Бензоксазины для лечения заболеваний дыхательных путей

012045 Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы 1, в которой остаткиR1 , R2 и R3 могут иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей Предпосылки создания изобретения Бета-миметики (-адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на патент US 4460581, в котором предложены бета-миметики и их применение для терапии различных заболеваний. Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в день). Преимущество, связанное с применением лекарственного препарата только один раз в день, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить бета-миметики, которые, с одной стороны, проявляли бы терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей, а с другой стороны - обладали бы более продолжительным действием и тем самым могли бы использоваться для получения лекарственных средств с более длительным действием. Задача настоящего изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить бета-миметики, которые благодаря их длительному действию можно было бы использовать для получения лекарственного средства, которое для терапии астмы требовалось бы вводить в организм один раз в сутки. Наряду с указанными выше задачами еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить бетамиметики, которые обладали бы не только особо высокой эффективностью (сильным действием), но и высокой степенью избирательности по отношению к 2-адренорецепторам. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить соединения общей формулы 1. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается применение одного или нескольких соединений, предпочтительно одного соединения, общей формулы 1-O-C1-C4-алкилен-СО-O-C1-C4-алкил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких. Предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу и-O-C1-C4-алкилен-СО-O-C1-C4-алкил,-1 012045 при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. Предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR1 обозначает водород или C1-C4-алкил;R2 обозначает водород или C1-C4-алкил иR3 обозначает C1-C4-алкил, ОН, -O-C1-C4-алкил, -O-C1-C4-алкилен-COOH или -O-C1-C4-алкилен-СОO-C1-C4-алкил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. Предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает водород, метил или этил иR3 обозначает метил, этил, ОН, метоксигруппу, этоксигруппу, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-метил или -O-CH2-COO-этил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. Предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR1 обозначает водород или метил;R2 обозначает водород или метил иR3 обозначает метил, ОН, метоксигруппу, -O-CH2-COOH или -O-CH2-COO-этил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. Согласно изобретению предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR1, R2 и n могут иметь указанные выше значения. Настоящее изобретение относится также к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR3 обозначает галоген, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил. Настоящее изобретение относится также к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает фтор, хлор, метил или метоксигруппу иR3 обозначает фтор, хлор, метил или метоксигруппу. В следующем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор или метил иR3 обозначает метил, этил, изопропил, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, этоксигруппу, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-метил, -O-CH2-COOэтил, -O-CH2-CH2-COO-метил, -O-CH2-CH2-COO-этил, -O-CH2-CH2-CH2-COO-метил или -O-CH2-CH2CH2-COO-этил. Особенно предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор или метил иR3 обозначает ОН, фтор, хлор, метил, метоксигруппу, этоксигруппу или -O-CH2-COOH. Согласно изобретению особенно предпочтительно далее указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает галоген, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил, предпочтительно фтор, хлор, метоксигруппу или метил иR3 обозначает галоген, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил, предпочтительно фтор, хлор, метоксигруппу или метил. В следующем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR1 и R2 обозначают водород, а остаток R3 может иметь указанные выше значения. В следующем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к указанному выше применению соединений общей формулы 1,в которой n обозначает 1;R3 обозначает метил, этил, изопропил, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, этоксигруппу, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-метил, -O-CH2-COOэтил, -O-CH2-CH2-COO-метил, -O-CH2-CH2-COO-этил, -O-CH2-CH2-CH2-COO-метил или -O-CH2-CH2CH2-COO-этил. Наиболее предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR3 обозначает ОН, фтор, хлор, метоксигруппу, этоксигруппу или -O-CH2-COOH, предпочтительно ОН, фтор, хлор, этоксигруппу или метоксигруппу. Наиболее предпочтительно далее указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR3 обозначает фтор, хлор, метоксигруппу или этоксигруппу. Настоящее изобретение относится также к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR3 обозначает водород. Предпочтительно при этом указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу иR3 обозначает водород. Настоящее изобретение относится также к указанному выше применению соединений общей формулы 1, в которойR2 обозначает фтор, хлор, метил или метоксигруппу иR3 обозначает водород. В соединениях формулы 1 каждый из остатков R1 и R2, когда они не обозначают водород, могут находиться в орто- или мета-положении относительно места присоединения к бензильной -CH2-группе. Когда ни один из остатков R1 и R2 не обозначает водород, для предлагаемого в изобретении применения предпочтительны те соединения формулы 1, в которых оба остатка R1 и R2 находятся либо в ортоположении, либо в мета-положении, а особенно предпочтительны соединения, в которых оба остатка R1 и R2 находятся в орто-положении. В соединениях формулы 1, в которых один из остатков R1 и R2 не обозначает водород, он может находиться в орто- или мета-положении относительно места присоединения к бензильной -CH2-группе. В этом случае для предлагаемого в изобретении применения предпочтительны те соединения формулы 1, в которых остаток R1 или R2 , который не обозначает водород, находится в орто-положении. Наиболее предпочтительно указанное выше применение одного или нескольких соединений общей формулы 1 из группы, включающей в себя 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиэтилацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,-3 012045 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3,5-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-бромфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-хлор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3,5-дихлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(4-хлор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3,4,5-трифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он,8-2-[2-(3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин 3-он и 8-2-[2-(3,4-дихлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. В следующем варианте настоящее изобретение относится к указанному выше применению соединений формулы 1 в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. Особенно предпочтительно при этом указанное выше применение соединений формулы 1 в виде чистых энантиомеров, а наиболее предпочтительно согласно изобретению применение-4 012045 В следующем варианте настоящее изобретение относится к указанному выше применению соединений формулы 1 в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы и хронический бронхит, а особенно предпочтительно согласно изобретению применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или дефицит ингибиторов 1-протеиназы. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких,например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярный рак и лимфомы. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей инфекционные пневмонии, например вследствие инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой, например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ). Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких, например, как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхоэктазий. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения РДСВ. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ. В особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы. Особое значение имеет далее указанное выше применение соединений формулы 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для однократного в сутки применения при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, наиболее предпочтительно для однократного в сутки применения при лечении астмы. Настоящее изобретение относится далее к способу лечения указанных выше заболеваний, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах вводят одно или несколько вышеуказанных соединений общей формулы 1. Настоящее изобретение относится также к способу лечения астмы, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах один раз в сутки вводят одно или несколько вышеуказанных соединений общей формулы 1. Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически безвредными кислотами при этом подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат,гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-птолуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Среди перечисленных выше кислотно-аддитивных солей особенно предпочтительны согласно изобретению соли соляной, метансульфоновой, бензойной и уксусной кислоты. Для предлагаемого в изобретении применения соединения формулы 1 при определенных условиях могут использоваться в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. При использовании соединений формулы 1 в виде чистых энантиомеров предпочтительно применение R-энантиомеров. В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращен-5 012045 ные названия Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д. Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен. Под алкилоксигруппами (или же -O-алкилгруппами) подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-,пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названияMeO-, EtO-, PropO- или BuO-. Если не указано иное, то в понятия "пропилоксигруппа" и "бутилоксигруппа" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропилоксигруппа" включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие "бутилоксигруппа" включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения "алкилоксигруппа" используется также эквивалентное ему понятие "алкоксигруппа". В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа. Под галогеном в контексте настоящего описания подразумевается фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами. Предлагаемые в изобретении соединения можно получать аналогично уже известным из уровня техники методам. Соответствующие способы получения подобных соединений известны, например, из патента US 4460581, который в этом отношении в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. Получение применяемых согласно изобретению соединений проиллюстрировано на примерах их синтеза. Однако представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления. Пример 1. 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 8-2-[1,1-Диметил-2-(4-метоксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. К раствору 3,6 г 1,1-диметил-2-(4-метоксифенил)этиламина в 100 мл этанола при 70C добавляют 7,5 г гидрата (6-бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)глиоксаля и перемешивают в течение 15 мин. После этого в течение 30 мин при 10-20C добавляют 1 г боргидрида натрия. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют 10 мл ацетона и перемешивают еще в течение 30 мин. Далее реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в 50 мл метанола и 100 мл этилацетата и подкисляют концентрированной соляной кислотой. После добавления 100 мл диэтилового эфира продукт выпадает в осадок. Кристаллы отфильтровывают, промывают и перекристаллизовывают в 50 мл этанола. Выход: 7 г (68%, гидрохлорид). Температура плавления 232-234C. б) 8-12-[1,1-Диметил-2-(4-метоксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 6,8 г полученного на предыдущей стадии бензильного соединения гидрируют в 125 мл метанола при комнатной температуре и нормальном давлении с добавлением 1 г палладия на угле (5%-ного). После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. После перекристаллизации остатка в 50 мл ацетона и небольшом количестве воды получают твердое вещество, которое отфильтровывают и промывают. Выход: 5,0 г (89%, гидрохлорид). Температура плавления 155-160C.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из примера 1 можно получить из рацемата, например, с помощью ЖХВР на хиральных фазах (например, с использованием колонки Chirobiotic T фирмы Astec,25022,1 мм). В качестве подвижной фазы можно использовать метанол с 0,05% триэтиламина и 0,05% уксусной кислоты. В качестве материала колонки можно использовать силикагель с размером частиц 5 мкм, с которым ковалентно связан гликопротеин тейкопланин (Teicoplanin). Время удерживанияR-энантиомера составляет 40,1 мин, а S-энантиомера - 45,9 мин. Оба энантиомера получают этим методом в виде свободных оснований. Согласно изобретению особое значение имеет R-энантиомер соединения из примера 1. Пример 2. 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиэтилацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 8-2-[1,1-Диметил-2-(4-феноксиэтилацетат)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-бензилокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1a) из 15 г гидрата (6-бензилокси 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)глиоксаля и 11,8 г гидрохлорида 1,1-диметил-2-(4-феноксиэтилацетат)этиламина. Выход: 16,5 г (69%, гидрохлорид). Температура плавления 212-214C. б) 8-2-[1,1-Диметил-2-(4-феноксиэтилацетат)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. 8 г полученного на предыдущей стадии бензилового спирта растворяют в 100 мл этанола, 100 мл метанола и 10 мл воды и гидрируют в присутствии 1 г палладия на угле (5%-ного). После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Выкристаллизовавшийся при отгонке растворителя продукт отделяют вакуум-фильтрацией и промывают. Выход: 5,5 г (81%, гидрохлорид). Температура плавления 137-140C.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 3. 