Замещенные соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта

012136 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к области медицинской химии, более конкретно к химии антибиотиков, и, в частности, касается новых 3-, 10- и 12 а-замещенных соединений тетрациклина, а также их использования для лечения состояний субъекта, чувствительных к действию тетрациклина. Предшествующий уровень техники Разработка тетрациклиновых антибиотиков является прямым результатом систематического анализа бактериального состава образцов почв, собранных в различных частях земного шара, с целью обнаружения микроорганизмов, способных продуцировать бактерицидные и/или бактериостатические композиции. Первым из таких новых соединений в 1948 г. был обнаружен антибиотик под названием хлортетрациклин. Двумя годами позже был обнаружен окситетрациклин. Изучение химической структуры таких соединений подтвердило сходство их свойств и в 1952 г. явилось аналитической основой для получения третьего члена этой группы - тетрациклина. Новое семейство соединений тетрациклина, не содержащих присоединенной к кольцу метильной группы, которая присутствовала в предыдущих препаратах тетрациклина, было получено в 1957 г. и получило широкое распространение в 1967 г., а миноциклин используется с 1972 г. Позднее, исследования были сфокусированы на разработке новых композиций на основе тетрациклиновых антибиотиков, эффективных при лечении различных состояний с использованием различных способов введения. Были исследованы также новые аналоги тетрациклина с равным или более эффективным действием по сравнению с первыми соединениями тетрациклина. Примеры включают патенты США 2980584, 2990331, 3062717, 3165531, 3454697, 3557280, 3674859, 3957980, 4018889, 4024272 и 4126680. В этих патентах представлен широкий спектр фармацевтически активных композиций на основе тетрациклина и аналогов тетрациклина. Позднее, сразу же после их открытия и внедрения было показано, что тетрациклины обладают чрезвычайно высокой фармакологической эффективностью в отношении риккетсий, ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий и агентов, вызывающих венерическую лимфогранулему, конъюктивиты с включениями и пситтакоз. В связи с этим, тетрациклины стали известны как антибиотики"широкого спектра". В связи с последующим исследованием их антимикробной активности in vitro, эффективности по отношению к экспериментальным инфекциям и фармакологических свойств класс тетрациклинов быстро получил широкое распространение в терапии. Однако указанное широко распространенное использование тетрациклинов как для лечения серьезных, так и неопасных заболеваний и расстройств привело к развитию устойчивости к этим антибиотикам даже среди высокочувствительных бактериальных штаммов как симбиотических, так и патогенных (например, Pneumococci и Salmonella). Появление устойчивых к тетрациклину организмов привело к общему отказу от использования композиций на основе тетрациклина и аналогов тетрациклина. Сущность изобретения В одном варианте воплощения настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формулы (I)R2, R2', R4a и R4b, каждый независимо, означают водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;R3, R10, R11, R12 и R12, каждый независимо, означают водород, алкил, алкенил, арил, алкинил, аралкил, ацетил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил,алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкенилтиокарбонил, алкинилтиокарбонил, арилтиокарбонил, алкилокситиокарбонил, алкенилокситиокарбонил, алкинилокситиокарбонил, арилокситиокарбонил, алкиламинотиокарбонил, алкениламинотиокарбонил, алкиниламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, алкилтиотиокарбонил, алкенилтиотиокарбонил, алкинилтиотиокарбонил, арилтиотиокарбонил, при условии, что одна из групп R3, R10, R11, R12 не означает водород, если R2 означает -C(=O)NR2R2';R4 и R4, каждый независимо, означают NR4aR4b, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоген, водород или могут быть объединены с кислородом карбонильной группы;R9 означает водород, гидроксил, галоген, тиол, нитро, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилалкил, амино, арилалкенил, арилалкинил, ацил, аминоалкил, гетероциклический остаток, тионитрозо или -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a или R9 по выбору объединен сR7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e и R9f, каждый независимо, означают водород, ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил,алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;Z' означает О, S или NR9f; а также - к их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и энантиомерам. Изобретение относится также, по крайней мере частично, к способам модификации соединений тетрациклина в положении 3, 10 и/или 12 а. Способы включают контактирование соединения тетрациклина с пригодным основанием в соответствующих условиях 1 и контактирование соединения тетрациклина с модифицирующим реагентом в соответствующих условиях 2. Изобретение относится также, по крайней мере частично, к способам удаления введенных групп в модифицированных соединениях тетрациклина (например, в производном тетрациклина, модифицированного в положении 3, 10 и/или 12 а). Способ включает контактирование модифицированного соединения тетрациклина с реагентом в соответствующих условиях, при этом образуется демодифицированное соединение тетрациклина. В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к способам лечения чувствительного к соединениям тетрациклина состояния у субъекта путем введения субъекту соединения тетрациклина согласно настоящему изобретению. В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения тетрациклина согласно настоящему изобретению или их смесей и фармацевтически приемлемый носитель. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формулы (I)R2, R2', R4a и R4b, каждый независимо, означают водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкил-2 012136 тио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;R3, R10, R11, R12 и R12, каждый независимо, означают водород, алкил, алкенил, арил, алкинил, аралкил, ацетил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил,алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкенилтиокарбонил, алкинилтиокарбонил, арилтиокарбонил, алкилокситиокарбонил, алкенилокситиокарбонил, алкинилокситиокарбонил, арилокситиокарбонил, алкиламинотиокарбонил, алкениламинотиокарбонил, алкиниламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, алкилтиотиокарбонил, алкенилтиотиокарбонил, алкинилтиотиокарбонил, арилтиотиокарбонил, при условии, что одна из групп R3, R10, R11 или R12 не означает водород,если R2 означает -C(=O)NR2R2';R4 и R4', каждый независимо, означают NR4aR4b, алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоген, водород или могут быть объединены с кислородом карбонильной группы;R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e R9f, каждый независимо, означают водород, ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил,алкиламино, арилалкил, арил, гетероциклический, гетероароматический остаток или остаток пролекарства;Z' означает О, S или NR9f; и к их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и энантиомерам. Термин соединение тетрациклина включает множество соединений с кольцевой структурой,сходной со структурой тетрациклина. Примеры соединений тетрациклина включают тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, хелокардин, миноциклин, ролитетрациклин, лимециклин, санциклин, метациклин, апициклин, кломоциклин, гуамециклин, меглуциклин, мепициклин, пенимепициклин, пипациклин, этамоциклин и пенимоциклин. Примеры включают также другие производные и аналоги, содержащие аналогичную четырехкольцевую структуру. Данный термин включает и 4-дедиметиламинопроизводные. В таблице представлены тетрациклины и несколько известных производных тетрациклина. Соединения тетрациклина либо не содержат заместитель ни в одном из положений, либо затем в кольцо можно ввести заместитель, например, в положение 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 13. Термин замещенные соединения тетрациклина включает соединения тетрациклина, содержащие заместители, за исключением гидрокси, в положениях 3, 10 и/или 12 а. В одном варианте воплощения настоящего изобретения замещение увеличивает способность соединения тетрациклина выполнять его основную предназначенную функцию, например, способность лечения чувствительных к тетрациклину состояний. В варианте воплощения настоящего изобретения замещенное соединение тетрациклина означает замещенный тетрациклин (например, в котором R4 означает NR4aR4b, a R4a и R4b означают метил, R5 означает водород, и X означает CR6R6', где R6 означает метил и R6' означает гидрокси); замещенный доксициклин (например, в котором R4 означает NR4aR4b, a R4a и R4b означают метил, R5 означает гидроксил иX означает CR6R6', где R6 означает метил и R6' означает водород); или замещенный санциклин (в которомR4 означает NR4aR4b, a R4a и R4b означают метил, R5 означает водород и X означает CR6R6', где R6 и R6' означают атомы водорода). В другом варианте воплощения изобретения R4 и R4', каждый, означают водород или кислород карбонильной группы. В еще одном варианте воплощения изобретения соединения по настоящему изобретению не включают соединения, в которых R10 означает сахарид, или соединения,описанные в документе DD 268951, который полностью включен в описание в качестве ссылки. Соединения тетрациклина по настоящему изобретению включают, например, соединения, в которых X означает CR6R6'; R4 и R4' означает водород или кислород карбонильной группы; R2, R2', R6, R6', R8,R10, R11 и R12, каждый, означают водород; R4a и R4b означает (низш.)алкил; R5 означает гидрокси или водород. В одном варианте воплощения изобретения R4 и R4', каждый, означают водород, a R5 означает водород. В другом варианте соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которыхR4 означает диалкиламино, R4' означает водород, a R5 означает водород. