мин через 3 мин и повторного уравновешивания с 100% А в течение 1,5 мин. Масса соединения G (без противоиона) была зарегистрирована ВЭЖХ-способом 1 (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией). Молекулярный пик (МН+) составлял 583. ВЭЖХ-способ 2. ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на колонках с Kromasil С 18 (5 мкм, 4,6150 мм) с объемной- 20014431 скоростью потока 1,0 мл/мин. Три мобильные фазы (мобильная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; мобильная фаза В: 100% ацетонитрила; мобильная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты + 99,8% ультрачистой воды) использовали для изменения условий градиента от 30% А, 40% В и 30% С (в течение 1 мин) до 100% В через 4 мин, 100% В в течение 5 мин и повторного уравновешивания с начальными условиями в течение 3 мин. Использовался объем инъекции 5 мкл. Пиковое напряжение составляло 20 В для способа положительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 900 за 0,8 с, используя задержку между сканированиями 0,08 с. Масса соединения Q (без противоиона) была зарегистрирована ВЭЖХ-способом 2 (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией). Молекулярный пик (МН+) составлял 569. Время удерживания(Rt) составляло 6,20. Фармакологические примеры. Получение бактериальных взвесей для тестирования чувствительности. Бактерии, используемые в этом исследовании, выращивали в течение ночи в колбах, содержащих 100 мл Бульона Mueller-Hinton (Becton Dickinson - Номер по каталогу 275730) в стерильной деионизованной воде, при взбалтывании при температуре 37 С. Стоки (0,5 мл/пробирка) сохраняли при -70 С до использования. Титрования бактерий проводили на планшетах для микротитрования и определяли колониеобразующие единицы (KOE). В целом, для исследования чувствительности использовали количество посевочного материала приблизительно 100 KOE. Тестирование антибактериальной чувствительности: определение IC90 Тест на планшете для микротитрования. Стерильные пластмассовые планшеты для микротитрования с 96-плоскодонными лунками заполняли 180 мкл стерильной деионизованной воды, дополненной 0,25% BSA. Затем добавляли сток-растворы(7,8 конечной тестируемой концентрации) соединений в объеме 45 мкл в колонку 2. Проводили последовательные пятикратные разведения (45 мкл в 180 мкл) непосредственно в планшетах для микротитрования, начиная от колонки 2, заканчивая колонкой 11. Необработанные контрольные пробы с посевочным материалом (колонка 1) и без него (колонка 12) были включены в каждый планшет для микротитрования. В зависимости от типа бактерий, приблизительно 10-60 KOE на лунку бактериального посевочного материала (100 TCID50) в объеме 100 мкл в 2,8 среде Mueller-Hinton, добавляли к рядам от А до Н, за исключением колонки 12. Тот же самый объем среды без посевочного материала добавляли в колонку 12 последовательно от ряда А до ряда Н. Культуры инкубировали при 37 С в течение 24 ч в нормальной атмосфере (инкубатор с выходящим на открытый воздух клапаном и непрерывной вентиляцией). В конце инкубации, спустя один день после инокуляции, бактериальный рост количественно определяли флуорометрическим методом. Для этого резазурин (0,6 мг/мл) добавляли в объеме 20 мкл в каждую лунку спустя 3 ч после инокуляции, и планшеты повторно инкубировали в течение ночи. Изменения цвета с синего на розовый указывало рост бактерий. Флюоресценцию считывали в компьютеризированном флуорометре (Cytofluor Biosearch) при длине волны возбуждения 530 и длины волны эмиссии 590 нм. Ингибирование роста в %, достигнутое с соединениями, вычисляли согласно стандартным методам. IC90(выраженная в мкг/мл) определяли как 90% ингибирующую концентрацию в отношении роста бактерий. Результаты показаны ниже в табл. 3. Метод разведения агар-агара. Значения MIC99 (минимальная концентрация для получения 99%-го ингибирования роста бактерий) могут быть определены путем осуществления стандартного метода разведения агар-агара в соответствии со стандартами NCCLS ( Институт клинических лабораторных стандартов. 2005. Способы разведения в тестах. Противомикробной чувствительности в отношении бактерий, растущих в аэробных условиях: одобренный стандарт - шестой выпуск), в котором используемая среда включает агар-агар Mueller-Hinton. Тест по зависимости гибели от времени. Бактерицидная или бактериостатическая активность соединений могут быть определены в тесте на уничтожение в зависимости от времени с использованием метода микроразведения бульона ( ZurenkoAgents Chemother. 