Галоген-алкил-1,3-оксазины в качестве ингибиторов bace1 и(или) bace2

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I обладающие ингибиторной активностью по отношению к ВАСЕ 1 и/или ВАСE2, их получение, их содержащие фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтически активных веществ. Действующие вещества по настоящему изобретению полезны в терапевтическом и/или профилактическом лечении, например болезни Альцгеймера и диабета 2 типа. Предшествующий уровень техники Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы и является основной причиной прогрессирующего слабоумия у пожилых людей. Ее клиническими симптомами являются нарушение памяти, когнитивных функций, ориентации во времени и пространстве, помутнение сознания и нарушение интеллектуальной деятельности, а также серьезные эмоциональные расстройства. В настоящее время не существует эффективной терапии для профилактики возникновения или прогрессирования данного заболевания или же стабильной ремиссии его клинических симптомов. БА стала главной медицинской проблемой во всех социумах с высоким показателем средней продолжительности жизни, а также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения. БА характеризуется двумя основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС): возникновением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Hardy et al., The amyloid hypothesis ofCell Biol. 1994; 10:373-403). Обе патологии часто выявляются у пациентов с синдромом Дауна (трисомия 21), у которых в молодости развиваются симптомы, сходные с симптомами болезни Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками тау-белка (МАРТ). Амилоидные бляшки встречаются в экстрацеллюлярном пространстве; их основными компонентами являются A-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, которые образуются из предшественника бета-амилоида (APP) в несколько стадий протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм APP, из которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Они все происходят из одного и того же гена за счет дифференциального сплайсинга. A-пептиды образуются из одного и того же домена APP, но различаются на N- и C-концах, при этом преобладающие молекулы имеют длину 40 и 42 аминокислот. Имеется ряд данных, отчетливо указывающих на то, что агрегированные A-пептиды представляют собой молекулы, играющие ключевую роль в патогенезе БА: 1) амилоидные бляшки, образованные A-пептидами, представляют собой неотъемлемую часть патологии БА; 2) A-пептиды токсичны для нейронов; 3) при наследственной болезни Альцгеймера (НБА) мутации в генах предрасположенности к заболеванию APP, PSN1, PSN2 приводят к повышенному уровню A-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, экспрессирующих такие гены НБА, развивается патология, которая во многом напоминает болезнь человека. A-пептиды образуются из APP за счет последовательного действия двух протеолитических ферментов, обозначаемых как - и -секретаза. Под действием-секретазы вначале происходит расщепление во внеклеточном домене APP, на расстоянии примерно 28 аминокислот от трансмембранного домена (ТМ), с образованием C-концевого фрагмента APP, содержащего трансмембранный и цитоплазматический домен (CTF). CTF является субстратом для секретазы, которая осуществляет расщепление по нескольким смежным положениям внутри ТМ с образованием A-пептидов и цитоплазматического фрагмента. -Секретаза представляет собой комплекс,состоящий по меньшей мере из четырех различных белков, ее каталитическая субъединица очень близка по структуре к белку пресенилину (PSEN1, PSEN2). -Секретаза (ВАСЕ 1, Asp2; ВАСЕ обозначает -сайтAPP-расщепляющего фермента) представляет собой аспартил-протеазу, которая зафиксирована на мембране за счет трансмембранного домена (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22,286(5440) :735). Она экспрессируется во многих тканях человеческого организма, но ее уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое удаление гена ВАСЕ 1 у мышей четко показало, что активность этого гена играет ключевую роль в процессировании APP, которое приводит к образованию A-пептидов; в отсутствие ВАСЕ 1 A-пептиды не продуцируются (Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3): 231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer'sdisease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24). У мышей, которые были генетически модифицированы таким образом, чтобы они экспрессировали человеческий ген APP и у которых с возрастом образуются обширные амилоидные бляшки и развиваются патологии, сходные с болезнью Альцгеймера, этого не происходит, если активность -секретазы снижена за счет генетического удаления одного из аллелей ВАСЕ 1 (McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaqueand synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36): 26326). В связи с этим предполагают, что ингибиторы активности ВАСЕ 1 могут представлять собой эффективные агенты при терапевтическом лечении болезни Альцгеймера (БА). Диабет 2 типа (T2D) обусловлен инсулиновой резистентностью и нарушением секреции инсулина из панкреатических -клеток, что приводит к нарушению контроля уровня глюкозы в крови и к гипергликемии (М PrentkiCJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7),1802-1812). У пациентов с диабетом 2 типа повышен риск микрососудистых и макрососудистых заболеваний, а также у них имеются некоторые сопутствующие осложнения, включая диабетическую нефропа-1 023261 тию, ретинопатию и сердечно-сосудистые заболевания. В 2000 г. согласно оценке, 171 млн. людей переносили такое состояние, и ожидается, что это число удвоится к 2030 г. (S Wild, G Roglic, A Green,R.SicreeН King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), что делает данное заболевание серьезной проблемой здравоохранения. Повышение распространенности T2D связано с распространением в мире сидячего образа жизни и потреблением высокоэнергетической пищи (Р Zimmet,KGMM AlbertiJ Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic", Nature 2001, 414, 782787). Нарушение функции -клеток с последующим резким снижением секреции инсулина, а также гиперлипидемия указывают на начало T2D. Большинство современных способов лечения не предотвращает снижение массы -клеток, характерное для клинического сахарного диабета. Тем не менее, последние разработки, касающиеся аналогов GLP-1, гастрина и других агентов, демонстрируют возможность добиться сохранения и пролиферации -клеток, что приведет к улучшенной толерантности к глюкозе и снижению прогрессирования клинического сахарного диабета (LL BaggioDJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281). Был идентифицирован Tmem27 как белок, активирующий пролиферацию бета-клеток (Р Akpinar, SCao, N. Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 представляет собой мембранный гликопротеин массой 42 кДа, который постоянно выделяется с поверхности -клеток, вследствие деградации полноразмерного клеточного Tmem27. Сверхэкспрессия белка Tmem27 у трансгенных мышей повышает массу -клеток и улучшает толерантность к глюкозе в модели диабета с индуцированной диетой тучностью (DIO). Кроме того, нокаутирование миРНК белка Tmem27 в анализе пролиферации -клеток грызунов (например, с использованием клеток INS1e) снижает скорость пролиферации, что говорит об участии Tmem27 в осуществлении контроля массы -клеток. В таком же анализе пролиферации ингибиторы BACE2 также повышали пролиферацию. При этом ингибирование BACE2 совместно с нокаутированием миРНК белка Tmem27 приводит к низким скоростям пролиферации. Исходя из этого, делают заключение, что BACE2 представляет собой протеазу, ответственную за деградацию Tmem27. Кроме того, in vitro BACE2 расщепляет пептид, в основе которого лежит последовательность Tmem27. Близкородственная протеаза ВАСЕ 1 не расщепляет этот пептид, и селективное ингибирование одной только ВАСЕ 1 не увеличивает пролиферацию -клеток. Близкий гомолог BACE2 представляет собой мембранно-связанную аспартил-протеазу, которая солокализована с Tmem27 в панкреатических -клетках человека (G. Finzi, F. Franzi, С. Placidi, F. Acquati etal., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008,32(6), 246-251). Известно также, что она способна вызывать деградацию APP (I. Hussain, D. Powell, Dintramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995), а также ACE2. Способность осуществлять деградацию ACE2 указывает на возможное участие BACE2 в контроле гипертонии. Таким образом, предлагается ингибирование BACE2 в качестве лечения диабета 2 типа, с возможностью сохранять и восстанавливать массу -клеток, а также стимулировать секрецию инсулина у пациентов с предиабетом и диабетом. Таким образом, цель настоящего изобретения - предложить селективные ингибиторы BACE2. Такие соединения эффективны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с ингибированием BACE2. Кроме того, предложенные соединения ингибируют образование или же образование и отложение-амилоидных пептидов в, на, или в окрестности нервной ткани (например, в головном мозге), т.е. происходит ингибирование A-продукции из APP или фрагмента APP. Помимо этого ингибиторы ВАСЕ 1 и/или BACE2 можно применять для лечения следующих заболеваний:Neurol. 