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения тетрациклина по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где R3 означает алкил, алкенил, арил, ацетил,аралкил, алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкенилтиокарбонил,алкинилтиокарбонил, арилтиокарбонил, алкилокситиокарбонил, алкенилокситиокарбонил, алкинилокситиокарбонил, арилокситиокарбонил, алкиламинотиокарбонил, алкениламинотиокарбонил, алкиниламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, алкилтиотиокарбонил, алкенилтиотиокарбонил, алкинилтиотиокарбонил или арилтиотиокарбонил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R3 означает аралкил, например, бензил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R3 означает алкил, алкенил или ацетил. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения (например, когда R10 и R12a оба не означают водород)R3 означает водород. В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения тетрациклина по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где R10 означает алкил, алкенил, арил, ацетил, аралкил,алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкенилтиокарбонил, алкинилтиокарбонил, арилтиокарбонил, алкилокситиокарбонил, алкенилокситиокарбонил, алкинилокситиокарбонил, арилокситиокарбонил, алкиламинотиокарбонил, алкениламинотиокарбонил, алкиниламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, алкилтиотиокарбонил, алкенилтиотиокарбонил, алкинилтиотиокарбонил или арилтиотиокарбонил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R10 означает аралкил, например, бензил. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения R10 означает алкил, алкенил или ацетил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения (например, когда R3 и R12 оба не означают водород) R10 означает водород. В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения тетрациклина по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где R12 означает алкил, алкенил, арил, ацетил, аралкил,-4 012136 алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкенилтиокарбонил, алкинилтиокарбонил, арилтиокарбонил, алкилокситиокарбонил, алкенилокситиокарбонил, алкинилокситиокарбонил, арилокситиокарбонил, алкиламинотиокарбонил, алкениламинотиокарбонил, алкиниламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, алкилтиотиокарбонил, алкенилтиотиокарбонил, алкинилтиотиокарбонил или арилтиотиокарбонил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R12 означает аралкил, например, бензил. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R12 означает алкил, алкенил или ацетил. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения (например, когда R3 и R10 оба не означают водород) R12 означает водород. В одном варианте воплощения настоящего изобретения R2 означает циано. В другом варианте воплощения настоящего изобретения R12' означает NR12R12. R12 означает алкил,12a R означает водород. Примеры соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится, по крайней мере частично, к способам модификации соединений тетрациклина в положении 3, 10 и/или 12 а. Способ включает контактирование соединения тетрациклина с пригодным основанием в соответствующих условиях 1 и контактирование соединения тетрациклина с модифицирующим агентом в соответствующих условиях 2, при этом получают модифицированное производное тетрациклина. Положения 3, 10 и 12 а в структуре тетрациклина указаны ниже. Термин модификация означает замену заместителей, находящихся в положении 3, 10 и/или 12 а,на другие заместители, за исключением гидроксильной группы. Соединение тетрациклина модифицируют путем контактирования с пригодным основанием в соответствующих условиях. Примеры пригодных оснований включают основания, при обработке которыми происходит депротонирование гидроксильных групп в положении 3, 10 и/или 12 а. Пример таких оснований включает гидрид натрия. При обработке основанием предпочтительно происходит селективное депротонирование соединения тетрациклина в определенном положении, при этом получают модифицированное соединение тетрациклина, в основном не содержащее позиционных изомеров. Другие используемые основания включают гидрид калия и гидроксид натрия. Термин соответствующие условия 1 означает условия, в которых основание взаимодействует с соединением тетрациклина и при этом происходит депротонирование требуемой гидроксильной группы. В одном варианте воплощения соответствующие условия 1 включают использование апротонного растворителя. Примеры пригодных растворителей включают диметилформамид (ДМФА) и другие апротонные растворители. Соответствующие условия 1 включают также изменение температуры реакционной смеси. В определенном варианте воплощения соединение тетрациклина и пригодное основание взаимодействуют при комнатной температуре в течение соответствующего периода времени. Специалист в данной области может использовать известные методики для определения продолжительности времени,необходимого для полного завершения реакции. Предпочтительно соответствующие условия 1 включа-6 012136 ют инертные растворитель и атмосферу реакции в отношении соединения тетрациклина и основания. Термин модифицирующий агент включает агенты, способные взаимодействовать с соединением тетрациклина (после обработки последнего пригодным основанием) с образованием модифицированного соединения тетрациклина (например, соединение тетрациклина, содержащего заместитель в положении 3, 10 или 12 а). Примеры модифицирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, алкилгалогениды, алкенилгалогениды, алкинилгалогениды, галогенангидриды, изоцианаты, изотиоцианаты,сложные эфиры, карбонаты, силилгалогениды (например, силилхлориды), кетоны, альдегиды, основания Манниха, соединения диазония и его соли. Термин соответствующие условия 2 включает условия, в которых модифицирующий агент взаимодействует с соединениями тетрациклина (обычно депротонированным) с образованием модифицированных соединений тетрациклина. Предпочтительно соответствующие условия 2 включают условия (например, растворитель и атмосферу), инертные в отношении к модифицирующему агенту, соединению тетрациклина и основанию. В определенном варианте воплощения соответствующие условия 2 могут быть идентичными, различными, частично идентичными и частично различными от условий 1. Например, в определенном воплощении соответствующие условия 2 включают нагревание реакционной смеси. Специалист в данной области может использовать известные методики для определения продолжительности времени и температуры, необходимых для проведения реакции. В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу удаления модифицирующих групп в соединении тетрациклина (например, в соединении тетрациклина, модифицированном в положении 3, 10 и/или 12 а). Способ включает контактирование модифицированного соединения тетрациклина с реагентом в соответствующих условиях, при этом образуется демодифицированное соединение тетрациклина. Примеры агентов, используемых для удаления модифицирующих групп, включают агенты, при обработке которыми происходит образование демодифицированного соединения тетрациклина, в котором удалена одна или более модифицированных групп. Примеры таких агентов включают, например, кислоты или другой вариант гидролиза, или другие методы удаления защитных групп, известные в данной области. В определенном варианте воплощения заместители в положении 3, 10 и/или 12 а означают гидроксил или О- после обработки модифицированного соединения тетрациклина агентом для удаления модифицирующих групп в соответствующих условиях. Термин соответствующие условия означает условия реакции (например, атмосферу, растворитель,температуру, время и т.д.), при которых проводят реакцию. Специалист в данной области может изменить условия реакции для получения требуемого результата. В определенном варианте воплощения после модификации одного или более заместителей в соединении тетрациклина введенные модифицирующие группы удаляют. Заместитель, который модифицируют, включает любой заместитель, который можно модифицировать в соединении тетрациклина. Примеры таких реакций, используемых для модификации или удаления модифицирующих групп в соединении тетрациклина, включают реакции, описанные в заявках США 09/895857, 09/895812, и в патентах США 5326759, 5328902, 5495031, 5495018, 5495030, 5495032, 5512553, 5675030, 5843925, 5886175, 6165999,3239499, 95/22529, 5064821, 5589470 и 5811412, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылок. В другом варианте воплощения настоящее изобретение также относится к 3-, 10- и/или 12 апроизводным каждого из соединений тетрациклина, описанных в каждой из указанных выше ссылок. Термин алкил означает насыщенные алифатические группы, включая линейные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин алкил включает, кроме того,алкильные группы, которые могут содержать атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкил включает 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 1-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи), и более предпочтительно 4 или менее. Аналогичным образом, предпочтительные циклоалкилы содержат 3-8 атомов углерода в кольце и более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода в кольце. Термин С 1-С 6 включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Более того, термин алкил включает оба понятия незамещенные алкилы и замещенные алкилы,последний из которых относится к алкильным группам, содержащим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато,фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино,имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, суль-7 012136 фамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы могут быть также замещены, например, заместителями,описанными выше. Остаток алкиларил или арилалкил означает алкил, замещенный арилом (например, фенилметил(бензил. Термин алкил включает также боковые цепи природных и неприродных аминокислот. Термин арил означает группы, включая 5- и 6-членные моноциклические ароматические группы,которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензол, фенил, пиррол, фуран,тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин,пиридазин, пиримидин и т.п. Более того, термин арил включает полициклические арильные группы,например, трициклические, бициклические, такие как нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Такие арильные группы, содержащие в кольце гетероатомы, могут также называться арилгетероциклами, гетероциклами, гетероарилами или гетероароматическими соединениями. Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях кольца заместителями, описанными выше, такими как, например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат,алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино,карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы могут быть также конденсированными или соединены мостиковыми группами с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической системы(например, тетралин). Термин алкенил включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и положениям возможного замещения аналогичные описанным выше алкилам, но содержащие по крайней мере одну двойную связь. Термин алкенил включает, например, линейные алкенильные группы, (например, этиленил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.), разветвленные алкенильные группы, циклоалкенильные (алициклические) группы (циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин алкенил, кроме того, включает алкенильные группы, содержащие атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкенил включает 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Аналогичным образом, циклоалкенильные группы содержат 3-8 атомов углерода в кольце и более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода в кольце. Термин С 2-С 6 включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Более того, термин алкенил включает оба понятия незамещенные алкенилы и замещенные алкенилы, последний из которых относится к алкенильным группам, содержащим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил,аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат,фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо),амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин алкинил включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и положениям возможного замещения аналогичные описанным выше алкилам, но содержащие по крайней мере одну тройную связь. Например, термин алкинил включает линейные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.), разветвленные алкинильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. Термин алкинил включает также алкинильные группы, которые включают атомы кислорода, азота, серы или фосфора,заменяющие один или более атомов углерода в углеводородной цепи. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения линейный или разветвленный алкинил включает 6 или менее атомов углерода в цепи (например, С 2-С 6 для линейной цепи, С 3-С 6 для разветвленной цепи). Термин С 2-С 6 включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.-8 012136 Более того, термин алкинил включает оба понятия незамещенные алкинилы и замещенные алкинилы, последний из которых относится к алкинильным группам, содержащим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкинил, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил,сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Если количество атомов углерода особо не указано, термин низший алкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, определенную выше, но содержащую в цепи от одного до пяти атомов углерода. Аналогично, низший алкенил и низший алкинил имеют длину цепи, например, содержащую от 2 до 5 атомов углерода. Термин ацил включает соединения и остатки, содержащие ацильный радикал (СН 3 СО-) или карбонильную группу. Указанный термин включает замещенные ацильные остатки. Термин замещенный ацил включает ацильные группы, в которых один или более атомов водорода замещены и содержат, например, такие заместители, как алкил, алкинил, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино,диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил,алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин ациламино включает остатки, в которых ацильный остаток присоединен к аминогруппе. Например, термин включает следующие группы: алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо. Термин ароил включает соединения и остатки, в которых арильный или гетероароматический остаток присоединен к карбонильной группе. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.п. Термины алкоксиалкил, алкиламиноалкил и тиоалкоксиалкил включают алкильные группы,описанные выше, но содержащие атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или более атомов углерода в углеводородной цепи, например, атомы кислорода, азота или серы. Термин алкокси включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси,изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены следующими группами: алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано,амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино(включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Примеры галогенированных алкоксигрупп включают, без ограничения перечисленным,фторметокси, дифторметокси,трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси и т.п. Термин амин или амино включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан по крайней мере с одним атомом углерода или гетероатомом. Термин алкиламино включает группы и соединения, в которых атом азота связан по крайней мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин диалкиламино включает группы, в которых атом азота связан по крайней мере с двумя дополнительными алкильными группами. Термин ариламино и диариламино включает группы, в которых атом азота связан по крайней мере с одной или двумя арильными группами, соответственно. Термин алкилариламино, алкиламиноарил или ариламиноалкил означает аминогруппу, которая связана по крайней мере с одной алкильной группой и по крайней мере с одной арильной группой. Термин алкаминоалкил означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом азота,который связан также с алкильной группой. Термин амид или аминокарбонил включает соединения или остатки, содержащие атом азота, который соединен с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает алкаминокарбонил или алкиламинокарбонил группы, которые содержат алкильные, алкенильные,арильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая присоединена к карбонильной-9 012136 группе. Термин включает ариламинокарбонил и арилкарбониламино группы, содержащие арильные или гетероарильные остатки, связанные с аминогруппой, которая присоединена в атому углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил,акиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино,алкинилкарбониламино и арилкарбониламино включают термин амид. Амиды также включают остатки мочевины (аминокарбониламино) и карбаматы (оксикарбониламино). Термин карбонил или карбокси включает соединения и остатки, содержащие атом углерода,присоединенный двойной связью к атому кислорода. Карбонил может быть замещен любым остатком,который обеспечивает выполнение соединением по изобретению предназначенной функции. Карбонильные остатки могут быть замещены, например, следующими группами: алкилы, алкенилы, алкинилы,арилы, алкокси, амино и т.п. Примеры остатков, содержащих карбонил, включают альдегиды, кетоны,карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п. Термин тиокарбонил или тиокарбокси включает соединения и остатки, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому серы. Термин простой эфир включает соединения или остатки, которые содержат атом кислорода, присоединенный к двум различным атомам углерода или гетероатомам. Например, термин включает алкоксиалкил, который означает алкильную, алкенильную или акинильную группу, ковалентно связанную с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин сложный эфир включает соединения и остатки, которые содержат атом углерода или гетероатом, присоединенный к атому кислорода, который соединен с атомом углерода карбонильной группы. Термин сложный эфир включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы имеют значения, определенные выше. Термин тиоэфир включает соединения и остатки, которые содержат атом серы, присоединенный к двум различным атомам углерода или гетероатомам. Примеры тиоэфиров включают, без ограничения перечисленным, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин алктиоалкилы включает соединения, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом серы, соединенным с алкильной группой. Аналогичным образом термины алктиоалкенилы и алктиоалкинилы означает соединения или остатки, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом серы, ковалентно связанным с алкинильной группой. Термин гидрокси или гидроксил включает группы, содержащие -ОН или -О-. Термин галоген включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин пергалогенированный в основном означает остаток, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена. Термины полициклический или полициклический радикал означают два или более циклических кольца (например, циклоалкилов, циклоалкенилов, циклоалкинилов, арилов и/или гетероциклилов), в которых два или более атомов углерода одновременно являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются конденсированными. Кольца, соединенные не через соседние атомы, называются мостиковыми кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено заместителями, такими, как описано выше, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато,циано, амидо, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино,сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил,сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Термин гетероатом включает атомы любого элемента, отличающиеся от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают азот, кислород, серу и фосфор. Термин остаток пролекарства включает остатки, которые превращаются в результате метаболизмаin vivo с образованием гидроксильной группы, и остатки, которые предпочтительно остаются этерифицированными in vivo. Остатки пролекарств предпочтительно превращаются in vivo с помощью эстераз или по другому механизму с образованием гидроксильных групп или других требуемых групп. Примеры пролекарств и их использования хорошо известны в данной области техники (см., например, в статьеBerge et al. (1977) Pharmaceutical salts (Фармацевтические соли), J. Pharm. Sci. 66:1-19). Некоторые пролекарства могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений, или при отдельном взаимодействии очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксила с подходящим этерифицирующим агентом. Гидроксильные группы, например, могут быть превращены в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры остатков пролекарства включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные (низш.)