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 11 г гидрохлорида 8-2-[1,1-диметил-2-(4-феноксиэтилацетат)этиламино]-1-гидроксиэтил-6 бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (пример 2 а растворяют в 125 мл метанола и гидрируют в присутствии 1 г палладия на угле (5%-ного). После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают. К фильтрату добавляют 2,6 г гидроксида натрия, растворенного в 20 мл воды. Затем смесь в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, после чего отгоняют метанол и смешивают с 10 мл воды, 20 мл н-бутанола и 3,9 мл уксусной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 7 г (87%). После перекристаллизации из 0,5-молярной соляной кислоты получают гидрохлорид. Температура плавления 152 С.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 4. 8-2-[1,1-Диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(6-Бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфени)элтилимино]этанон. 7,2 г гидрата (6-бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)глиоксаля и 3,6 г 1,1-диметил-2-(2,4,6 триметилфенил)этиламина нагревают в 100 мл этанола до 70C и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок после охлаждения твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Выход: 8,6 г (94%). Температура плавления 175C.-7 012045 б) 8-2-[1,1-Диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-бензилокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. 8,6 г полученного в примере 4 а) шиффова основания растворяют в 100 мл этанола и 20 мл ТГФ,смешивают в течение 30 мин при 10-20C с 0,7 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 1 ч. После добавления 10 мл ацетона смесь перемешивают еще в течение 30 мин и затем разбавляют этилацетатом и водой. Выкристаллизовавшийся при подкислении концентрированной соляной кислотой продукт отфильтровывают и промывают. Выход: 7,4 г (80%, гидрохлорид). Температура плавления 235 С (разложение). в) 8-2-[1,1-Диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. 7,4 г полученного на стадии б) бензильного соединения гидрируют в 125 мл метанола при комнатной температуре и нормальном давлении с добавлением 1 г палладия на угле (5%-ного). После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Выкристаллизовавшийся при добавлении ацетона продукт отделяют вакуум-фильтрацией и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Выход: 5 г (78%, гидрохлорид). Температура плавления 160C (разложение).(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 5. 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 8-2-[1,1-Диметил-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-бензилокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают из 10 г гидрата (6-бензилокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3 он)глиоксаля и 4,6 г 1,1-диметил-2-(4-гидроксифенил)этиламина аналогично примеру 1a). Выход: 9,0 г (64%, гидрохлорид). Температура плавления 255-258 С. б) 8-2-[1,1-Диметил-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 5,7 г полученного на предыдущей стадии продукта сочетания гидрируют в 100 мл метанола в присутствии 0,6 г палладия на угле (5%-ного). После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. Остаток при нагревании растворяют в этаноле и затем смешивают с диэтиловым эфиром. Выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией и однократно перекристаллизовывают в воде. Выход: 3,6 г (72%, гидрохлорид). Температура плавления 159-162 С.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 6. 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(4-Изопропилфенил)-2-метилпропан-2-ол. Требуемое соединение получают в виде бесцветного масла взаимодействием соединения Гриньяра,полученного из 20 г (119 ммоль) 4-изопропилбензилхлорида, с 11,4 мл (155 ммоль) ацетона. Выход: 13,0 г (57%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=193. б) N-[2-(4-Изопропилфенил)-1,1-диметилэтил]ацетамид. Аналогично примеру 7 б) проводят реакцию Риттера с использованием 10,2 г (53 ммоль) 1-(4-изопропилфенил)-2-метилпропан-2-ола. Затем реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом и подщелачивают раствором едкого натра, что сопровождается выпадением в осадок твердого вещества. Его отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.-8 012045 Выход: 9,90 г (80%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=234. в) 2-(4-Изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламин. Указанное в заголовке соединение получают превращением 9,80 г (42 ммоль) N-[2-(4 изопропилфенил)-1,1-диметилэтил]ацетамида аналогично примеру 7 в). Выход: 7,00 г (71%, гидрохлорид). Температура плавления 202-206C. г) 6-Бензилокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. 2,18 г (6,1 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 1,1 г(5,8 ммоль) 2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламина перемешивают в течение 1 ч при 50-80C в 40 мл этанола. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,24 г (6,3 ммоль) боргидрида натрия. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего разбавляют 5 мл ацетона и перемешивают еще в течение 30 мин. Далее реакционную смесь подкисляют соляной кислотой, смешивают с 100 мл воды и 80 мл этилацетата и подщелачивают аммиаком. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата и 10 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и разбавляют диэтиловым эфиром. После добавления способствующего кристаллизации вещества выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 1,7 г (52%, гидрохлорид). Температура плавления 220-222C. д) 6-Гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 1,6 г (3,0 ммоль) 6-бензилокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она растворяют в метаноле и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией, отгоняют растворитель и остаток выкристаллизовывают в изопропаноле. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 1,1 г (85%, гидрохлорид). Температура плавления 248-250C. Масс-спектрометрия: [М+Н]+=399.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 7. 8-2-[2-(4-Этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(4-Этилфенил)-2-метилпропан-2-ол. К 39 мл 3-молярного раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 14,8 г (90 ммоль) 1-(4-этилфенил)пропан-2-она, растворенного в диэтиловом эфире, таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30C. По завершении этой операции добавления реакционную смесь в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником и затем гидролизуют 10%-ным раствором хлорида аммония. После отделения органической фазы водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное таким путем масло непосредственно используют в последующей реакции. Выход: 15,5 г (90%). б) N-[2-(4-Этилфенил)-1,1-диметилэтил]ацетамид. К 15,5 г (87 ммоль) 1-(4-этилфенил)-2-метилпропан-2-ола в 4,8 мл (91 ммоль) ацетонитрила и 15 мл ледяной уксусной кислоты в течение 15 мин по каплям добавляют 6,2 мл концентрированной серной кислоты, что сопровождается повышением температуры до 65 С. После этого смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют смесью воды со льдом и подщелачивают концентрированным раствором едкого натра. Затем перемешивают еще в течение 30 мин, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуумфильтрацией и промывают водой. Сырой продукт растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное в качестве остатка масло смешивают с петролейным эфиром, что сопровождается выпадением в осадок твердого вещества, которое отфильтровывают и сушат. Выход: 16,3 г (85%). Температура плавления 90-92C.