2005 Can; 57(5):664-78; Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 Can; 57(5):664-78), саркома Капоши (Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4): 1550-8), мультиформная глиобластома (Е-МЕХР-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/resultqueryFor=PhysicalArrayDesignaAccession=A-MEXP-258),ревматоидный артрит (Ungethuem U. et al, GSE2053), амиотрофический боковой склероз (Koistinen H. etDec 5; 278(49): 48713-9. Epub 2003 Sep 24), артериальный тромбоз (Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov; 93(11): 855-63), сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда и инсульт (Maugeri N. etal., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan; 138 Suppl 1:50-2), и базедова болезнь (Kiljahski J. et al., Thyroid. 2005 Jul; 15(7): 645-52). Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы I, их получение, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их изготовление, а также применение соединений формулы I для осуществления контроля или профилактики заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа. Кроме того, предложено применение соединений формулы I в лечении амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака,например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиморфной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. Новые соединения формулы I обладают улучшенными фармакологическими свойствами. Область техники Настоящее изобретение относится к галогеналкил-[1,3]оксазин-2-иламинам, обладающим ингибиторными свойствами по отношению к ВАСЕ 1 и/или BACE2, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению в качестве терапевтически активных веществ. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I в которой заместители и переменные описаны ниже, а также в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям. Заявленные соединения обладают ингибиторной активностью по отношению к Asp2 -секретаза,ВАСЕ 1 или Мемплазин-2) и поэтому их можно применять для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, которые характеризуются повышенным уровнем -амилоида и/или олигомеров -амилоида и/или -амилоидных бляшек и прочих отложений, в частности болезни Альцгеймера, и/или заявленные соединения обладают ингибиторной активностью по отношению кBACE2 и поэтому могут применяться для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, таких как диабет 2 типа, или других метаболических расстройств. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, препараты выше упомянутых соединений, их содержащие лекарственные средства и их изготовление,а также применение выше упомянутых соединений для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, которые связаны с ингибированием активности ВАСЕ 1 и/или BACE2,например болезни Альцгеймера и диабета 2 типа. Кроме того, образование или же образование и отложение -амилоидных бляшек в, на, или в окрестности нервной ткани (например, в головном мозге) ингибируются настоящими соединениями за счет ингибирования A-продукции из APP или фрагмента APP. Ниже следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, встречается ли обсуждаемый термин в отдельности или в сочетании с другими группами. Если не указано иное, ниже следующие термины, используемые в настоящей Заявке, включая опи-3 023261 сание и формулу изобретения, имеют значения, раскрытые ниже. Следует заметить, что используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, кроме тех случаев, когда из контекста следует противоположное. Термин "C1-6-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с единственным или несколькими ответвлениями, причем такая алкильная группа в общем случае включает от 1 до 6 атомов углерода, например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил,изопентил, 2-этилпропил, 1,2-диметилпропил и т.п. Термин "C1-3-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, причем такая алкильная группа включает от 1 до 3 атомов углерода. В частности, "C1-6 алкильные" группы представляют собой "C1-3-алкил". В частности, такими группами являются метил и этил. Частным случаем является метил. Термин "галоген-C1-6-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C1-6 алкил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя один или более атомов галогена, в частности 1-5 атомов галогена, в частности 1-3 атома галогена, в частном случае 1 или 3 атома галогена. В частности, галоген представляет собой фтор. В частности, "галоген-C1-6-алкил" представляет собой фтор-C1-6-алкил. Примерами являются фторметил, дифторметил, трифторметил и т.п. В частности,такими группами являются дифторметил (-CHF2) или фторметил (-CH2F). Термин "циано-C1-6-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C1-6 алкил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более цианогрупп, в частности 1 цианогруппу. В частности, "циано-C1-6-алкильная" группа представляет собой цианометил. Термин "циклоалкил-C1-6-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначаетC1-6-алкил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя один или более циклоалкил, раскрытый в данном тексте, в частности один циклоалкил. В частности, "циклоалкил-C1-6 алкильная" группа представляет собой циклопентилметил. Термин "C1-6-алкокси-C1-6-алкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначаетC1-6-алкил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более C1-6 алкоксигрупп, раскрытых в данном тексте, в частности одну C1-6-алкоксигруппу. В частности, "C1-6 алкокси-C1-6-алкильная" группа представляет собой метоксиметил. Термин "циано", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает NC-(NC-). Термин "галоген", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает хлор (Cl), иод (I),фтор (F) и бром (Br). В частности, "галогеновые" группы представляют собой Cl и F. В частном случае,такая группа представляет собой F. Термин "гетероарил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую единственное 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец, включающих от 6 до 14, в частности, от 6 до 10 кольцевых атомов, и содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, в частности один атом N, причем в этой группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры "гетероарила" включают бензофурил, бензоимидазолил, 1H-бензоимидазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1H-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1H-пиразолил, пиразоло[1,5 а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил,триазолил, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пириндинил и т.п. В частности, "гетероарильная" группа представляет собой пиридинил. Термин "C1-6-алкоксигруппа", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает -OC1-6-алкильный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с единственным или несколькими разветвлениями, причем такая алкильная группа в общем случае включает от 1 до 6 атомов углерода, например метокси- (ОМе, МеО), этокси- (OEt), пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, 2-бутокси- (втор-бутокси-), трет-бутокси-, изопентилоксигруппа и т.п. В частности, "C1-6 алкоксигруппы" представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В частности, такой группой является метоксигруппа. Термин "галоген-C1-6-алкоксигруппа", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C1-6-алкоксигруппу, раскрытую в данном тексте, которая содержит в качестве заместителя один или более атомов галогена, в частности фтор. В частности, "галоген-C1-6-алкоксигруппа" представляет собой фтор-C1-6-алкоксигруппу. В частности, такими группами являются дифторметоксигруппа и трифторметоксигруппа. Термин "циклоалкил-C1-6-алкоксигруппа", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C1-6-алкоксигруппу, раскрытую в данном тексте, которая содержит в качестве заместителя одну или более циклоалкильных групп, раскрытых в данном тексте, в частности одну циклоалкильную группу. Термин "C2-6-алкенил-C1-6-алкоксигруппа", в отдельности или в сочетании с другими группами,-4 023261 обозначает C1-6-алкоксигруппу, раскрытую в данном тексте, которая содержит в качестве заместителя один или более C2-6-алкенил, раскрытый в данном тексте, в частности один C2-6-алкенил. Термин "C2-6-алкинил-C1-6-алкоксигруппа", в отдельности или в сочетании с другими группами,обозначает C1-6-алкоксигруппу, раскрытую в данном тексте, которая содержит в качестве заместителя один или более C2-6-алкинил, раскрытый в данном тексте, в частности один C2-6-алкинил. Термин "циклоалкил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, включающую от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, в частности моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, включающую от 3 до 5 кольцевых атомов углерода. Термин "бициклическая" означает, что такая система состоит из двух насыщенных карбоциклов, содержащих два общих атома углерода, т.е. мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо одинарную связь, либо цепь из одного или двух атомов углерода. В частности, C3-6-циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических циклоалкильных групп являются бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил. В частности, "циклоалкильными" группами являются циклопропил или циклопентил. Термин "C2-6-алкинил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода, в частности из 2-4 атомов углерода, и включающую одну или две тройных связи. Примеры C2-6-алкинильных групп включают этинил, пропинил, проп-2-инил и н-бутинил. В частности, такой группой является проп-2 инил. Термин "галоген-C2-6-алкинил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C2-6 алкинил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя один или более атомов галогена, в частности 1-5 атомов галогена, в частном случае 1-3 атома галогена, в частном случае один или три атома галогена. В частности, галоген представляет собой фтор. Термин "циано-C2-6-алкинил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C2-6 алкинил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более цианогрупп, в частности одну цианогруппу. Термин "циклоалкил-C2-6-алкинил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначаетC2-6-алкинил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя один или более циклоалкил, раскрытый в данном тексте, в частности один циклоалкил. Термин "C1-6-алкокси-C2-6-алкинил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C2-6-алкинил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или болееC1-6-алкоксигрупп, раскрытых в данном тексте, в частности одну C1-6-алкоксигруппу. Термин "C2-6-алкенил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода, в частности из 2-4 атома углерода, и включающую одну, две или три двойные связи. ПримерыC2-6-алкенильных групп включают этенил, пропенил и т.п. Термин "галоген-C2-6-алкенил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C2-6 алкенил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя один или более атомов галогена, в частности 1-5 атомов галогена, в частном случае 1-3 атома галогена, в частном случае один или три атома галогена. В частности, галоген представляет собой фтор. Термин "циано-C2-6-алкенил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает C2-6 алкенил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более цианогрупп, в частности одну цианогруппу. Термин "циклоалкил-C2-6-алкенил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначаетC2-6-алкенил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более циклоалкильных групп, раскрытых в данном тексте, в частности, одну циклоалкильную группу. Термин "C1-6-алкокси-C2-6-алкенил", в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначаетC2-6-алкенил, раскрытый в данном тексте, который содержит в качестве заместителя одну или более C1-6 алкоксигрупп, раскрытых в данном тексте, в частности одну C1-6-алкоксигруппу. Термин "арил" обозначает моновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. В частности, такой группой является фенил. Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые пригодны для применения в условиях контакта с тканями человека и животных. Примеры подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами включают, без ограничения, соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, хлороводородной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, винной кислоты,трифторуксусной кислоты и т.п. Частными случаями являются хлороводородная кислота, трифторуксусная кислота и фумаровая кислота. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомога-5 023261 тельное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, совместимым с другими компонентами лекарственной формы. Термин "фармацевтическая композиция" включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который можно получить, прямо или опосредованно, путем сочетания указанных ингредиентов в заданных количествах. В частности, он охватывает продукт, включающий один или более активных ингредиентов и, возможно,носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который можно получить, прямо или опосредованно, в результате сочетания, комплексирования или агрегирования любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или за счет других реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Термин "ингибитор" обозначает соединение, которое конкурирует за связывание, снижает связывание или препятствует связыванию конкретного лиганда с заданным рецептором, или которое снижает или препятствует ингибированию функции конкретного белка. Термин "полумаксимальная ингибирующая концентрация" (IC50) обозначает концентрацию конкретного соединения, которая необходима для достижения 50% ингибирования биологического процессаin vitro. Величины IC50 можно логарифмически преобразовывать в величины pIC50 (-log IC50), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости. Величина IC50 является не абсолютной величиной, но зависит от экспериментальных условий, например от используемых концентраций. Величину IC50 можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki) с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) обозначает абсолютную степень сродства конкретного ингибитора к рецептору. Ее определяют количественно с помощью конкурентного анализа связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор связал бы 50% рецепторов в отсутствии конкурирующего лиганда (например, радиолиганда). Величины Ki можно логарифмически преобразовать в величины pKi(-log Ki), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости."Терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения, которого оказывается достаточно, при введении его субъекту с целью лечения болезненного состояния, для проведения такого лечения для данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, болезненного состояния, на которое направлено лечение, тяжести заболевания, на которое направлено лечение, возраста и относительного здоровья субъекта,способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара, и других факторов. Термины "обработка", "введение в контакт" и "введение в реакцию" в тех случаях, когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует понимать, что такая реакция,которая приводит к указанному и/или желаемому продукту, не всегда является непосредственным результатом сочетания двух реагентов, которые были изначально добавлены, т.е., возможно образование в реакционной смеси одного или более промежуточных продуктов, что в конечном итоге приводит к получению указанного и/или желаемого продукта. Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный сайт в соединении с несколькими функциональными группами таким образом, чтобы можно было селективно провести химическую реакцию на другом незащищенном реакционноспособном сайте, в общепринятом значении, относящемся к области химического синтеза. Защитные группы можно снимать в нужный момент. Примерами защитных групп являются аминопротекторные группы, карбоксипротекторные группы или гидроксипротекторные группы. Термин "аминопротекторная группа" (здесь также Р 1) обозначает группы, предназначенные для защиты аминогруппы, и включает следующие примеры: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флюоренилметилоксикарбонил (FMOC),п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и трифторацетил. Другие примеры таких групп можно найти в литературе (Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John WileySons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973,Chapter 5; T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная аминогруппа" обозначает аминогруппу, содержащую в качестве заместителя амино-протекторные группы. В частности, аминопротекторные группы могут представлять собой третбутоксикарбонильную группу, бис(диметоксифенил)фенилметильную группу и диметокситритильную группу. Термин "ароматический" связан с общепринятым понятием ароматичности, известным из литературы, в частности, в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaughtA. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" обозначает любой ингредиент,не обладающий терапевтической активностью и не являющийся токсичным, например разрыхлители,связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стаби-6 023261 лизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или лубриканты, применяемые при изготовлении лекарственных форм фармацевтических продуктов. Во всех случаях, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, подразумевается, что данной структурой охвачены все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, в виде чистых стероизомеров, а также в виде их смесей. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, способы применения и способы получения упомянутых выше соединений. Отдельные варианты осуществления можно комбинировать. В одном из осуществлений настоящего изобретения предложено соединение формулы IR4 и R5 оба представляют собой водород или оба представляют собой галоген;R6 представляет собой водород,R7 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемые соли. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R1 представляет собой 5-цианопиридин-2-ил. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R2 представляет собой F. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R3 представляет собой фтор-C1-6-алкил. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R3 представляет собой -CHF2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R3 представляет собой -CH2F. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R4 и R5 представляют собой атомы галогена. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R4 и R5 представляют собой F. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, в котором R4 и R5 представляют собой H. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, представляющее собой (S)-N-(3-(2-амино-4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-4 ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, раскрытого в данном тексте, включающий введение в реакцию соединения формулы I' с получением соединения формулы I где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 раскрыты в данном тексте. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы данном тексте, во всех случаях, когда оно получено способом, определенным выше. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы данном тексте, для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ 1 и/или BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы данном тексте, для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ 1. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве ингибитора активности BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ 1 и BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем -амилоида и/или олигомеров -амилоида и/или -амилоидных бляшек и прочих отложений или болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения диабета. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза,аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечнососудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна,заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7,синдрома Уипла или болезни Вильсона. В одном осуществлении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция,включающая соединение формулы I, описанное в данном тексте, и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1 и/или BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании активности BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1 и BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем амилоида и/или олигомеров -амилоида и/или -амилоидных бляшек и прочих отложений или болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона,миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита,синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I,описанного в данном тексте, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона,миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита,синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1 и/или BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в ингибировании активности BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в ингибировании активности ВАСЕ 1 и BACE2. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем -амилоида и/или олигомеров -амилоида и/или амилоидных бляшек и прочих отложений или болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа. В одном осуществлении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, описанное в данном тексте, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака,например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ для применения в ингибировании ВАСЕ 1 и/или BACE2 активности, в частности для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем -амилоида и/или олигомеров -амилоида и/или -амилоидных бляшек и прочих отложений, болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, диабета или диабета 2 типа, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики диабета, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики диабета 2 типа, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. В одном осуществлении настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита,злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона, включающий введение соединения формулы I, описанного в данном тексте, человеку или животному. Кроме того, настоящее изобретение включает все оптические изомеры, т.е. диастереомеры, диастереомерные смеси, рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или таутомеры, а также соответствующие сольваты соединений формулы I. Специалисту в данной области техники известно, что соединения формулы I могут существовать в таутомерной форме Все таутомерные формы охвачены настоящим изобретением. Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных сме- 10023261 сей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле,могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр независимо будет давать два оптических изомера, и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей, а также в виде чистых или частично очищенных веществ, охвачены настоящим изобретением. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все подобные изомерные формы таких соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить способами, известными в данной области техники, путем подходящей модификации методологии, раскрытой в данном описании. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных веществ, которые по необходимости дериватизируют с помощью реагента, содержащего асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. По желанию рацемические смеси соединений можно разделять с тем, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить способами, которые хорошо известны в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с получением смеси диастереомеров, с последующим выделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Стереоизомеры соединений формулы I представляют собой соединения формулы Ia или соединения формулы Ib, в частности соединения формулы Ia, где остатки имеют значения, описанные в любом из осуществлений. В тех осуществлениях, где предложены оптически чистые энантиомеры, термин "оптически чистый энантиомер" означает, что указанное соединение содержит 90% желаемого изомера по массе, предпочтительно 95% желаемого изомера по массе или более предпочтительно 99% желаемого изомера по массе, при этом указанная массовая доля выражена процентах от общей массы изомера(ов) данного соединения. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения можно получить путем хирально селективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить на стадии конечного продукта или, как вариант, на стадии подходящих промежуточных продуктов. Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующими схемами. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить известными способами. Любые ранее описанные остатки и переменные по-прежнему имеют ранее раскрытое значение, если не указано иное. Дифторкетоны общей формулы E1 можно получить с помощью реакции ариллитиевого или арилмагниевого соединения с этилдифторацетатом, как описано в литературе (Tetrahedron 2005, 61(19), 4671;J. Org. Chem. 2006, 71(9), 3545). Сульфинилимины общей формулы E2 можно получить по аналогии со способом, описанным в литературе (Т.P. TangJ.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12), конденсацией арилкетона Е 1 и сульфинамида, например алкилсульфинамида, в частном случае (S)-(-)- или (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, алкоксид титана(IV), в частном случае этоксид титана(IV), в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Превращение сульфинилимина E2 в сульфинамидовый эфир E3 может протекать стереоселективно за счет хиральной направляющей группы, как описано в лмтературе (TangEllman). Сульфинилимин E2 можно вводить в реакцию Реформатского с енолятом цинка, активированной цинковой пылью при температуре от комнатной до повышенной, в частности при 23-60C, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Енолят цинка получают из алкилбромацетата или пропионата, возможно, содержащего дополнительный атом галогена, в частности, таких, как этилбромацетат, этилбромфторацетат, этилбромдифторацетат или этил-2-бром-2 фторпропионат. Сульфинилимин E2 можно также вводить в реакцию с алкилацетатом, возможно, содержащим галогеналкоксигруппу,таким как,например,метилацетат или этил-2-(2,2,2 трифторэтокси)ацетат, в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития, при температуре от 0 до -78C в присутствии реагента титана(IV), такого как хлортитантриизопропоксид, в инертном растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Спирт формулы E4 можно получить восстановлением этилового эфира формулы E3 гидридом щелочного металла, в частности борогидридом лития или алюмогидридом лития, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Гидролиз хиральной направляющей группы в сульфинамидом спирте формулы E4 с получением аминоспирта формулы E5 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, например серной кислоты или, в частности, хлороводородной кислоты, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или, в частном случае, 1,4-диоксан. Аминооксазин формулы E6 можно получить с помощью реакции аминоспирта формулы E5 с бромцианом в