алкильные сложноэфирные остатки (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), сложные эфиры (низш.)алкенилов, сложные эфиры ди(низш.)алкиламино(низш.)алкилов (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ацила- 10012136 мино(низш.)алкильные эфиры (например, ацетилоксиметиловый эфир), ацилокси(низш.)алкильные сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый эфир), арильные сложные эфиры (фенильный сложный эфир), арил(низш.)алкиловые сложные эфиры (например, бензиловый эфир), замещенные (например, группами метил, галоген или метокси) арильные и арил(низш.)алкильные сложные эфиры, амиды, (низш.)алкиламиды, ди(низш.)алкиламиды и гидроксиамиды. Предпочтительными остатками пролекарства являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ацильные сложные эфиры. Следует отметить, что структуры некоторых соединений тетрациклина по настоящему изобретению включают ассиметрические атомы углерода. Соответственно следует понимать, что изомеры, образующиеся в связи с такой ассиметрией (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены в практически полностью очищенной форме с использованием классических методов выделения и методов стереохимического синтеза. Кроме того, структуры и другие соединения и остатки, описанные в настоящем описании, также включают все их таутомеры. Изобретение относится также к способам лечения чувствительных к тетрациклину состояний у субъектов путем введения субъекту эффективного количества соединения тетрациклина по настоящему изобретению (например, соединения формулы (I, способного излечивать указанное чувствительное к тетрациклину состояние. Термин лечение включает лечение, а также снижение интенсивности по крайней мере одного симптома состояния, заболевания или нарушения, например, чувствительного к тетрациклину состояния. Термин чувствительное к соединению тетрациклина состояние включает состояние, которое можно лечить, провести его профилактику или уменьшить интенсивность его симптомов путем введения соединения тетрациклина по настоящему изобретению, например, 3-, 10- и/или 12 а-замещенного соединения тетрациклина. Чувствительные к соединению тетрациклина состояния включают бактериальные,вирусные или грибковые инфекции (включая состояния, устойчивые к другим соединениям тетрациклина), онкологические заболевания (например, рак предстательной железы, молочной железы, ободочной кишки, меланома легких и лимфолейкозы, а также другие нарушения, связанные с нежелательной пролиферацией клеток, включая, без ограничения перечисленным, нарушения, описанные в патенте США 6100248), артрит, остеопороз, диабет и другие состояния, для которых показано, что в этом случае соединения тетрациклина активны (см., например, патенты США 5789395, 5834450, 6277061 и 5532227, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылок). Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики или борьбы с наиболее распространенными заболеваниями млекопитающих, в частности, ветеринарными заболеваниями, такими как диарея, инфекции мочевых путей, инфекции кожи и структур кожи, инфекции уха, горла и носа, раневые инфекции,маститы и т.п. Кроме того, в изобретение включены способы лечения новообразований с использованием соединений тетрациклина по настоящему изобретению (см. статью van der Bozert et al., Cancer Res.,48:6686-6690 (1988. В другом варианте чувствительное к тетрациклину состояние не относится к бактериальной инфекции. В еще одном варианте соединения по настоящему изобретению в основном являются неантибактериальными. Например, неантибактериальные соединения тетрациклина по настоящему изобретению характеризуются величиной МИК приблизительно более 4 мкг/мл (определенной известным в данной области техники методом и/или с использованием анализа, описанного в примере 2). Чувствительные к соединению тетрациклина состояния включают также состояния, связанные с воспалительным процессом (IPAS). Термин связанное с воспалительным процессом состояние включает состояния, при которых происходит воспалительный процесс, интенсивность которого следует снизить, или в участках воспаления наблюдаются воспалительные факторы (например, металлопротеиназы матрикса (МПМ), оксид азота (NO), фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины, белки плазмы, клеточные защитные системы, цитокины, липидные метаболиты, протеазы, токсичные радикалы, адгезионные молекулы и т.п.) в количестве, которое необходимо изменить, например, с целью улучшения состояния субъекта. Воспалительным процессом называется ответная реакция живой ткани организма на повреждение. Воспалительный процесс может быть вызван физической травмой, химическим веществом,микроорганизмом, некрозом ткани, онкологическим заболеванием или другими агентами. Острый воспалительный процесс является кратковременным процессом, который происходит в течение только нескольких суток. Если процесс происходит в более продолжительный период, то такое состояние называется хроническим воспалительным процессом. Состояния, связанные с воспалительным процессом, включают нарушения при воспалении. Нарушения при воспалении характеризуются нагреванием, покраснением, набуханием тканей в участке воспаления, а также болью и потерей функции. Примеры причин, вызывающих нарушения при воспалении,включают, без ограничения перечисленным, микробные инфекции (например, бактериальные или грибковые инфекции), физические агенты (например, ожоги, радиация и травма), химические агенты (например, токсины или щелочные вещества), некроз тканей и различные типы иммунных реакций. Примеры нарушений при воспалении включают, без ограничения перечисленным, остеоартрит,ревматоидный артрит, острые и хронические инфекции (бактериальные и грибковые, включая дифтерию и коклюш), острый и хронический бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая- 11012136 простуду, острые и хронические гастроэнтерит и колит, острые и хронические цистит и уретрит, острый и хронический дерматит, острый и хронический конъюнктивит, острый и хронический серозит (перикардит, перитонит, синовит, плеврит и тендинит), уремический перикардит, острый и хронический холецистит, острый и хронический вагинит, острый и хронический увеит, реакции на лекарственные средства,укусы насекомых, ожоги (термические, химические и от удара электрическим током) и солнечные ожоги. Чувствительные к тетрациклину состояния включают также состояния, связанные с NO. Термин состояние, связанное с NO включает состояния, связанные с оксидом азота (NO), или с индуцируемой синтазой оксида азота (iNOS), или связанные с этими соединениями. Связанное с NO состояние включает состояния, которые характеризуются аномальными количествами NO и/или iNOS. Связанное с NO состояние предпочтительно можно вылечить введением соединений тетрациклина по настоящему изобретению, например, 3-, 10- и/или 12 а-замещенного соединения тетрациклина. Нарушения, заболевания и состояния, описанные в патентах США 6231894, 6015804, 5919774 и 5789395, также включаны в термин состояния, связанные с NO. Содержание каждого из указанных патентов полностью включено в данное описание в качестве ссылки. Другие примеры связанных с NO состояний включают, без ограничения перечисленным, малярию,старение, диабет, сосудистый криз, нейродегенеративные нарушения (болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона), кардиологические заболевания (связанные с реперфузионными постинфарктными повреждениями), подростковый диабет, воспалительные нарушения, остеоартрит, ревматоидный артрит, острые,рецидивирующие и хронические инфекции (бактериальные, вирусные и грибковые), острый и хронический бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая банальную простуду, острые и хронические гастроэнтерит и колит, острые и хронические цистит и уретрит, острый и хронический дерматит, острый и хронический конъюктивит, острый и хронический серозит (перикардит, перитонит, синовит, плеврит и тендинит), уремический перикардит, острый и хронический холецистит, кистозный фиброз, острый и хронический вагинит, острый и хронический увеит, реакции на лекарственные средства, укусы насекомых, ожоги (термические, химические и отудара электрическим током) и солнечные ожоги. Термин состояние, связанное с воспалительным процессом включает также в одном из вариантов воплощения настоящего изобретения состояния, связанные с металлопротеиназой матрикса (МПМС). МПМС включают состояния, которые характеризуются аномальным количеством МПМ или аномальной величиной активности МПМ. Такие заболевания также относятся к чувствительным к соединениям тетрациклина состояниям, которые можно лечить с использованием соединений по настоящему изобретению, например, 3-, 10- и/или 12 а-замещенных соединений тетрациклина. Примеры МПМС включают, без ограничения перечисленным, артериосклероз, изъязвление роговицы, эмфизему, остеоартрит, рассеянный склероз (см. статьи Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44:35-46,Chendler et al., J. Neuroimmunol. 1997,72:155-71), остеосаркому, остеомиелит, бронхоэктазы, хронические обструктивные заболевания легких, кожные и глазные заболевания, периодонтит, остеопороз, ревматоидный артрит, язвенный колит, воспалительные нарушения, рост и распространение опухолей (см. статьи Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9:541-73, Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907:191-217, Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22:84-89), метастазирование, острые повреждения легких, инсульт, ишемию, диабет, аневризму аорты или аневризму других сосудов, кожные раны, сухой глаз, дегенерация костной и хрящевой тканей (см. статьи Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38, Ryan etal., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8:238-247). Другие МПМС включают состояния, описанные в патентах 5459135, 5321017, 5308839, 5258371, 4935412, 4704383, 4666897 и RE 34656, полностью включенных в данное описание в качестве ссылок. В другом варианте воплощения настоящего изобретения чувствительным к соединению тетрациклина состоянием является онкологическое заболевание. Примеры онкологических заболеваний, для лечения которых можно использовать соединения тетрациклина по настоящему изобретению, включают все виды солидных опухолей, т.