40, 839-845 (1996. В тесте на уничтожение в зависимости от времени на Staphylococcus aureus и метицилин-резистентном S. aureus (MRSA), начальный инокулят S. aurues и MRSA составлял 106 KOE/мл в бульон Muller Hinton. Антибактериальные соединения использовали в концентрации от 0,1- до 10-кратной от MIC (т.е. IC90, определенной в тесте на планшете для микротитрования). Лунка, не содержащая антибактериального агента, составляет контроль роста культуры. Планшеты, содержащие микроорганизм и тестируемые соединения, инкубировали при 37 С. Через 0, 4, 24 и 48 ч инкубации пробы извлекали для определения индексов жизнеспособности последовательным разведением (от 10-1 до 10-6) в стерильном PBS и высевали (200 мкл) на агар-агар Mueller Hinton. Планшеты инкубировали при 37 С в течение 24 ч и определяли число колоний. Кривые уничтожения могут быть построены выстраиванием log10KOE на мл в зависимости от времени. Бактерицидный эффект обычно определяют как 3-log10 уменьшение числа KOE на мл по сравнению с необработанным инокулятом. Потенциальный эффект переноса препаратов снимается серийными разведениями и считыванием колоний при максимальном раз- 21014431 ведении, используемом на планшетах. Не наблюдается эффекта переноса при разведении 10-2, используемом на планшетах. Это приводит к порогу обнаружения 5102 KOE/мл или 2,7 log KOE/мл. Результаты. Тест на уничтожение в зависимости от времени был выполнен с соединением 102 и контрольным лекарственным средством ципрофлоксацином. Соединение 102 продемонстрировало бактерицидную активность в отношении S. aurues, как и контрольный антибиотик ципрофлоксацин. Бактерицидные активности наблюдались при 1- и 10-кратномMIC90 (1 и 10MIC равняются 2,3 и 23 мкг/мл для соединения 102). При 0,1 MIC обработанные образцы показывали такую же картину роста, как и контроль. Также для MRSA соединение 12 продемонстрировало выраженную бактерицидную активность по сравнению с ципрофлоксацином, в отношении которого у этих штаммов развилась резистентность.MRSA резистентен не только к метицилину, но также и к фторхинолинам, таким как ципрофлоксацин, и бактерицидный эффект как таковой не наблюдался при использовании этого лекарственного средства. В отношении MRSA в момент времени 24 ч соединение 12 оказывало главным образом бактериостатический эффект, но после 48 ч оно показало выраженное снижение числа жизнеспособных клеток. Определение клеточных уровней АТФ. Для анализа изменения общей клеточной концентрации АТФ (с использованием Набора биолюминесценции АТФ, Roche) тесты проводили, выращивая культуру S. aurues (ATCC29213) в 100 мл колбах(300 об/мин). Измеряли OD405 нм и вычисляли KOE/мл. Разбавляли культуры до 1106 KOE/мл (конечная концентрация для измерения АТФ: 1105 KOE/100 мкл на лунку), и добавляли тестируемое соединение в количестве от 0,1 до 10 MIC (т.е. IC90, определенной в тесте на планшете для микротитрования). Пробирки инкубировали в течение 0, 30 и 60 мин при 300 об/мин и 37 С. Использовали 0,6 мл бактериальной взвеси из пробирок с герметичными крышками и добавляли в новые 2 мл пробирки Эппендорфа. Добавляли 0,6 мл реактива для лизиса клеток (набор Roche), взбалтывали в вортексе на максимальной скорости и инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Охлаждали на льду. Нагревали люминометр до 30 С (Luminoskan Ascent Labsystems с инжектором). Заполняли одну колонку (=6 лунок) 100 мкл того же самого образца. Добавляли 100 мкл люциферазного реактива в каждую лунку при использовании системы впрыска. Измеряли люминесценцию в течение 1 с. Таблица 3 Значения IC90 (мкг/мл), определенные согласно тесту на планшете для микротитрованияRMETH означает methicilline resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (клинический изолят Университета Антверпена); АТСС означает Американскую коллекцию типовых культур.- 22014431 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, причем указанное соединение является соединением формулы (Ia) его N-оксидом или его стереохимически изомерной формой, где А- обозначает фармацевтически приемлемый противоион;R1 обозначает водород или галоген; р является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4;R2 обозначает алкилокси или алкилтио;R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила и пиперидинила;R6 обозначает водород или галоген;R10 обозначает алкил; алкил представляет собой прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал,имеющий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода; причем каждый атом углерода может быть в случае необходимости замещен гидрокси, алкилокси или оксо;Ar обозначает гомоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила или нафтила,где каждый фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена;Het обозначает тиенил; галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; при условии, что бактериальная инфекция отличается от микобактериальной инфекции. 