растворителе, например в спирте, в частности, в этаноле. Защиту аминогруппы в соединении формулы E6 с образованием арилбромидов формулы Е 7 можно проводить с помощью триарилметилхлоридов, таких как трифенилметилхлорид (Tr-Cl), пметоксифенилдифенилметилхлорид (MMTr-Cl), ди(п-метоксифенил)фенилметилхлорид (DMTr-Cl) или три(п-метоксифенил)метилхлорид (TMTr-Cl), в частности DMTr-Cl, в основных условиях, например в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в хлорированном растворителе,таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре между 0C и комнатной температурой. Арилбромиды формулы E7 можно вводить в реакцию с эквивалентами аммиака, такими как имин бензофенона, в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий (0) dba)2Pd) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)dba)3Pd2, и подходящего лиганда, такого как rac-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (racBINAP), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-PHOS) или 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (f-Bu X-PHOS), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, фосфат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,4 диоксан, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота или аргона, при температуре в интервале 80-110C, с образованием соединения формулы E8. Снятие защиты с обеих аминогрупп в соединениях формулы E8 можно осуществить в одном и том же реакционном сосуде, на первом этапе обрабатывая сильной органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан или хлороформ, в безводных условиях, при температуре между 0C и комнатной, для отщепления группы Р 1. Затем в результате добавления воды для отщепления имина бензофенона и проведения реакции при комнатной температуре получают диамины формулы E9. Амидную конденсацию диаминов формулы E9 и карбоновых кислот с получением амидов формулыI.2 можно осуществить в растворителе, таком как метанол, с помощью 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2 ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрата (DMTMM) или других конденсирующих агентов, таких как О(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HBTU) или О-(7-азабензотриазол-1 ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HATU), в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между 0C и комнатной температурой. Схема E. Синтез соединений формулы I.2. Фторкетоны общей формулы F1 можно получить с помощью реакции соответствующих гидроксикетонов, например, с нонафтор-н-бутансульфонилфторидом и триэтиламинтригидрофторидом в присут- 12023261 ствии органического основания, например триэтиламина, в инертных растворителях, таких как толуол или хлорированные растворители, например дихлорэтан или дихлорметан, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -20 и 30C, предпочтительно при 0C. Сульфинилимины общей формулы F2 можно получить по аналогии с тем, как описано в литературе(Т.P. TangJ.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12), конденсацией арилкетона F1 и сульфинамида, например алкилсульфинамида, в частном случае (S)-(-)- или (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, алкоксид титана(IV), в частном случае этоксид титана(IV), в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Превращение сульфинилимина F2 в сульфинамидный эфир F3 может протекать стереоселективно за счет хиральной направляющей группы, как описано в литературе (TangEllman). Сульфинилимин F2 можно вводить в реакцию Реформатского с енолятом цинка, активированной цинковой пылью при температуре от комнатной до повышенной, в частности от 23 до 60C, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Енолят цинка получают из алкилбромацетата или пропионата возможно, содержащего дополнительный атом галогена, например, в частности, из этилбромацетата, этилбромфторацетата, этилбромдифторацетата или этил 2-бром-2 фторпропионата. Спирт формулы F4 можно получить восстановлением этилового эфира формулы F3 гидридом щелочного металла, в частности борогидридом лития или алюмогидридом лития, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран. Гидролиз хиральной направляющей группы в сульфинамидном спирте формулы F4 с получением аминоспирта формулы F5 можно осуществить с помощью минеральной кислоты, например серной кислоты или, в частности, хлороводородной кислоты, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или, в частном случае, 1,4-диоксан. Аминооксазин формулы F6 можно получить с помощью реакции аминоспирта формулы F5 с бромцианом в растворителе, таком как спирт, в частности этанол. Нитропроизводное формулы F7 можно получить нитрованием оксазина F6 стандартным способом с помощью чистой серной кислоты и дымящей азотной кислоты без использования растворителей. Восстановление нитрогруппы в соединениях формулы F7 с получением анилинов формулы F8 можно осуществить гидрогенированием с помощью катализатора, такого как палладий на угле, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол. Амидная конденсация диаминов формулы F8 и карбоновых кислот с получением амидов формулыI.3 можно осуществить в растворителе, таком как метанол, с помощью 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2 ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрата (DMTMM) или других конденсирующих агентов, таких как О(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HBTU) или О-(7-азабензотриазол-1 ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HATU), в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между 0C и комнатной. Схема F. Синтез соединений формулы I.3. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли, образованные кислотами, можно получить стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, например путем раство- 13023261 рения соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или тетрагидрофуран, и добавления надлежащего количества соответствующей кислоты. Такие продукты обычно можно выделить с помощью фильтрации или хроматографии. Переведение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, образованную основанием, можно осуществить путем обработки указанного соединения таким основанием. Один из возможных способов получения такой соли представляет собой, например, добавление 1/n эквивалентов основной соли, такой как, например, M(OH)n, гдеM = катион металла или аммония, а n = число гидроксидных анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, смеси этанол-вода, смеси тетрагидрофуран-вода), и удаление растворителя путем выпаривания или лиофилизации. В частности, такие соли могут представлять собой гидрохлорид, формиат и трифторацетат. Частным случаем является гидрохлорид. Если получение соединений не описано в примерах, то такие соединения формулы I, равно как и все промежуточные продукты, можно получить аналогичными способами или способами, представленными в настоящем описании. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники или аналогичными им. Следует понимать, что соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo. Фармакологические тесты Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению связаны с ингибированием активности ВАСЕ 1 и/или BACE2. Эти соединения были исследованы в соответствии с ниже описанным тестом. Клеточный анализ снижения концентрации -амилоидаa) Для оценки эффективности соединений в клеточном анализе были использованы человеческие клетки HEK293, стабильно трансфицированные с помощью вектора, экспрессирующего кДНК человеческого гена APP дикого типа (APP695). Клетки высевали на 96-луночные микропланшеты в клеточной культуральной среде (среда Iscove, содержащая 10% (об/об) фетальной сыворотки коровы, глутамин,пенициллин/стрептомицин) до приблизительно 80% слияния и добавляли соединения в 10-кратной концентрации в 1/10 объема среды без FCS, содержащей 8% DMSO (конечную концентрацию DMSO выдерживали при 0,8% об/об). Через 18-20 ч инкубации при 37C и 5% CO2 в инкубаторе с увлажнением собирали культуральный супернатант для определения концентраций A40. На 96-луночных планшетах для иммуно-ферментного анализа (ИФА) (например, Nunc Maxisorb) сорбировали моноклональные антитела, специфичные к C-концевому фрагменту A40 (Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998). После блокирования сайтов неспецифического связывания, например, с помощью 1% БСА и промывки добавляли культуральные супернатанты в подходящих разведениях вместе с A-детектирующими антителами, конъюгированными с пероксидазой хрена (например, антитела 4G8, Senetek, Мэриленд-Хайтс,Миссури), и инкубировали от 5 до 7 ч. После этого лунки микропланшета тщательно промывали с помощью Трис-забуференного физиологического раствора, содержащего 0,05% Твин 20, и проводили реакцию с тетраметилбензидином/H2O2 в цитратном буфере. После остановки реакции с помощью одного объема 1 н H2SO4 проводили считывание на ИФА-ридере при длине волны 450 нм. Концентрации A в культуральных супернатантах рассчитывали по стандартной кривой, построенной по известным количествам чистого A-пептида.b) Как вариант, можно применять анализ Abeta 40 AlphaLISA. Клетки HEK293 APP высевали на 96 луночные микропланшеты Microtiter в