е. карциномы, например аденокарциномы, и саркомы. Аденокарциномой называются карциномы, образующиеся из железистой ткани, или опухолевые клетки которых образуют выявляемые железистые структуры. Саркомы в широком смысле слова включают опухоли, клетки которых формируют фибриллярную или гомогенную субстанцию типа эмбриональной соединительной ткани. Примеры карцином, которые можно лечить с использованием способов по настоящему изобретению,включают, без ограничения перечисленным, карциномы предстательной железы, молочной железы, яичников, яичек, легких и ободочной кишки. Способы по настоящему изобретению не ограничиваются лечением только упомянутых типов опухолей, а также распространяются на любые солидные опухоли,образующиеся из любой системы органов. Примеры онкологических заболеваний, подвергаемых лечению, включают, без ограничения перечисленным, рак ободочной кишки, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, меланому, карциному яичников, карциному предстательной железы, рак легких и ряд других типов рака. Способы по настоящему изобретению могут также вызывать подавление развития рака в случае аденокарцином, таких как, например, аденокарциномы предстательной железы, молочной железы, почек, яичников, яичек и ободочной кишки. В одном варианте воплощения чувствительное к тетрациклину состояние по настоящему изобрете- 12012136 нию включает онкологическое заболевание. Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от онкологического заболевания или подверженного риску такого заболевания, причем способ включает введение эффективного количества замещенного соединения тетрациклина, в результате которого происходит подавление роста опухолевых клеток, то есть снижается, замедляется или прекращается клеточная пролиферация, инвазивность, матастазирование или распространенность опухоли. Подавление может происходить в результате подавления воспалительного процесса, отрицательной регуляции воспалительного процесса, в результате других механизмов или сочетания механизмов. В другом варианте соединения тетрациклина можно использовать для профилактики рецидива рака, например, для лечения рецидивирующего рака после хирургического удаления или лучевой терапии. Соединения тетрациклина,используемые по настоящему изобретению, прежде всего, предпочтительны, так как они практически не токсичны по сравнению с другими курсами лечения рака. В еще одном варианте соединения по изобретению вводят в комбинации с обычной терапией рака, такой как, без ограничения перечисленным, химиотерапия. Примеры чувствительных к тетрациклину состояний включают также неврологические нарушения,которые включают нейропсихиатрические и нейродегенеративные нарушения, без ограничения перечисленным, такие как болезнь Альцгеймера, деменции, связанные с болезнью Альцгеймера (такие как заболевание Пика), болезнь Паркинсона и другие диффузные заболевания Леви, старческое слабоумие, болезнь Гентингтона, синдром Жиля де ля Туретта, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз(БАС), прогрессивный супрануклеарный паралич, эпилепсию и заболевание Крейтцфелда-Якоба, нарушения автономных функций, такие как гипертензия и нарушение сна, а также нейропсихиатрические нарушения, такие как депрессия, шизофрения, шизоаффективные расстройства, корсаковский психоз,мания, тревожные состояния, фобические расстройства, нарушение памяти и способности к обучению,например, амнезия или связанная со старением потеря памяти, расстройства, связанные с дефицитом внимания, дистимические расстройства, большие депрессивные расстройства, мания, обсессивнокомпульсивные расстройства, нарушения, связанные с зависимостью от психоактивных средств, тревога,фобии, расстройства панического типа, а также биполярные аффективные расстройства, например, тяжелое биполярное аффективное (депрессивное) расстройство (ВР-1), биполярные аффективные неврологические расстройства, например, мигрень и ожирение. Другие неврологические расстройства включают,например, расстройства, перечисленные в справочнике по диагностике и статистике психических заболеваний американской ассоциации психиатров (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statisticalmanual of Mental Disorders (DSM, последнее издание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Термин в комбинации с другим терапевтическим агентом или лечением включает совместное введение соединения тетрациклина (например, ингибитора) совместно с другим терапевтическим агентом или лечением, причем сначала вводят соединение тетрациклина с последующим введением другого терапевтического агента или с последующим другим лечением, или сначала вводят другой терапевтический агент или проводят другое лечение с последующим введением соединения тетрациклина. Другим терапевтическим агентом может быть любой агент, известный в данной области техники для лечения,профилактики или снижения интенсивности симптомов состояний, связанных с воспалительным процессом. Кроме того, другим терапевтическим агентом может являться любой агент, который оказывает благоприятное действие на пациента при введении в комбинации с соединением тетрациклина. В одном варианте онкологические заболевания, подвергающиеся лечению способами по настоящему изобретению,включают заболевания, описанные в патентах США 6100248, 5843925, 5837696 или 5668122, включенных в данное описание в качестве ссылок. В другом варианте чувствительным к тетрациклину состоянием является диабет, например, подростковый диабет, сахарный диабет, диабет типа I или диабет типа II. В еще одном варианте введение соединений тетрациклина по настоящему изобретению не влияет на гликозилирование белков. В другом варианте соединение тетрациклина по изобретению вводят в комбинации со стандартной терапией диабета, такой как, без ограничения перечисленным, инсулиновая терапия. В еще одном варианте состояния,связанные с воспалительным процессом, включают нарушения, описанные в патентах США 5929055 и 5532227, включенных в данное описание в качестве ссылок. В еще одном варианте чувствительным к тетрациклину состоянием является нарушение процессов в костной ткани. Нарушения процессов в костной ткани включают нарушения, при которых предпочтительным является лечение костных тканей у субъекта, а именно воздействие на формирование, регенерацию или коррекцию костной ткани. Например, нарушения процессов в костной ткани включают остеопороз (например, снижение прочности и плотности костной ткани), переломы костей, формирование костей, связанное с хирургическим воздействием (например, пластика лица), нарушения остеогенеза(ломкая кость), гипофосфатазия, болезнь Педжета, фиброзная остеодисплазия, остеопетроз, миелома кости и недостаток кальция в кости, такой как недостаток, связанный с первичным гиперпаратиреозом. Потеря массы костной ткани включают все состояния, при которых предпочтительным является лечение костных тканей у субъекта, а именно воздействие на образование, регенерацию или коррекцию костной ткани, а также все другие нарушения, связанные с костной или скелетной системой субъекта, которого- 13012136 можно лечить соединениями тетрациклина по настоящему изобретению. В другом варианте нарушения процессов костной ткани включают нарушения, перечисленные в патентах США 5459135, 5231017,5998390, 5770588, RE 34656, 5308839, 4925833, 3304227 и 4666897, каждый из которых полностью включены в данное описание в качестве ссылок. В другом варианте чувствительным к соединению тетрациклина состоянием является острое повреждение легких. Острые повреждения легких включают респираторный дистресс-синдром взрослых(РДСВ), синдром после удаления жидкости из плевральной полости и травмы. Травмы включают любое повреждение живых тканей при воздействии внешнего фактора или при несчастном случае. Примеры травмы включают, без ограничения перечисленным, травмы при раздавливании, столкновении с твердой поверхностью, резаные или другие повреждения легких. Изобретение относится также к способу лечения острых повреждений легких путем введения замещенного соединения тетрациклина по настоящему изобретению. Чувствительные к тетрациклину состояния по настоящему изобретению включают также хронические заболевания легких. Изобретение относится к способам лечения хронических заболеваний легких при введении соединения тетрациклина такого, как описано в данном контексте. Способ включает введение субъекту эффективного количества замещенного соединения тетрациклина, которое обеспечивает лечение хронического заболевания легких. Примеры хронических заболеваний легких включают, без ограничения перечисленным, астму, кистозный фиброз и эмфизему. В другом варианте соединения тетрациклина по настоящему изобретению используют для лечения острых и/или хронических заболеваний легких, таких как заболевания, описанные в патентах США 5977091, 6043231, 5523297 и 5773430, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылок. В еще одном варианте чувствительным к соединению тетрациклина состоянием является ишемия,инсульт и ишемический инсульт. Изобретение относится также к способу лечения ишемии, инсульта или ишемического инсульта путем введения эффективного количества замещенного соединения тетрациклина по настоящему изобретению. В другом варианте соединения тетрациклина по настоящему изобретению используют для лечения заболеваний, таких как заболевания, описанные в патентах США 6231894, 5773430, 5919775 или 5789395, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылок. В другом варианте чувствительным к соединению тетрациклина состоянием является кожная рана. Изобретение, по крайней мере частично, относится также к способу улучшения ответной реакции эпителиальной ткани (например, кожи, слизистой) на острое травматическое повреждение (например, порезы,ожоги, ссадины и т.