-9 012045 в) 2-(4-Этилфенил)-1,1-диметилэтиламин. 16,3 г (74 ммоль) N-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтил]ацетамида и 8,0 г гидроксида калия в течение 15 ч кипятят с обратным холодильником в 60 мл этиленгликоля. Далее реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Для получения гидрохлорида сырой продукт растворяют в ацетонитриле и последовательно смешивают с раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и диэтиловым эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуумфильтрацией и сушат. Выход: 11,0 г (69%, гидрохлорид). Температура плавления 165-167C. г) 6-Бензилокси-8-2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают аналогично примеру 6 г) из 2,14 г (6,0 ммоль) 6-бензилокси-8-(2 этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 1,0 г (5,6 ммоль) 2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламина. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 1,7 г (54%, гидрохлорид). Температура плавления 210-214C. д) 8-2-[2-(4-Этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают в виде белого твердого вещества гидрогенолизом 1,45 г(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 8. 8-2-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-Фтор-2-метил-4-(2-метилпропенил)бензол. 100 мл 0,5-молярного раствора 4-фтор-3-метилфенилмагнийбромида в ТГФ в течение 30 мин смешивают с 4,7 мл (50 ммоль) изопропилальдегида, что сопровождается повышением температуры до 45 С. Далее смесь перемешивают в течение 30 мин, в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и затем гидролизуют 10%-ным раствором хлорида аммония. После отделения органической фазы экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат и концентрируют. Полученный таким путем спирт растворяют в 100 мл толуола, смешивают с 1 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником на водоотделителе. Далее реакционную смесь сливают в воду и подщелачивают концентрированным раствором едкого натра. После отделения органической фазы ее промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток подвергают фракционной перегонке, получая продукт в виде бесцветной жидкости (температура кипения 80-85C при 10 мбар). Выход: 4,1 г (50%). б) N-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтил]формамид. К 1,5 г (31 ммоль) цианида натрия в 5 мл ледяной уксусной кислоты при 5-15 С по каплям добавляют 4,9 мл концентрированной серной кислоты. Затем смесь смешивают с 3,9 г (24 ммоль) 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропенил)-бензола, растворенного в 10 мл ледяной уксусной кислоты, и перемешивают в течение 1 ч при 50-60C. Далее реакционную смесь разбавляют смесью воды со льдом, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме удаляют растворители. Полученное таким путем светложелтое масло непосредственно используют в последующей реакции. Выход: 4,3 г (87%). в) 2-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламин. 4,3 г (20,6 ммоль) N-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтил]формамида, 20 мл концентрированной соляной кислоты и 20 мл воды в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, смешивают с раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат.- 10012045 Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 3,9 г (87%, гидрохлорид). Температура плавления 196-198 С. г) 6-Бензилокси-8-2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. 1,10 г (3,1 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 0,50 г(2,8 ммоль) 2-(4-фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламина подвергают химическому превращению и переработке аналогично примеру 6 г). Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 0,75 г (47%, гидрохлорид). Температура плавления 228-230C. д) 8-2-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают в виде белого твердого вещества гидрированием 0,70 г (1,4 ммоль) 6-бензилокси-8-2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Н-бензо[1,4]оксазин 3-она. Выход: 0,50 г (87%, гидрохлорид). Температура плавления 278-280C. Масс-спектроскопия: [М+Н]+=389.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 9. 8-2-[2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-2-метилпропиловый эфир уксусной кислоты. 500 мл 0,5-молярного раствора 4-фтор-6-метилфенилмагнийбромида и 23,2 мл (260 ммоль) изопропилальдегида подвергают взаимодействию между собой аналогично примеру 8 а). После гидролиза 10%-ным раствором хлорида аммония водную фазу отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный таким путем спирт растворяют затем в 50 мл уксусного ангидрида, смешивают с 1 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Далее реакционную смесь сливают в воду, перемешивают в течение последующего 1 ч и подщелачивают. Затем экстрагируют дихлорметаном, органические фазы сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворители. Остаток подвергают фракционной перегонке, получая продукт в виде бесцветной жидкости (температура кипения 105-110C при 8 мбар). Выход 29,0 г (52%). б) N-[2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтил]формамид. 29,0 г (130 ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропилового эфира уксусной кислоты подвергают химическому превращению и переработке аналогично примеру 8 б). Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 27,0 г (99%). в) 2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламин. Для получения амина 27,0 г (130 ммоль) N-[2-(4-фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтил]формамида подвергают химическому превращению аналогично примеру 8 в). Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 15,5 г (55%, гидрохлорид). Температура плавления 277-280C. г) 6-Бензилокси-8-2-[2-[4-фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6 г) из 0,95 г (2,66 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 0,43 г (2,37 ммоль) 2-(4-фтор-2 метилфенил)-1,1-диметилэтиламина. Выход: 0,75 г (55%, гидрохлорид). Температура плавления 233-236 С. д) 8-2-[2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают в виде белого твердого вещества дебензилированием 0,70 г(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 10. 8-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(2,4-Дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол. К 500 мл 0,25-молярного раствора 2,4-дифторбензилмагнийбромида в диэтиловом эфире в течение 20 мин по каплям добавляют 11,0 мл ацетона, разбавленного 50 мл диэтилового эфира. После этого перемешивают в течение 1,5 ч при кипячении с обратным холодильником и затем гидролизуют 10%-ным раствором хлорида аммония. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергают фракционной перегонке, получая спирт в виде бесцветной жидкости (температура кипения 70-73 С при 2 мбар). Выход: 20,0 г (86%). б) N-[2-(2,4-Дифторфенил]-1,1-диметилэтил 1 формамид. Указанное в заголовке соединение получают описанным в примере 8 б) методом по реакции Риттера с использованием 20 г (110 ммоль) 1-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ола. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 22,0 г (94%). в) 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламин. Указанное в заголовке соединение получают превращением 22,0 г (100 ммоль)N-[2-(2,4-дифторфенил]-1,1-диметилэтил]формамида аналогично примеру 8 в). Выход: 16,0 г (72%, гидрохлорид). Температура плавления 201-203C. г) 6-Бензилокси-8-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6 г) взаимодействием 0,89 г(2,49 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 0,40 г (2,16 ммоль) 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламина. Выход: 0,80 г (62%, гидрохлорид). Температура плавления 245-247 С. д) 8-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают в виде белого твердого вещества гидрогенолизом 0,70 г(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 11. 8-2-[2-(3,5-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,5-Дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол. Требуемое соединение получают взаимодействием соединения Гриньяра, полученного из 25,0 г(121 ммоль) 3,5-дифторбензилбромида, с 12,6 мл (171 ммоль) ацетона. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 13,5 г (60%).- 12012045 б) 2-(3,5-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламин. По реакции Риттера взаимодействием 5,5 г (29,5 ммоль) 1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ола и 1,8 г цианида натрия получают 7,0 г формамида, который для отщепления формильной группы обрабатывают соляной кислотой. Полученный таким путем продукт представляет собой светло-желтое масло. Выход: 4,6 г (75%). в) 6-Бензилокси-8-2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают обычным путем из 1,73 г (4,84 ммоль) бензилокси-8(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 0,80 г (4,32 ммоль) 2-(3,5-дифторфенил)-1,1 диметилэтиламина. Выход: 1,50 г (58%, гидрохлорид). Температура плавления 240-244C. г) 8-2-[2-(3,5-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают в виде белого твердого вещества гидрогенолизом 1,30 г(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 12. 8-2-[2-(4-Этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) Бензиловый эфир [2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты. 15,0 г (50 ммоль) бензилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты в течение 10 ч перемешивают при 90-100C с 7,5 мл (92 ммоль) этилйодида и 21 г (150 ммоль) карбоната калия. Далее реакционную смесь смешивают с этилацетатом, дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителей остается желтое масло (15,0 г, 92%), которое непосредственно используют в последующей реакции. б) 2-(4-Этоксифенил)-1,1-диметилэтиламин. Раствор 15,0 г (49 ммоль) бензилового эфира [2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты в 100 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 2 г палладия на угле (10%-ного) и затем гидрируют при давлении 5 бар и температуре 40-50C. После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт растворяют в ацетонитриле и подкисляют раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Выпавшее в осадок после добавления диэтилового эфира твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Выход: 8,8 г (гидрохлорид, 84%). Температура плавления 198-200C. в) 6-Бензилокси-8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 2,14 г (6,0 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 1,0 г(5,2 ммоль) 2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламина в течение 1 ч перемешивают при 50-80C в 40 мл этанола. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,23 г (6,0 ммоль) боргидрида натрия и перемешивают еще в течение 1 ч. Далее реакционную смесь смешивают с 5 мл ацетона, перемешивают в течение 30 мин, подкисляют ледяной уксусной кислотой и концентрируют. Остаток смешивают с водой и этилацетатом и подщелачивают. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме удаляют растворитель. Остаток вновь растворяют в этилацетате и воде,смешивают с концентрированной соляной кислотой и разбавляют диэтиловым эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 2,0 г (61%, гидрохлорид). Температура плавления 214-216 С.- 13012045 г) 8-2-[2-(4-Этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 1,5 г (2,8 ммоль) 6-бензилокси-8-2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она в 80 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 250 мг палладия на угле (10%-ного) в качестве катализатора. Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл этанола путем нагрева, вводят затравку и разбавляют этилацетатом. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и промывают. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход 1,0 г (83%, гидрохлорид). Температура плавления 232-235 С. Масс-спектрометрия: [М+Н]+=401.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 13. 8-2-[2-(3,5-Диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,5-Диметилфенил)-2-метилпропанол-2-ол. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием (3,5-диметилфенил)этилацетата с метилмагнийбромидом. б) 2-(3,5-Диметилфенил)-1,1-диметилэтиламин. По реакции Риттера взаимодействием 6,00 г (34 ммоль) 1-(3,5-диметилфенил)-2-метилпропанол-2 ола и 2,00 г (41 ммоль) цианида натрия получают 2,40 г 2-(3,5-диметилфенил)-1,1 диметилэтилформамида (выход 35%). Для высвобождения амина формамид (2,40 г, 11,7 ммоль) обрабатывают соляной кислотой. Последующую переработку проводят аналогично примеру 8 в). Полученный таким путем продукт представляет собой масло. Выход: 1,70 г (82%). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=178. в) 6-Бензилокси-8-2-[2-(3,5-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 8 г) из 1,47 г (4,1 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 0,65 г (3,7 ммоль) 2-(3,5-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламина. Выход: 1,1 г (51%, гидрохлорид). Температура плавления 220-222C. г) 8-2-[2-(3,5-Диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил]-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Требуемое соединение получают гидрогенолизом 0,90 г (1,71 ммоль) 6-бензилокси-8-2-[2-(3,5 диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и перекристаллизацией сырого продукта из изопропанола. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 0,50 г (69%, гидрохлорид). Температура плавления 235-238C. Масс-спектроскопия: [М+Н]+=385.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 14. 4-(4-2-[2-Гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8 ил)этиламино]-2-метилпропилфенокси)масляная кислота а) Этиловый эфир 4-[4-(2-амино-2-метилпропил)фенокси]масляной кислоты. 4,5 г (15,0 ммоль) бензилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты, 2,3 мл (16,0 ммоль) этилового эфира 4-броммасляной кислоты, 2,3 г (16,6 ммоль) карбоната калия и 0,3 г (1,8 ммоль) йодида калия в 20 мл диметилформамида нагревают до 120C и выдерживают при этой температуре в течение 13 ч. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно про- 14012045 мывают водой, раствором гидроксида натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографии (элюент: циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1). Таким путем выделяют 5,0 г желтого масла, которое растворяют в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют при температуре 40C и давлении 3 бар в присутствии 1,0 г палладия на угле в качестве катализатора. После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и смешивают с раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Выход: 2,9 г (66% по двум стадиям, гидрохлорид). Температура плавления 103-105C. б) Этиловый эфир 4-(4-2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-2 гидроксиэтиламино]-2-метилпропилфенокси)масляной кислоты. 