2. Применение по п.1, в котором соединение формулы (Ia) представляет собой соединение, имеющее следующую формулу: его N-оксид или его стереохимически изомерную форму. 3. Применение по п.1, в котором соединение формулы (Ia) представляет собой соединение, имеющее следующую формулу: его N-оксид или его стереохимически изомерную форму. 4. Применение по п.1, в котором соединение формулы (Ia) представляет собой соединение, имеющее следующую формулу: его N-оксид или его стереохимически изомерную форму. 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором R1 обозначает галоген. 6. Применение по любому из пп.1-5, в котором р равно 1. 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором R2 обозначает C1-4-алкилокси. 8. Применение по любому из пп.1-7, в котором R3 обозначает Ar или Ar-алкил. 9. Применение по любому из пп.1-8, в котором R3 обозначает тиенил, нафтил, фенил, нафтил-С 1-4 алкил или фенил-С 1-4-алкил. 10. Применение по п.9, в котором R3 обозначает нафтил, фенил или фенил-С 1-4-алкил. 11. Применение по любому из пп.1-10, в котором R4 и R5 обозначают C1-4-алкил, или R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из имидазолила или пиперидинила. 12. Применение по п.11, в котором R4 и R5 обозначают C1-4-алкил. 13. Применение по любому из пп.1-12, в котором r равно 1. 14. Применение по любому из пп.1-13, в котором R10 обозначает C1-6-алкил. 15. Применение по любому из пп.1-14, в котором A- обозначает йод. 16. Применение соединения формулы (Ia) по п.1, в котором R1 обозначает галоген; р=1; R2 обозначает алкилокси или алкилтио; R3 обозначает нафтил, фенил, фенилэтил или тиенил; q=1, 2 или 3; R4 и R5 обозначают C1-4-алкил, или R4 и R5, вместе и включая N, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из имидазолила или пиперидинила; R6 обозначает водород или галоген; r равен 1; R7 обозначает водород; R10 обозначает C1-6-алкил; A- обозначает йод. 17. Применение по п.1, в котором соединение выбрано из следующих соединений: их N-оксидов или их стереохимически изомерных форм. 18. Применение по пп.1-6, 8, 13 и 15, в котором алкил обозначает C1-6-алкил. 19. Применение по любому из пп.1-16, в котором бактериальная инфекция является инфекцией с грамположительной бактерией. 20. Соединение, выбранное из их N-оксидов или их стереохимически изомерных форм. 21. Соединение, выбранное из или их стереохимически изомерных форм. 22. Комбинация (а) соединения формулы (Ia), как определено в любом из пп.20, 21, и (b) одного или более других антибактериальных агентов при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами. 23. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество (а) соединения формулы (Ia), как определено в любом из пп.20, 21, и (b) одного или более других антибактериальных агентов при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами. 24. Применение комбинации по п.22 или фармацевтической композиции по п.23 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. 25. Продукт, содержащий (а) соединение формулы (Ia), как определено в любом из пп.20, 21, и (b) один или более других антибактериальных агентов при условии, что один или более других антибактериальных агентов не являются антимикобактериальными агентами, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении бактериальной инфекции. 26. Применение по любому из пп.1-19 и 24, где бактериальная инфекция является инфекцией, вызываемой стафилококками, энтерококками или стрептококками. 27. Применение по любому из пп.1-19 и 24, где бактериальная инфекция является инфекцией, вызываемой метицилин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), метицилин-резистентными коагулязаотрицательными стафилококками (MRCNS), пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae или мультирезистентным Enterococcus faecium. 28. Применение по любому из пп.1-19 и 24, где бактериальная инфекция является инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae. 29. Применение по любому из пп.1-19 и 24, где бактериальная инфекция является инфекцией, вызываемой метицилин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2