п.). Способ может включать применение соединения тетрациклина по настоящему изобретению (которое может обладать или не обладать антибактериальной активностью) для повышения способности эпителиальной ткани к заживлению острых ран. Способ может увеличивать скорость накопления коллагена в ткани при ранозаживлении. Способ обеспечивает также снижение протеолитической активности в эпителиальной ткани за счет снижения коллагенолитической и/или желатинолитической активности МПМ. В еще одном варианте соединение тетрациклина по изобретению наносят на поверхность кожи (например, местно). В другом варианте соединение тетрациклина по изобретению используют для лечения кожных ран и для лечения других заболеваний, описанных, например, в патентах США 5827840, 4704383, 4935412, 5258371, 5308839, 5459135, 5532227 и 6015804, каждый из которых полностью включен в данное описание в качестве ссылки. В еще одном варианте чувствительным к соединению тетрациклина состоянием является аневризма аорты или аневризма других сосудов в васкуляризированных тканях субъекта (например, у субъекта,подверженного аневризме аорты или аневризме других сосудов, или у субъекта с риском возникновения такого заболевания и т.п.). Соединение тетрациклина может быть эффективным при снижении размера сосудистого аневризма или соединение можно вводить до начала образования сосудистой аневризмы и таким образом провести профилактику аневризмы. В одном из вариантов сосудистой тканью является артерия, например аорта, например брюшная аорта. В другом варианте соединения тетрациклина по изобретению используют для лечения заболеваний, описанных в патентах США 6043225 и 5834449, полностью включенных в данное описание в качестве ссылок. Бактериальные инфекции могут быть вызваны широким спектром грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соединения по настоящему изобретению используют в качестве антибиотиков против организмов, устойчивых к другим соединениям тетрациклина. Антибиотическую активность соединений тетрациклина по настоящему изобретению можно определить с использованием способа, который описан в примере 2, или с использованием стандартного способа разбавления питательной среды in vitro,который описан в документе Waitz J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standarts (Стандарты национальной комиссии по клиническим лабораторным методам), Document M7-A2, т. 10,8, с. 13-20,2-издание, Villanova, PA (1990). Соединения тетрациклина могут быть также использованы для лечения инфекций, которые обычно лечат соединениями тетрациклина, таких как риккетсии, ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также возбудители, вызывающие венерическую лимфогранулему, конъюктивиты с включениями, пситтакоз. Соединения тетрациклина могут быть использованы для лечения инфекций, например,- 14012136 таких как K.pneumoniae, Salmonella, E.hirae, A.baumanii, B.catarrhalis, H.influenzae, P.aeruginosa,E.faecium, E.coli, S.aureus или E.faecalis. Согласно варианту воплощения настоящего изобретения соединение тетрациклина используют для лечения бактериальной инфекции, устойчивой к другим тетрациклиновым антибиотикам. Соединение тетрациклина по настоящему изобретению можно вводить в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин эффективное количество соединения означает количество, необходимое или достаточное для лечения или профилактики состояния, чувствительного к соединению тетрациклина. Эффективное количество может варьировать в зависимости от факторов, таких как размер и масса субъекта, тип заболевания или конкретное соединение тетрациклина. Например, выбор соединения тетрациклина может влиять на величину эффективного количества. Специалист в данной области техники способен оценить вышеупомянутые факторы и сделать выводы относительно эффективного количества соединения тетрациклина без дополнительных экспериментов. Изобретение относится также к способу лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, и связанных с ними заболеваний. Способы включают введение субъекту эффективного количества одного или более соединений тетрациклина. Субъектом может являться растение или предпочтительно животное,например млекопитающее, например человек. Согласно терапевтическим способам по настоящему изобретению одно или более соединений тетрациклина по настоящему изобретению могут быть введены субъекту отдельно или в более типичном случае соединение по настоящему изобретению вводят в виде компонента в составе фармацевтической композиции в смеси с стандартным наполнителем, т.е. с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими веществами-носителями, подходящими для парентерального, перорального или другого требуемого способа введения и которые не оказывают отрицательного действия путем взаимодействия с активными соединениями, а также не оказывают отрицательного действия на реципиента. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения тетрациклина (например, соединение тетрациклина, содержащее заместители в положении 3, 10 и/или 12 а) и по выбору фармацевтически приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемый носитель включает соединения, которые могут быть введены совместно с соединением (соединениями) тетрациклина и которые обеспечивают осуществление функций соединений, т.е. лечение или профилактику состояния, чувствительного к тетрациклину. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, без ограничения перечисленным, воду, солевые растворы, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды жирных кислот и диглицериды, петролейные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и при необходимости, смешаны с вспомогательными агентами, например, такими как замасливатели, консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, соли для регулировки осмотического давления, буферные вещества, красители,вкусовые добавки и/или ароматические вещества и т.п., которые не оказывают отрицательного действия путем взаимодействия с активными соединениями по настоящему изобретению. Соединения тетрациклина по настоящему изобретению по своей природе являются основаниями и могут образовывать множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. К кислотам, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей с основными по природе соединениями тетрациклина по настоящему изобретению,относятся кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат,тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкаронат,сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и пальмоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения субъекту, например, млекопитающему,на практике часто требуется выделять соединение тетрациклина по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превращать последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением упомянутого свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотноаддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению легко получить путем обработки основного соединения эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя легко получить требуемую твердую соль. Получение других соединений тетрациклина по настоящему изобретению, которое подробно не описано выше в экспериментальной части, можно осуществить с использованием комбинации реакций, описанных выше и известных для специалиста в данной области техники. Получение других соединений тетрациклина по настоящему изобретению, которое подробно не описано выше в экспериментальной части, можно осуществить с использованием комбинации реакций,- 15012136 описанных выше и известных для специалиста в данной области техники. Соединения тетрациклина по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, могут образовывать множество солей с основаниями. К химическим основаниям, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей таких соединений тетрациклина по изобретению, которые имеют кислотную природу, относятся основания, которые образуют нетоксичные основные соли таких соединений. Такие нетоксичные основные соли включают,без ограничения перечисленным, соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и щелочно-земельных металлов (например,кальция и магния), аммония или воднорастворимые амино-аддитивные соли, такие как Nметилглюкамин(меглюмин), а также (низш.)алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений тетрациклина по изобретению, которые имеют кислотную природу, могут быть получены с фармацевтически приемлемыми катионами с использованием стандартных способов. Таким образом, эти соли могут быть легко получены путем обработки соединения тетрациклина по изобретению водным раствором требуемого фармацевтически приемлемого катиона и упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. В другом варианте, раствор соединения тетрациклина по изобретению в (низш.)алкиловом спирте может быть смешан с алкоксидом требуемого металла и затем раствор упаривают досуха. Получение других соединений тетрациклина по настоящему изобретению, которое подробно не описано выше в экспериментальной части, можно осуществить с использованием комбинации реакций,описанных выше и известных для специалиста в данной области техники. Соединения тетрациклина по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с помощью перорального, парентерального или местного способов. В основном, наиболее предпочтительно вводить эти соединения в эффективных дозах в зависимости от веса и состояния субъекта,нуждающегося в лечении, от конкретного выбранного способа введения. Возможны варианты в зависимости от вида субъекта, нуждающегося в лечении, и от его индивидуальной чувствительности к упомянутому лекарственному средству, а также от типа выбранного фармацевтического состава, от периода времени и интервала, через который осуществляют введение. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с другими известными композициями для лечения чувствительных к тетрациклину состояний у субъекта, например млекопитающего. Предпочтительные млекопитающие включают домашних животных (например, кошки, собаки, хорьки и т.п.), сельскохозяйственный скот (крупный рогатый скот,овцы, свиньи, лошади, козы и т.п.), лабораторных животных (крысы, мыши, обезьяны и т.п.) и приматов(шимпанзе, человекообразные, гориллы). Термин в комбинации с известной композицией включает одновременное введение композиции по изобретению и известной композиции, введение сначала композиции по изобретению с последующим введением известной композиции и введение сначала известной композиции с последующим введением композиции по изобретению. Согласно способам по настоящему изобретению может быть использована любая терапевтическая композиция, известная в данной области техники для лечения чувствительных к тетрациклину состояний. Соединения тетрациклина по настоящему изобретению могут быть введены отдельно (в качестве монотерапии) или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из ранее упомянутых способов, и введение осуществляют в виде однократно или многократно. Например, новые терапевтические агенты по настоящему изобретению могут быть эффективно введены в виде широкого спектра различных лекарственных форм, то есть они могут быть смешаны с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок,карамелек, порошков, спреев, например, аэрозолей и т.п., кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей,паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.п. Более того, в пероральные фармацевтические композиции могут быть добавлены подходящие подсластители и/или ароматизаторы. В основном, в таких формах терапевтически эффективные соединения по настоящему изобретению содержатся при концентрации в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные носители,такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дизамещенный фосфат кальция и глицин, наряду с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты в смеси со связующими гранул, такими как поливинилпирролидон, сахароза,желатин и аравийская камедь. Кроме того, для формирования таблеток в большинстве случаев используют замасливатели, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В качестве наполнителей в желатиновых капсулах используют также твердые композиции аналогичного типа, причем предпочтительные материалы в этом случае включают также лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если требуются водные суспензии и/или эликсиры для перорального введе- 16012136 ния, активный компонент может быть смешан с различными подсластителями или ароматизаторами,красителями или пигментами, и при необходимости с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и другими аналогичными комбинациями. Для парентерального введения (включая внутрибрюшинное, подкожное, внутривенное, чрескожное или внутримышечное введение) могут быть использованы растворы терапевтического соединения по изобретению в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. В водных растворах при необходимости следует использовать буферные вещества (предпочтительно при pH выше 8) и жидкий разбавитель, который в первую очередь придает изотонические свойства. Такие водные растворы подходят для внутривенной инъекции. Масляные растворы подходят для внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех таких растворов в стерильных условиях с использованием стандартных фармацевтических методов известны специалистам в данной области техники. Примеры подходящих препаратов для парентерального применения включают растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. Терапевтические соединения могут быть переработаны в стерильную форму, содержащую многократную или однократную дозу, например, в виде дисперсии в жидком носителе, таком как стерильный физиологический солевой раствор или 5%-ный солевой раствор декстрозы, которые обычно используют в составах для инъекции. Кроме того, возможно также местное нанесение соединений по настоящему изобретению при лечении воспалительных процессов кожи. Примеры способов местного введения включают чрескожный,буккальный или подъязычный. Для местного введения подходящим способом может быть смешивание терапевтических соединений в фармацевтически инертном носителе для местного введения, таком как гель, мазь, лосьон или крем. Такие носители для местного введения включают воду, глицерин, спирт,пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды, сложные эфиры жирных кислот или минеральные масла. Другими возможными носителями для местного введения являются жидкий вазелин, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, 95%-ный этанол, 5%-ный монолаурат полиоксиэтилена в воде, 5%-ный лаурилсульфат натрия в воде и т.п. Кроме того, при необходимости могут быть добавлены материалы,такие как антиоксиданты, увлажнители, стабилизаторы вязкости и т.п. Для энтерального введения подходящими являются, прежде всего, таблетки, драже или капсулы,содержащие тальк и/или углеводный связующий носитель или аналогичный материал, причем в качестве носителя предпочтительно используют лактозу и/или кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Могут быть также использованы сироп, эликсир и т.п., в которые добавляют подсластитель в качестве носителя. Могут быть получены композиции пролонгированного действия, в которых активный компонент защищен дифференциально деградабельными покрытиями, например, с помощью микроинкапсуляции, многокомпонентных покрытий и т.д. Кроме лечения человека терапевтические способы лечения по настоящему изобретению имеют большое значение в ветеринарной практике, например, при лечении сельскохозяйственного скота, такого как крупный рогатый скот, овцы, козы, коровы, свиньи и т.п., домашней птицы, такой как куры, утки,гуси, индейки и т.п., лошади и домашние животные, такие как собаки и кошки. Соединения по изобретению могут быть также использованы для лечения объектов неживотного мира, таких как растения. Следует понимать, что действительные предпочтительные количества активных соединений, используемых для данного лечения, могут различаться в зависимости от конкретного используемого соединения, от конкретных полученных композиций, способа применения, специфического участка введения и т.д. Оптимальная частота введения для данной схемы лечения может быть легко определена специалистами в данной области техники с использованием обычного тестирования для определения дозировки, которое осуществляют в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями. В основном, соединения по настоящему изобретению, предназначенные для лечения, могут быть введены субъекту в дозировках, которые использовали в предшествующей практике лечения тетрациклином. См., например, издание Physicians' Desk Reference (Настольные рекомендации для терапевтов). Например, подходящая эффективная доза одного или более соединений по настоящему изобретению изменяется в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 мг/кг массы тела реципиента в сутки, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 мг/кг массы тела реципиента в сутки. Требуемую дозу вводят один раз в сутки или в виде нескольких разделенных доз, например, от 2 до 5 разделенных доз, причем введение осуществляют через определенные интервалы в течение суток или по другой соответствующей схеме введения. Следует также понимать, что с целью обеспечения эффективности введенных соединений в нормальных условиях применения следует принимать стандартные известные меры предосторожности при введении тетрациклинов. Прежде всего, при использовании для терапевтического лечения человека и животных in vivo, практикующий врач должен принимать все разумные меры предосторожности, чтобы исключить известные обычные отрицательные действия и токсичные эффекты. Таким образом, следует надлежащим образом учитывать определяемые обычным способом неблагоприятные реакции с учетом заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалительных процессов, нефротоксичности, гиперчувст- 17012136 вительности, изменений состава крови и ухудшения всасываемости, связанного с ионами алюминия,кальция и магния. Кроме того, настоящее изобретение относится также к использованию соединения тетрациклина формулы (I) для получения лекарственного средства. Лекарственное средство может содержать фармацевтически приемлемый носитель и соединение тетрациклина в эффективном количестве, например, эффективном для лечения чувствительного к тетрациклину состояния. Примеры Соединения по настоящему изобретению получают, как описано ниже, и/или по известным методикам. Пример 1. Синтез соединений по изобретению. Синтез 3-бензилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (100 мг, 2,5 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляют бензилбромид (0,143 мл, 1,2 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3-бензилоксисанциклин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Синтез 3,10-дибензилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (192 мг, 4,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют бензилбромид (0,43 мл, 3,6 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3,10-дибензилоксисанциклин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Синтез 10-пропилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (192 мг, 4,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют иодпропан (0,35 мл, 3,6 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют эфир (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 10-пропилоксисанциклин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Синтез 10-бутилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (192 мг, 4,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют иодбутан (0,411 мл, 3,6 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до- 18012136 комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 10-бутилоксисанциклин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Синтез 10-бутилоксиминоциклина. К перемешиваемому раствору гидрохлорида миноциклина (0,5 г, 0,95 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (152 мг, 3,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин,добавляют иодбутан (0,325 мл, 2,85 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 10-бутилоксиминоциклин в виде твердого вещества оливково-зеленого цвета. Синтез 3,10-дибензилоксиминоциклина. К перемешиваемому раствору гидрохлорида миноциклина (0,5 г, 0,95 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (152 мг, 3,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин,добавляют бензилбромид (0,34 мл, 2,84 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3,10-дибензилоксиминоциклин в виде твердого вещества оливково-зеленого цвета. Синтез этил-3-(санциклинокси)ацетата. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (192 мг, 4,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют этилбромацетат (0,4 мл, 3,6 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН/воде. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают этил-3-(санциклинокси)ацетат в виде твердого вещества оливковозеленого цвета. Синтез 7-иод-10-бутилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору неочищенного 10-бутилоксисанциклина (0,5 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) при комнатной температуре двумя небольшими порциями добавляют N-иодсукцинимид(238 мг, 1,06 ммоль). Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, трифторуксусную кислоту упаривают при пониженном давлении и полученное смолообразное твердое вещество растворяют в МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 7-иод-10-бутилоксисанциклин в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. К перемешиваемому раствору гидрата доксициклина (0,5 г, 1,08 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (173 мг, 4,3 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин,добавляют иодбутан (0,37 мл, 3,24 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное смолообразное твердое вещество растворяют в МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 10-бутилоксидоксициклин в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Синтез 3,10-диаллилоксисанциклина. К перемешиваемому раствору санциклина (0,5 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (192 мг, 4,8 ммоль, дисперсия в минеральном масле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют аллилбромид (0,311 мл, 3,6 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное смолообразное твердое вещество растворяют в МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3,10-диаллилоксисанциклин в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Синтез 3-бензилокси-7-иодсанциклина. К перемешиваемому раствору трифторацетата 7-иодсанциклина (0,5 г, 0,76 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (121 мг, 3,04 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют бензилбромид(0,277 мл, 2,28 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3-бензилокси-7-иодсанциклин в виде твердого вещества желтого цвета. Синтез 3-бензилокси-7-(3'-трифторметилфенил)санциклина.(100 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (10 мл) при 60 С в атмосфере азота добавляют раствор карбоната натрия(670 мг, 6,32 ммоль) в воде (5 мл). Полученную суспензию перемешивают при 60 С в течение 10 мин,затем добавляют 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,6 г, 3,16 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 3 ч в атмосфере азота. Теплую реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ и превращают в гидрохлорид, при этом получают 3-бензилокси-7-(3'-трифторметилфенил)санциклин в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Синтез этилового эфира (7-иод-3-санциклинокси)уксусной кислоты. К перемешиваемому раствору трифторацетата 7-иодсанциклина (0,5 г, 0,76 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 60% NaH (121 мг, 3,04 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты (0,252 мл, 2,28 ммоль) и нагревают при 60 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают эфиром (100 мл). Эфир декантируют и полученное твердое вещество растворяют в МеОН. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ и полученное твердое вещество превращают в гидрохлорид, при этом получают этиловый эфир (7-иод-3 санциклинокси)уксусной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Синтез 12 а-метиламинодоксициклина. Доксициклин (2 г) растворяют в 10 мл тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 55 С в течение 2 ч. Раствор охлаждают на ледяной бане и затем к нему медленно добавляют охлажденный льдом эфир, при этом из раствора коричневатого цвета выпадает осадок, который отфильтровывают и сушат. Комплекс SOCl2-доксициклин (300 мг) растворяют в 3 мл 2 М раствора метиламина в метаноле. По данным МС исходный материал быстро потребляется и появляется новый пик (М+Н) 427. В ходе реакции указанный материал превращается в соединение, характеризующееся новым пиком с меньшим временем удерживания и массой 440. Указанный продукт выделяют препаративной ВЭЖХ и идентифицируют методом ЯМР с регистрацией ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО). Пример 2. Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) in vitro. Следующий анализ используют для определения эффективности соединений тетрациклина по отношению к распространенным бактериям. По 2 мг каждого соединения растворяют в 100 мкл ДМСО. Затем раствор добавляют в питательную среду Mueller Hinton, сбалансированную по катионам(САМНВ), до конечной концентрации соединения 200 мкг/мл. Растворы соединений тетрациклина разбавляют до 50 мкл, при этом концентрация исследуемого соединения составляет 0,098 мкг/мл. Оптическую плотность (ОП) определяют относительно свежеприготовленных культур в логарифмической фазе роста исследуемых штаммов. Готовят разбавления, в которых конечная плотность клеток составляет приблизительно 1106 KOE (колониеобразующих единиц)/мл. Если ОП=1, то плотность клеток для различных видов бактерий приблизительно составляет В каждую лунку микропланшета для титрования добавляют по 50 мкл клеточной суспензии. Конечная плотность клеток составляет приблизительно 5105 KOE/мл. Эти планшеты инкубируют при 35 С в атмосфере окружающей среды в инкубаторе в течение приблизительно 18 ч. Планшеты считывают с использованием ридера для микропланшет и при необходимости наблюдают визуально. Величину МИК определяют в виде наименьшей концентрации соединения тетрациклина, при которой наблюдается ингибирование роста. Эквивалентные решения. Специалисты в данной области техники знают или способны выявить с использованием простых стандартных экспериментов множество эквивалентов специфических методов, описанных в данном контексте. Такие эквивалентные решения включены в объем притязаний настоящего изобретения и определены в следующей ниже формуле изобретения. Содержание всех ссылок, патентов и заявок на выдачу патентов, цитированных в данном описании, полностью включены в данное изобретение в качестве ссылок. Для настоящего изобретения и вариантов его воплощения могут быть выбраны соответствующие компоненты, процессы и способы, описанные в указанных патентах, заявках и других документах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение тетрациклина формулы (I)R2, R2', R4a и R4b, каждый независимо, означают водород или (С 1-С 4)алкил;R2 означает -C(=O)NR2R2' и R12' означает OR12, то одна из групп R3, R10, R11 или R12 не означает водород;R6 и R6', каждый независимо, означают водород или (С 1-С 4)алкил;R12' означает OR12 или NR12R12; и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и энантиомеры. 2. Соединение тетрациклина по п.1, в котором R2, R2', R6, R6' и R11, каждый, означают водород, a R5 означает гидрокси или водород. 3. Соединение тетрациклина по п.2, в котором R4 означает ди(С 1-С 4)алкиламино, a R4' и R5, каждый,означают водород. 4. Соединение тетрациклина по любому из пп.1-3, в котором R3 означает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 2 С 4)алкенил, арил, ацетил или арил(С 1-С 4)алкил. 5. Соединение тетрациклина по п.4, в котором R3 означает арил(С 1-С 4)алкил. 6. Соединение тетрациклина по п.5, в котором R3 означает бензил. 7. Соединение тетрациклина по п.4, в котором R3 означает (С 1-С 4)алкил. 8. Соединение тетрациклина по п.4, в котором R3 означает ацетил. 9. Соединение тетрациклина по п.4, в котором R3 означает (С 2-С 4)алкенил. 10. Соединение тетрациклина по любому из пп.1-3, в котором R3 означает водород. 11. Соединение тетрациклина по п.1, в котором R10 означает водород, (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил,арил, ацетил или арил(С 1-С 4)алкил. 12. Соединение тетрациклина по п.11, в котором R10 означает арил(С 1-С 4)алкил. 13. Соединение тетрациклина по п.12, в котором R10 означает бензил. 14. Соединение тетрациклина по п.11, в котором R10 означает (С 1-С 4)алкил. 15. Соединение тетрациклина по п.11, в котором R10 означает ацетил. 16. Соединение тетрациклина по п.11, в котором R10 означает (С 2-С 4)алкенил. 17. Соединение тетрациклина по п.1, в котором R10 означает водород. 18. Соединение тетрациклина по п.1, в котором R12' означает OR12, a R12 означает водород, (С 1 С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, арил, ацетил или арил(С 1-С 4)алкил. 19. Соединение тетрациклина по п.18, в котором R12 означает арил(С 1-С 4)алкил. 20. Соединение тетрациклина по п.19, в котором R12 означает бензил. 21. Соединение тетрациклина по п.18, в котором R12 означает (С 1-С 4)алкил. 22. Соединение тетрациклина по п.18, в котором R12 означает ацетил. 23. Соединение тетрациклина по п.18, в котором R12 означает (С 2-С 4)алкенил. 24. Соединение тетрациклина по п.1, в котором R12 означает водород. 25. Соединение тетрациклина, выбранное из группы, включающей следующие структуры: 26. Способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта, отличающийся тем, что указанному субъекту вводят соединение тетрациклина по п.1 или 25. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанным субъектом является человек. 28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное соединение тетрациклина не проявляет антибактериальную активность. 29. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние связано с воспалительным процессом. 30. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние- 23012136 является онкологическим заболеванием. 31. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние является повреждением легких, связанным с воспалительным процессом. 32. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние является глазным заболеванием. 33. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние является инсультом. 34. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное чувствительное к тетрациклину состояние является неврологическим нарушением. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанное неврологическое нарушение является болезнью Альцгеймера, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом или рассеянным склерозом. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения тетрациклина по п.1 или 25 и фармацевтически приемлемый носитель.