1,20 г (3,36 ммоль) бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она подвергают взаимодействию с 0,90 г (3,22 ммоль) этилового эфира 4-[4-(2-амино-2-метилпропил)фенокси]масляной кислоты аналогично примеру 8 г). Сырой продукт растворяют в 10 мл этилацетата и 10 мл воды и при перемешивании смешивают с щавелевой кислотой. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 1,20 г (54%, оксалат). Температура плавления 223-227C. в) 4-(4-2-[2-(6-Бензилокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-2-гидроксиэтиламино]2-метилпропилфенокси)масляная кислота Раствор 1,00 г (1,73 ммоль) этилового эфира 4-(4-2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Нбензо[1,4]оксазин-8-ил)-2-гидроксиэтиламино]-2-метилпропилфенокси)масляной кислоты в 25 мл метанола смешивают с 2,5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником и затем нейтрализуют 1 н. соляной кислотой. Раствор концентрируют и оставшееся масло растворяют путем нагрева в 5 мл н-бутанола. После добавления способствующего кристаллизации вещества в осадок выпадает твердое вещество, которое отделяют вакуум-фильтрацией и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Выход: 0,75 г (79%). Температура плавления 216-218 С. г) 4-(4-2-[2-Гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2 метилпропилфенокси)масляная кислота. 0,70 г (1,28 ммоль) 4-(4-2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-2 гидроксиэтиламино]-2-метилпропилфенокси)масляной кислоты растворяют в 25 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 150 мг палладия на угле (10%-ного). После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. Продукт получают путем кристаллизации из смеси метанола с ацетоном. Выход: 0,40 г (68%). Температура плавления 201-204C. Масс-спектроскопия: [М+Н]+=459.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 15. 8-2-[2-(3,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол. Из 23,0 г (111 ммоль) 3,4-дифторбензилбромида получают соединение Гриньяра, которое затем подвергают взаимодействию с 11,6 мл (158 ммоль) ацетона. Полученный таким путем продукт представляет собой светло-желтое масло. Выход: 9,7 г (47%). Значение Rf: 0,55 (этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:3). б) N-[2-(3,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтил]формамид. Требуемое соединение получают по реакции Риттера с использованием 4,0 г (21,5 ммоль) 1-(3,4-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ола. Полученный таким путем продукт представляет собой светло-желтое масло. Выход: 4,0 г (87%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=214.- 15012045 в) 2-(3,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламин. 4,00 г (18,5 ммоль) N-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтил]формамида растворяют в этаноле,смешивают с концентрированной соляной кислотой и оставляют на ночь кипятиться с обратным холодильником. Затем реакционный раствор сливают в смесь воды со льдом, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 3,2 г (92%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=186. г) 8-2-[2-(3,4-Дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 357 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 185 мг(1 ммоль) 2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламина в течение 30 мин перемешивают в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После этого смесь охлаждают до 0C и в атмосфере аргона по каплям добавляют 1,5 мл 2-молярного раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране. Затем смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре, смешивают с 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, перемешивают в течение последующего часа и после этого фильтруют через Extrelut. Из содержащего этаноламин элюата удаляют растворитель. Остаток растворяют в метаноле и гидрируют при давлении 2,5 бар и комнатной температуре в присутствии палладия на угле (10%-ного) в качестве катализатора. После этого катализатор отделяют и сырой продукт очищают хроматографией. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 31 мг (6%, трифторэтилацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=393.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 16. 8-2-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 6 а) из 20 г (97 ммоль) метилового эфира (2-хлор-4-фторфенил)уксусной кислоты и 98 мл 3-молярного раствора метилмагнийбромида. б) N-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]формамид. 7,5 г (37 ммоль) 1-(2-хлор-4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ола подвергают химическому превращению и переработке аналогично примеру 8 б). Полученное таким путем масло для последующей очистки хроматографируют на короткой силикагелевой колонке (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1). Полученный таким путем продукт представляет собой масло. Выход 7,4 г (87%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=230/232. в) 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламин. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 15 в) превращением 7,4 г(32 ммоль) N-[2-(2-хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтил]формамида. Полученный таким путем продукт представляет собой коричневое масло. Выход: 5,14 г (79%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=202/204. г) 8-2-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. 357 мг(1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-этокси-2-гидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 202 мг(1 ммоль) 2-(2-хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламина подвергают взаимодействию аналогично примеру 8 г) с боргидридом лития. Для дебензилирования полученного таким путем этаноламина его растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают до -78 С. При этой температуре по каплям добавляют 2 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Далее реакционную смесь смешивают с 10 мл дихлорметана и 3 мл воды и фильтруют через Extrelut. Из элюата удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 70 мг (13%, трифторэтилацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=409/11.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 17. 8-2-[2-(4-Хлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он Раствор 300 мг (0,91 ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2-дигидроксиацетил)-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и 200 мг (1,09 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтиламина в 3 мл этанола смешивают с молекулярным ситом и перемешивают в течение 90 мин при 80C. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 35 мг (0,91 ммоль) боргидрида натрия и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь смешивают с раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фаз удаляют растворитель и остаток хроматографируют (элюент: гексан/этилацетат/метанол), получая 305 мг этаноламина. Его растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают в атмосфере аргона до -78 С. Далее по каплям добавляют 3 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане и перемешивают в течение 1 ч при -78 С, а затем в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем при -78 С по каплям добавляют 3 мл концентрированного раствора аммиака и перемешивают в течение 5 мин. Далее реакционную смесь смешивают с раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и остаток для последующей очистки хроматографируют (силикагель; элюент: дихлорметан/метанол + 1% аммиака). Таким путем получают 93 мг (26%) твердого вещества бежевого цвета. Масс-спектрометрия: [М+Н]+=391.