клеточной питательной среде (среда Iscove, с добавлением 10%(об./об.) фетальной сыворотки коровы, пенициллин/стрептомицин) до примерно 80% слияния и добавляли соединения в 3-х кратной концентрации в 1/3 объема питательной среды (конечную концентрациюDMSO выдерживали при 1% об./об.). Через 18-20 ч инкубации при 37C и 5% CO2 в инкубаторе с увлажнением культуральные супернатанты собирали для определения концентрации A40 с помощью набораPerkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40 (высокой специфичности, кат.AL275C). На планшете Perkin-Elmer White Optiplate-384 (кат.6007290) 2 мкл культуральных супернатантов соединяли с 2 мкл смеси 10 Х частиц AlphaLISA с анти-hA-акцептором и биотинилированных антител кA1-40 (50 мкг/мл/5 нМ). Через 1 ч инкубации при комнатной температуре добавляли 16 мкл 1.25 х кратного препарата частиц со Стептавидин (SA)-донором (25 мкг/мл) и инкубировали 30 мин в темноте. Регистрировали испускание света при 615 нм на приборе EnVision-Alpha Reader. Уровень A40 в культуральных супернатантах рассчитывали как процентную долю от максимального сигнала (клетки, обработанные с помощью 1% DMSO без ингибитора). Величины IC50 рассчитывали в программе Excel XLfit. Анализ ингибирования ВАСЕ путем измерения клеточного расщепления ТМЕМ 27 В основе метода лежит ингибирование расщепления человеческого ТМЕМ 27 эндогенным клеточным BACE2 в линии клеток крысы Ins1e и его выделение с поверхности клетки в культуральную среду, с последующим детектированием с помощью ИФА-анализа. Ингибирование BACE2 препятствует расщеплению и выделению в дозозависимой манере. Стабильная линия клеток "INS-TMEM27" представляет собой линию клеток, полученную из INS1e,с индуцируемой экспрессией (с применением системы TetOn) полноразмерного hTMEM27, в зависимости от дозы доксициклина. Клетки культивировали в течение всего эксперимента в среде следующего состава: RPMI1640 + Glutamax (Invitrogen) Пенициллин/Стрептомицин, 10% фетальная сыворотка коровы, 100 мМ пируват, 5 мМ бета-меркаптоэтанол, 100 мкг/мл G418 и 100 мкг/мл гигромицин, и выращивали в адгезивном состоянии при 37C в стандартном CO2-инкубаторе для культивирования клеток. Клетки INS-TMEM27 высевали на 96-луночные планшеты. Проводили культивацию в течение 2 дней, после чего добавляли ингибитор BACE2 в диапазоне концентраций, который требуется для анализа, и еще через два часа добавляли доксициклин до конечной концентрации 500 нг/мл. Клетки инкубировали еще в течение 46 ч и собирали супернатант для определения выделившегося ТМЕМ 27. Для определения ТМЕМ 27 в культуральной среде применяли ИФА-анализ (с использованием пары мышиных антител к ТМЕМ 27 человека, выработанных против внеклеточного домена ТМЕМ 27). Величину EC50 для ингибирования BACE2 рассчитывали по данным считывания ИФА для каждой концентрации ингибитора, с помощью стандартного программного обеспечения для построения кривой, такого какXLFit для электронных таблиц Excel. В частности, в примере 1 было получено значение IC50, равное 0,0039 мкМ (ВАСЕ 1 клеточная акт.A40), а в примере 2 - значение IC50, равное 0,40 мкМ. Фармацевтические композиции Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве терапевтически активных веществ, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой,драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно осуществлять ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул носители, как правило, не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п. Кроме того, такие фармацевтические препараты могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества. Настоящее изобретение предлагает также лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, а также способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей и, по желанию, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем. Дозировку можно варьировать в широких пределах и ее, разумеется, следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В случае орального введения дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0,01 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде единственной дозы или раздельных доз, и, кроме того, верхний предел можно превышать,если к этому имеются показания. Нижеследующие примеры являются наглядным представлением настоящего изобретения, но не ограничивают его, а лишь служат его иллюстрацией. Фармацевтические препараты в целях удобства содержат примерно 1-500 мг, в частности 1-100 мг соединения формулы I. Примеры композиций по изобретению представлены ниже. Пример А. Таблетки следующего состава изготавливают стандартным способом: Процедура изготовления: 1) Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой. 2) Высушить гранулы при 50C. 3) Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство. 4) Добавить ингредиент 5 и смешивать в течение 3 мин; спрессовать с помощью подходящего пресса. Пример В-1. Изготовление капсул следующего состава: Таблица 2. Возможный ингредиентный состав капсулы Процедура изготовления: 1) Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин. 2) Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин. 3) Поместить в подходящую капсулу. Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Полученную смесь возвращают в смеситель; к ней добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесь автоматически упаковывают в подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы. Пример В-2. Изготовление мягких желатиновых капсул следующего состава: Таблица 3. Возможный ингредиентный состав мягких желатиновых капсул Таблица 4. Возможный состав мягких желатиновых капсул Процедура изготовления Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве остальных ингредиентов, и эту смесь упаковывают в мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают стандартными способами. Пример С Изготовление суппозиториев следующего состава: Процедура изготовления Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45C. Затем к ней добавляют тонкоизмельченное соединение формулы I и перемешивают до тех пор, пока оно не будет равномерно распределено. Эту смесь разливают в формы для суппозиториев подходящего размера и охлаждают; затем суппозитории извлекают из формы и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу. Пример D/ Изготовление растворов для инъекций следующего состава: Таблица 6. Возможный состав раствора для инъекций Процедура изготовления Соединение формулы I растворяют в смеси Полиэтиленгиликоля 400 и воды для инъекций (в части объема). Доводят pH до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Этот раствор фильтруют, разливают во флаконы с допустимым избытком и стерилизуют. Пример Е. Изготовление саше следующего состава: Таблица 7. Возможный состав саше Процедура изготовления Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и Naкарбоксиметилцеллюлозой и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния и ароматическими добавками и упаковывают в саше. Экспериментальная часть Ниже следующие примеры приведены в качестве наглядного представления настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что они не ограничивают объем настоящего изобретения, а лишь являются его наглядным примером. Синтез промежуточных дифторкетонов E1. Промежуточный продукт E1.1. Раствор диизопропиламина (12.7 г, 17.9 мл, 126 моль) и тетрагидрофурана (375 мл) охлаждали до 78C и к нему добавляли по каплям n-BuLi (1,6 М в гексане) (78,6 мл, 126 моль). Перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли по каплям имеющийся в продаже 1-бром-4-фторбензол CAS[460-004] (20 г, 12.4 мл, 114 моль) при температуре не выше -60C. Продолжали перемешивание при -70C в течение 2.5 ч. Затем добавляли по каплям этилдифторацетат (17,0 г, 13,7 мл, 137 моль), эту смесь нагревали до 10C и затем гасили вливанием смеси в 1 М HCl. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом,высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтой жидкости (34 г; 118%). Остаток очищали хроматографией на 200 г силикагеля с помощью смеси циклогексан/этилацетат 3:1 с получением 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона (26,5 г, 105 моль, выход 91.6%) в виде желтой жидкости. MS (E1): m/z = 252.0 [М]+ и 254,0 [М+2]+. Синтез промежуточных сульфинилиминов E2. Промежуточный продукт E2.1 К раствору 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона (промежуточный продукт E1.1) (13,2 г, 52,2 моль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (6,96 г, 57,4 моль) в тетрагидрофуране (104 мл) добавляли при 23C этоксид титана(IV) (21,4 г, 19,5 мл, 93,9 моль). Полученный желтый раствор перемешивали при 70C в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в ледяную воду, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой Dicalite. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и затем высушивали над Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме оставалось желтое масло (18.25 г), которое очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, 200 г SiO2, с помощью смеси дихлорметан/гептан 1:1 с получением(S,E)-N-(1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтилиден)-2 метилпропан-2-сульфинамида (14,49 г, 40,7 моль, выход 78,0%) в виде желтого масла. MS (ISP): m/z = 355,9 [М+Н]+ и 357,9 [М+2+Н]+. Синтез промежуточных сульфинамидных эфиров E3.1 и E3.2. К раствору диизопропиламина (6,52 г, 9,19 мл, 64,5 моль) в тетрагидрофуране (115 мл) добавляли по каплям при - 70C n-BuLi (1,6 М в гексане) (40,3 мл, 64,5 моль) и перемешивали в течение 15 мин при-70C. Этот раствор обрабатывали метилацетатом (4,77 г, 5,13 мл, 64,5 моль), через 30 мин добавляли по каплям триизопропоксид хлортитана (0,85 М в THF) (85,7 мл, 72,85 моль) и перемешивали при -70C в течение 30 мин. Эту смесь обрабатывали раствором (S,Е)-N-(1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2 дифторэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (промежуточный продукт E2.1) (8,2 г, 23,0 моль) в тетрагидрофуране (76,4 мл) и перемешивали при - 70C в течение 2 ч. Эту смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл), разбавляли этилацетатом (200 мл) и смесь фильтровали через Dicalite. Органический слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. Водные соли повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением желтого масла (11.5 г; 116%). Остаток очищали хроматографией на 50 г силикагеля смесью этилацетат/гептан 0-50% с получением диастереомерной смеси 1:1 метил-3-(5-бром-2 фторфенил)-3-S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4,4-дифторбутирата (7 г, 16,3 моль, выход 70,7%) в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z = 430,2 [М+Н]+ и 432,1 [М+2+Н]+. Хиральное разделение метил-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4,4 дифторбутирата (3,8 г, 8,83 моль) с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке Reprosil Chiral NR, с использованием в качестве элюента 5% EtOH в н-гептане, давало (S)-метил-3-(5-бром-2 фторфенил)-3-S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4,4-дифторбутират (1,55 г, 3,6 моль, выход 40,8%) в виде бесцветного масла и (R)-метил-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4,4 дифторбутират (1,65 г, 3,83 моль, выход 43,4%) в виде бесцветного масла. Синтез промежуточных сульфинамидных спиртов E4. Промежуточный продукт E4.1.(S)-метил-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4,4-дифторбутират (промежуточный продукт Е 3.1) (1,65 г, 3,83 моль) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и добавляли двумя порциями борогидрид лития (668 мг, 30,7 моль) при 5C. Полученный мутный раствор перемешивали при 23C в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и добавляли этилацетат. Медленно добавляли насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) и эту смесь интенсивно перемешивали в течение 45 мин до окончания выделения газа. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4,- 18023261 фильтровали и выпаривали с получением желтого масла. Остаток очищали хроматографией на 50 г силикагеля, с использованием смеси этилацетат/гептан 0-80% с получением (S)-N-S)-2-(5-бром-2 фторфенил)-1,1-дифтор-4-гидроксибутан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (815 мг, 2,03 моль, выход 52,8%) в виде бесцветного масла. MS (ISN): m/z = 399,9 [М-Н]- и 401,9[М+2-Н]-. Синтез промежуточных аминоспиртов E5. Промежуточный аминоспирт E5.1.(595 мг, 496 мкл, 6,04 моль) при 23C. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 23C. Вливали в 1 М раствор Na2CO3, экстрагировали этилацетатом и высушивали над Na2SO4. При удалении растворителя в вакууме оставался (S)-3-амино-3-(5-бром-2-фторфенил)-4,4-дифторбутан-1-ол (570 мг, 1,91 моль, 95,0% выход) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. MS (ISP): m/z = 298,1 [М+Н]+ и 300,1 [М+2+Н]+. Синтез промежуточныых аминооксазинов E6. Промежуточный аминооксазин E6.1.E5.1) (570 мг, 1,91 моль) в этаноле (10 мл) добавляли в атмосфере аргона бромциан (313 мг, 2,87 моль) при 23C. Эту смесь перемешивали в запаянной трубке в течение 16 ч при 80C. Вливали в ледяную воду и насыщенный раствор NaHCO3, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением светло-желтого масла (620 мг), которое очищали флэш-хроматографией на 20 г силикагеля с помощью смеси этилацетатом/гептан 0-50% с получением(S)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-амина (250 мг, 774 мкмоль,выход 40.5%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z = 323,0 [М+Н]+ и 325,0 [М+2+Н]+. Синтез промежуточных DMTr-защищенных аминооксазинов E7. Промежуточный продукт E7.1.(промежуточный продукт E6.1) (372 мг, 1,15 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0C 4,4'(хлор(фенил)метилен)бис(метоксибензол) (585 мг, 1,73 моль). Реакционную смесь перемешивали при 23C в течение 16 ч. Экстрагировали водой, затем высушивали органический слой над Na2SO4, фильтровали, выпаривали. В результате хроматографии на 20 г силикагеля смесью этилацетат/гептан 0-50% получали (S)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-2-амин (725 мг, 1,1 моль, выход 95,6%) в виде белой пены. MS (ISP): m/z = 625,2[М+Н]+ и 627,3 [М+2+Н]+. Синтез промежуточных иминов E8. Промежуточный продукт E8.1. Е 7.1) (725 мг, 1,16 моль) в толуоле (15 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (334 мг, 3,48 моль), 2-дитрет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (73,8 мг, 174 мкмоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом (60,0 мг, 58,0 мкмоль) и имин бензофенона (420 мг, 389 мкл, 2,32 моль), трубку запаивали в атмосфере аргона и эту смесь перемешивали при 105C в течение 4 ч. Полученный коричневый раствор экстрагировали смесью этилацетат/вода. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля этилацетатом 0-50% с получением (S)-N(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-4-(дифторметил)-4-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-5,6 дигидро-4H-1,3-оксазин-2-амина (525 мг, 723 мкмоль, выход 62,4%) в виде желтого масла. MS (ISP): m/z= 726,8 [М+Н]+. Синтез промежуточных анилинов E9. Промежуточный анилин E9.1. К раствору (S)-N-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-4-(дифторметил)-4-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-5,6-дигидро-4 Н-1,3-оксазин-2-амина (промежуточный продукт Е 8.1) (525 мг, 723 мкмоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 23C трифторуксусную кислоту (4,12 г, 2,79 мл, 36,2 моль) и эту смесь перемешивали при 23C в течение 1 ч, после чего добавляли 1 М HCl (14,5 мл, 14,5 моль) и диоксан (40 мл) и смесь интенсивно перемешивали при 23C в течение 60 ч. Вливали в 1 М раствор Na2CO3, экстрагировали дихлорметаном, промывали органический слой солевым раствором и высушивали над Na2SO4. При удалении растворителя в вакууме оставалось коричневое масло. Остаток очищали хроматографией на 5 г силикагеля смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 110:10:1 с получением (S)-4-(5-амино-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4 Н-1,3-оксазин-2-амина (82 мг,316 мкмоль, выход 43,7%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISP): m/z = 259,9 [М+Н]+. Синтез промежуточных фторкетонов F1. Промежуточный продукт F1.1. Раствор 1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтанона [CAS 218771-68-7; WO 9857925, пр. 16) (2,77 г, 18,0 моль) в дихлорметане (42 мл) последовательно обрабатывали при 0C с помощью триэтиламина (6,36 г,62,8 моль), триэтиламина тригидрофторида (3,05 г, 18,0 моль) и нонафтор-п-бутансульфонилфторида(8,48 г, 26,9 моль). Трубку запаивали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В целях обработки полученный темно-красный раствор вливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и льда, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Telos Flash Silica) с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением 2 фтор-1-(2-фторфенил)этанона (1,23 г, 61% выход) в виде желтого полутвердого вещества. Синтез промежуточных сульфинилиминов F2. Промежуточный продукт F2.1. По аналогии со способом, описанным для получения сульфинилимина E2.1, реакция 2-фтор-1-(2 фторфенил)этанона с (R)-трет-бутилсульфинамидом давала [2-фтор-1-(2-фторфенил)-эт-(Е)-илиден]амид (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (62% выход) в виде оранжевого масла. MS (ISP): m/z = 260.2 [М+Н]+. Синтез промежуточных сульфинамидных эфиров F3. Промежуточный продукт F3.1. В сухом аппарате в инертной атмосфере суспензию свежеактивированной цинковой пыли (504 мг,7,7 моль) и хлорида меди(I) (76,4 мг, 0,77 моль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям раствор этил-2-бром-2,2-дифторацетата (391 мг, 247 мкл, 1,93 моль) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Через 10 мин добавляли по каплям раствор (R)-N-(2-фтор-1-(2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2 сульфинамида (200 мг, 771 мкмоль) (промежуточный продукт F2.1) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали с помощью льда и добавляли этанол (80 мкл). Эту смесь фильтровали над слоем Dicalite и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно обрабатывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония, гидрокарбоната натрия и солевого раствора. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2:1 гептана и этилацетата в качестве элюента с получением этилового эфира (S)-2,2,4 трифтор-3-(2-фторфенил)-3-R)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)бутановой кислоты (184 мг, выход 62%) в виде бесцветного масла. MS (ISP): m/z = 384,3 [М+Н]+. Синтез промежуточных сульфинамидных спиртов F4. Промежуточный продукт F4.1.(4 мл) и при 0C добавляли по каплям борогидрид лития (2 М раствор в тетрагидрофуране, 461 мкл, 921 мкмоль). Через 30 мин реакция была завершена. В целях обработки реакционную смесь вливали в смесь ледяной воды и насыщенного раствора хлорида аммония. Затем эту смесь экстрагировали этилацетатом(3 раза), органические слои объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт был достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки. [(S)-2,2-дифтор-1-фторметил-1-(2 фторфенил)-3-гидроксипропил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (153 мг, выход 97%) получали в виде белой пены. MS (ISN): m/z = 342,2 [М+Н]+. Синтез промежуточных аминоспиртов F5. Промежуточный аминоспирт F5.1. Раствор [(S)-2,2-дифтор-1-фторметил-1-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]амида 2-метилпропан-2 сульфиновой кислоты (промежуточный продукт F4.1) (145,5 мг, 426 мкмоль) в метаноле (2,5 мл) охлаждали до 0C и обрабатывали хлороводородной кислотой (4 М в диоксане; 533 мкл, 2,13 моль). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении твердый остаток растворяли в воде (5 мл), затем экстрагировали этилацетатом (210 мл). Органические слои экстрагировали водой (5 мл), затем объединенные водные слои обрабатывали раствором карбоната натрия (2 М) для доведения pH до 9-10. Экстрагировали этилацетатом (335 мл), объединяли органические слои и выпаривали при пониженном давлении после высушивания над сульфатом натрия, в результате чего получали неочищенный (S)-3-амино-2,2,4-трифтор 3-(2-фторфенил)бутан-1-ол (78 мг, выход 78%) в виде бесцветного масла. В результате выпаривания первых двух этилацетатных слоев с последующим добавлением раствора карбоната натрия и обработки, как описано выше, получали еще одну фракцию продукта (22 мг). MS (ISN): m/z = 238,1 [М+Н]+. Синтез промежуточных аминооксазинов F6. Промежуточный аминооксазин F6.1. По аналогии со способом, описанным для получения промежуточного продукта E6.1, реакция (S)-3 амино-2,2,4-трифтор-3-(2-фторфенил)бутан-1-ола (промежуточный продукт F5.1) с бромцианом давала,после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, (S)-5,5-дифтор-4-фторметил-4-(2-фторфенил)-5,6 дигидро-4 Н-[1,3]оксазин-2-иламин (44 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z = 263,1 [М+Н]+. Синтез промежуточных нитрооксазинов F7. Промежуточный нитрооксазин F7.1.(промежуточный продукт F6.1) (32,5 мг, 124 мкмоль) в серной кислоте (1,01 г, 554 мкл, 9,92 моль) охлаждали до 0C и продолжали перемешивание до полного растворения. Добавляли одной порцией при 0C дымящую азотную кислоту (12,1 мг, 8,68 мкл, 174 мкмоль) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. В целях обработки этот раствор добавляли по каплям к смеси колотого льда и воды. С помощью водного раствора гидроксида натрия (6 М) доводили pH до 7-8. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. (S)-5,5-Дифтор-4-фторметил-4-(2-фтор-5 нитрофенил)-5,6-дигидро-4 Н-[1,3]оксазин-2-иламин (39 мг, количественный выход) получали в виде светло-желтого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.MS (ISP): m/z = 308,3 [М+Н]+. Синтез промежуточных анилинов F8. Промежуточный анилин F8.1. Раствор (S)-5,5-дифтор-4-фторметил-4-(2-фтор-5-нитрофенил)-5,6-дигидро-4 Н-[1,3]оксазин-2-иламина (промежуточный продукт F7.1) (38,2 мг, 120 мкмоль) в этаноле (2 мл) гидрогенировали при атмосферном давлении с помощью палладия (10% на угле) (6,4 мг, 6 мкмоль) в качестве катализатора в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали над слоем Dicalite, который промывали этанолом (210 мл). Объединенные фракции этанольного раствора выпаривали при пониженном давлении. (S)-4-(5-амино-2-фторфенил)-5,5-дифтор-4-фторметил-5,6-дигидро-4 Н-[1,3]оксазин-2 иламин (36 мг, количественный выход) получали в виде светло-красного твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ISP): m/z = 278,2 [М+Н]+. Ниже следующие примеры веществ содержат основную группу. В зависимости от условий реакции и очистки, они могут быть выделены как в форме свободного основания, так и соли, или в обеих формах,свободного основания и соли. Пример 1. (S)-N-(3-(2-амино-4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4 Н-1,3-оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5 цианопиколинамид 437 мкмоль) и полученный бесцветный раствор перемешивали при 0C в течение 30 мин. Затем с помощью шприца добавляли по каплям при 0C раствор (S)-4-(5-амино-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-5,6 дигидро-4H-1,3-оксазин-2-амина (промежуточный продукт E9.1) (81 мг, 312 мкмоль) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23C в течение 16 ч. Вливали в 1 М раствор Na2CO3, экстрагировали дихлорметаном, промывали органический слой солевым раствором и высушивали над Na2SO4. При удалении растворителя в вакууме оставалось светло-коричневого масло, которое очищали хроматографией на 20 г силикагеля с помощью смеси дихлорметан/метанол 0-10% с получением (S)-N-(3-(2-амино 4-(дифторметил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида (89 мг, 229 мкмоль, выход 73,2%) в виде белого твердого вещества. MS (ISP): m/z = 390,0 [М+Н]+. Пример 2. (S)-N-(3-(2-амино-5,5-дифтор-4-(фторметил)-5,6-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид По аналогии со способом, описанным в примере 1, в результате конденсации (S)-4-(5-амино-2 фторфенил)-5,5-дифтор-4-фторметил-5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламина (промежуточный продуктF8.1) и 5-цианопиколиновой кислоты получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 74% выход) в виде светло-желтой пены. MS (ISP): m/z = 408,4 [М+Н]+. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы IR4 и R5 оба представляют собой водород или оба представляют собой галоген;R6 представляет собой водород,R7 представляет собой водород,или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой F. 3. Соединение по любому из пп.1-2, в котором R3 представляет собой -CHF2. 4. Соединение по любому из пп.1-2, в котором R3 представляет собой -CH2F. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R4 и R5 представляют собой H. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R4 и R5 представляют собой атомы галогена. 7. Соединение по п.6, в котором R4 и R5 представляют собой F. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (S)-N-(3-(2-амино-4-(дифторметил)-5,6-дигидро 4H-1,3-оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой (S)-N-(3-(2-амино-5,5-дифтор-4-(фторметил)-5,6 дигидро-4H-1,3-оксазин-4-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид. 10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 в качестве терапевтически активного вещества. 11. Применение соединения формулы I по пп.1-9 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем -амилоида, и/или олигомеров -амилоида, и/или -амилоидных бляшек и прочих отложений или болезни Альцгеймера. 12. Применение соединения формулы I по пп.1-9 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения диабета или диабета 2 типа. 13. Применение соединения формулы I по пп.1-9 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозита, синдро- 23023261 ма Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни,болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы,ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинальноцеребральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера. 16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения диабета. 17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения амиотрофического бокового склероза(ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций,саркомы Капоши, болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинальноцеребральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона. 18. Способ лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, включающий введение соединения формулы I по любому из пп.1-9 человеку или животному. 19. Способ лечения и/или профилактики диабета или диабета 2 типа, включающий введение соединения формулы I по любому из пп.1-9 человеку или животному. 20. Способ лечения и/или профилактики амиотрофического бокового склероза (ALS), артериального тромбоза, аутоиммунных/воспалительных заболеваний, рака, например рака молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, дерматомиозита, синдрома Дауна, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, базедовой болезни, болезни Гентингтона, миозита с включнными тельцами (IBM), воспалительных реакций, саркомы Капоши,болезни Костманна, эритематозной волчанки, миофасцита макрофагового, ювенильного идиопатического артрита, гранулематозного артрита, злокачественной меланомы, множественной миеломы, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, спинально-церебральной атаксии 1, спинально-церебральной атаксии 7, синдрома Уипла или болезни Вильсона, включающий введение соединения формулы I по любому из пп.1-9 человеку или животному.