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 18. 8-2-[2-(4-Бромфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он(1,09 ммоль) 2-(4-бромфенил)-1,1-диметилэтиламина аналогично примеру 17 получают этаноламин, который дебензилируют. Полученный таким путем продукт представляет собой твердое вещество бежевого цвета. Выход: 54 мг (14%). Масс-спектрометрия: [М+Н]+=435, 437.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Пример 19. 8-2-[2-(4-Фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он(1,09 ммоль) 2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламина растворяют в 3 мл этанола. Затем добавляют молекулярное сито, нагревают до 80C и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 35 мг (0,91 ммоль) боргидрида натрия. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавляют раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы концентрируют и остаток хроматографируют (элюент: гексан/этилацетат/метанол). Полученный таким путем этаноламин (223 мг) для отщепления бензильной защитной группы растворяют в метаноле и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 150 мг гидроксида палладия в качестве катализатора. Затем катализатор отделяют фильтрацией через Celite, из фильтрата удаляют растворитель и остаток хроматографируют (силикагель; элюент: дихлорметан/метанол). Полученный таким путем продукт представляет собой твердое вещество бежевого цвета.(R)- и (S)-энантиомеры полученного в этом примере соединения можно получать разделением рацемата аналогично традиционным, известным из уровня техники методам. Аналогично описанным выше примерам синтеза можно также получить следующие предлагаемые в изобретении соединения формулы 1. Пример 20. 8-2-[2-(4-Фтор-3-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 21. 8-2-[2-(4-Фтор-2,6-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6 гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 22. 8-2-[2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 23. 8-2-[2-(4-Хлор-3-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 24. 8-2-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 25. 8-2-[2-(3-Хлор-4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 26. 8-2-[2-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил]-6 гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 27. 8-2-[2-(2,5-Дифтор-4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6 гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 28. 8-2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6 гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 29. 8-2-[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 30. 8-2-[2-(4-Хлор-3-метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси 4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 31. 8-2-[2-(3,4,5-Трифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 32. 8-2-[2-(3-Метилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Пример 33. 8-2-[2-(3,4-Дихлорфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Нбензо[1,4]оксазин-3-он. В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе соединений формулы 1, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, порошки и т.д. На долю фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% от общей массы препарата. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток. В состав микстур с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ, дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели,например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как п-гидроксибензоаты. Растворы получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты с щелочными металлами, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходи- 18012045 мости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов, соответственно вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам для инъекций, ампулам или бутылкам для инфузии. Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы. Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные. В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при изготовлении лекарственных форм, можно назвать воду; фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла); масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло); моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин); носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин,глиноземы, тальк, мел); синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты); сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар); эмульгаторы(например, лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия). В состав предназначенных для приема внутрь таблеток, помимо вышеуказанных носителей, можно,как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества, помимо вышеописанных вспомогательных веществ, можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями. При предусмотренном согласно изобретению применении соединений формулы 1 для терапии астмы наиболее предпочтительно использовать вводимые в организм путем ингаляции лекарственные формы, соответственно фармацевтические композиции. В качестве примера ингалируемых лекарственных форм можно назвать ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. В соответствии с настоящим изобретением под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Подобные используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания. В применяемых согласно изобретению ингаляционных порошках соединения формулы 1 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами. Если действующие вещества формулы 1 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами,то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза); дисахариды(например, лактоза, сахароза, мальтоза); олиго- и полисахариды (например, декстраны); полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит); соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы. Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в составе предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированное действующее вещество формулы 1, средний размер частиц которого предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Для введения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы.- 19012045 В предлагаемых в изобретении препаратах с пропеллентом для аэрозольной ингаляции действующие вещества формулы 1 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества формулы 1 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты формулы 1 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде. Используемые для получения препаратов для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алкана, выбранные из группы, включающейTG134a и TG227, а также их смеси. В состав препаратов с пропеллентом для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения pH. Все такие компоненты известны из уровня техники. Для введения описанных выше препаратов с пропеллентом в организм путем аэрозольной ингаляции могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы с дозировочной шкалой). Предлагаемые в изобретении действующие вещества формулы 1 можно также вводить в организм в составе ингаляционных растворов и ингаляционных суспензий без пропеллента. В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение pH растворов или суспензий, содержащих действующие вещества формулы 1,устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения pH с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную, бромисто-водородную, азотную, серную и/или фосфорную кислоты. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую, лимонную, яблочную, винную, малеиновую, янтарную,фумаровую, уксусную, муравьиную и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например могут использоваться в качестве вкусовых веществ, антиокислителей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения pH согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту. Согласно изобретению можно отказаться от включения в состав таких препаратов эдитиновой кислоты(ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(их) соединения(ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В целом же предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание в которых эдетата натрия составляет от 0 до 10 мг на 100 мл. К не содержащим пропеллент ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(и) веществом(ами) в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого скольконибудь значительного или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поли- 20012045 винилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты,обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например,как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения pH, витамин А, витамин E, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины и провитамины. Консерванты могут использоваться для защиты лекарственного препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота,соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно должна составлять до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора. Предпочтительные лекарственные препараты, помимо растворителя, которым является вода, и действующего вещества формулы 1, содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия. Назначаемая доза предлагаемых в изобретении соединений в существенной степени зависит, как очевидно, от метода их введения в организм и подлежащего лечению заболевания. При введении соединений формулы 1 в организм путем ингаляции выраженный эффект от их применения проявляется уже при их введении в организм в дозах, лежащих в микрограммовом диапазоне. Однако соединения формулы 1 целесообразно применять и в дозах, превышающих микрограммовый диапазон. При этом соответствующая доза может, например, лежать в граммовом диапазоне. Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше фармацевтические композиции (лекарственные препараты), отличающиеся тем, что они содержат соединение формулы 1 как таковое, наиболее предпочтительны описанные выше фармацевтические композиции для введения в организм путем ингаляции. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем. Примеры лекарственных форм А) Таблетки Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размера. Б) Таблетки Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном,полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды пе- 21012045 рерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемого размера. В) Раствор в ампулах Действующее вещество при собственном значении pH или при определенных условиях при pH от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасовывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5, 25 и 50 мг действующего вещества. Г) Дозированный аэрозоль Суспензию заливают в обычный аэрозольный баллончик, снабженный дозирующим клапаном. Выдаваемая за однократное нажатие на такой клапан порция суспензии предпочтительно составляет 50 мкл. При необходимости действующее вещество можно вводить в организм и в более высоких дозах (например, 0,02 мас.%). Д) Растворы (в мг/100 мл) Раствор такого состава можно приготавливать по обычной технологии. Ингаляционный порошок указанного состава получают по обычной технологии смешением отдельных компонентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединений общей формулы 1-O-C1-C4-алкилен-СО-O-C1-C4-алкил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы, хронический бронхит, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких. 2. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу и-O-C1-C4-алкилен-СО-O-C1-C4-алкил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. 3. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR1 обозначает водород или C1-C4-алкил;R2 обозначает водород или C1-C4-алкил иR3 обозначает C1-C4-алкил, ОН, -O-C1-C4-алкил, -O-C1-C4-алкилен-COOH или -O-C1-C4-алкилен-СОO-C1-C4-алкил,при условии, что когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. 4. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR2 обозначает водород, метил или этил иR3 обозначает метил, этил, ОН, метоксигруппу, этоксигруппу, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-метил или -O-CH2-COO-этил,при условии, что, когда каждый из R1 и R2 обозначает ортометил, R3 одновременно не может представлять собой ОН. 5. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-4, в которойR1, R2 и n могут иметь указанные в пп.8-11 значения. 6. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR3 обозначает галоген, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил. 7. Применение соединений общей формулы 1 по п.6, в которойR2 обозначает фтор, хлор, метил или метоксигруппу иR3 обозначает фтор, хлор, метил или метоксигруппу. 8. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор или метил и-O-CH2-CH2-CH2-COO-этил. 9. Применение соединений общей формулы 1 по п.8, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор или метил иR3 обозначает ОН, фтор, хлор, метил, метоксигруппу, этоксигруппу или -O-CH2-COOH. 10. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которой-O-CH2-CH2-CH2-COO-этил. 11. Применение соединений общей формулы 1 по п.10, в которойR3 обозначает ОН, фтор, хлор, метоксигруппу, этоксигруппу или -O-CH2-COOH, предпочтительно ОН, фтор, хлор, этоксигруппу или метоксигруппу. 12. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, в которойR3 обозначает водород. 13. Применение соединений общей формулы 1 по п.12, в которойR2 обозначает водород, фтор, хлор, метил или метоксигруппу иR3 обозначает водород. 14. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или дефицит ингибиторов 1-протеиназы. 15. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями, рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких,например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярный рак и лимфомы. 16. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей инфекционные пневмонии, например вследствие инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой, например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ). 17. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза, бронхоэктазий или РДСВ. 18. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит. 19. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ.