Лечение состояний, включающих амилоидные бляшки

009643 Область изобретения Настоящее изобретение относится к нейробиологии, неврологии и фармакологии. В частности, оно относится к способам лечения заболеваний, включающих нарушенную продукцию и отложение пептида амилоида(A), включая болезнь Альцгеймера, введением антагонистов рецептора Nogo. Предшествующий уровень техники изобретения Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное расстройство, которое приводит к прогрессивной потери памяти, познавательных способностей, мышления, суждения и эмоциональной стабильности и, в конечном итоге, смерти. Патологическим признаком AD является присутствие амилоидных бляшек в головном мозге. Однако амилоидные бляшки и сосудистые отложения амилоида(амилоидная ангиопатия) также присутствуют при других состояниях, например при трисомии 21 (синдром Дауна), наследственном внутримозговом кровоизлиянии с амилоидозом датского типа (HCHWA-D) и церебральной амилоидной ангиопатии (САА). Основным компонентом амилоидных бляшек является пептид А, который получается протеолитически из белка предшественника амилоида (АРР) при помощи -секретазы (РАСЕ) и -секретазы (пресенилин-1,2 и связанные белки). АРР также преобразуется в безопасные пептиды и фрагменты белков посредством -секретаз и -секретазы. Генетические исследования человеческой семейной AD (FAD) обнаружили, что мутации в АРР и/или пресенилинах нарушают продукцию общего пептида A или соотношение фибриллогенного пептида А 42-3 к другим продуктам расщепления АРР. Кроме того, у мышей, которые экспрессировали мутантные человеческие FAD варианты АРР с мутантными пресенилинами или без них, проявлялось отложение амилоидных бляшек и когнитивные нарушения. Тогда как пептиды A вовлечены в AD, существует меньше определенности, касающейся того, какая форма пептида A приводит к нейронной дисфункции и как она действует. Преобразование мономерного пептида A в большие отложения амилоидных бляшек проходит через несколько стадий, и промежуточные формы могут быть причиной нейронной дисфункции при AD. Соответственно, терапевтическое вмешательство фокусируется на уменьшении уровня пептида А и предотвращении образования амилоидных бляшек. Такие подходы имеют некоторый успех и включают, например, иммунизацию пептидом А и пассивное введение антител анти-пептид A. См., например, Bard et al., Nature Med. 6: 916-19(2000); Holtzman et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 1603-13 (2002); и международные Патентные ЗаявкиWO 99/27944, WO 00/72876 и WO 00/72880. Однако остается неотложная необходимость в изобретении дальнейшего терапевтического лечения для AD. Сущность изобретения Настоящее изобретение базируется на открытии, что лечение полипептидами растворимого рецептора Nogo уменьшает уровень пептида А и такое лечение антагонистом рецептора Nogo, таким как полипептид растворимого рецептора Nogo, уменьшает продукцию пептида А и отложение бляшек. На основании этих открытий изобретение обеспечивает способы лечения состояний, связанных с отложением амилоидных бляшек, включая болезнь Альцгеймера, введением полипептидов растворимых фрагментов рецептора Nogo и антагонистов рецептора Nogo. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ уменьшения уровня пептида А у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества полипептида растворимого рецептора Nogo. В некоторых вариантах воплощения уровни пептида А повышены в связи с заболеванием, расстройством или состоянием. В некоторых вариантах воплощения изобретения заболеванием, расстройством или состоянием является болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид растворимого рецептора Nogo вводят болюсной инъекцией или хронической инфузией. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид растворимого рецептора Nogo вводят внутривенно. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид растворимого рецептора Nogo вводят непосредственно в центральную нервную систему. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид растворимого рецептора Nogo вводят непосредственно в латеральный желудочек. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептидом растворимого рецептора Nogo является растворимая форма NgR1 млекопитающего. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 26-310 человеческого NgR1 (SEQID NO: 3) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 26-344 человеческого NgR1 (SEQ ID NO: 4) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 27-310 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 5) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 27-344 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 6) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не-1 009643 имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма человеческого NgR1 кроме того включает сшитый компонент. В некоторых вариантах воплощения изобретения сшитым компонентом является иммуноглобулиновый компонент. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуноглобулиновым компонентом является компонент Fc. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,001 до 10 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 1,0 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,05 до 0,5 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния, ассоциированных с бляшками пептида Ab у млекопитающего,включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста NgR1. В некоторых вариантах воплощения изобретения бляшки находятся в центральной нервной системе. В некоторых вариантах воплощения изобретения заболеванием, расстройством или состоянием является болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист NgR1 вводят непосредственно в центральную нервную систему. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист NgR1 вводят непосредственно в латеральный желудочек. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонистNgR1 вводят болюсной инъекцией или хронической инфузией. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептидом растворимого рецептора Nogo является растворимая форма NgR1. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая формаNgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 26-310 человеческого NgR1 (SEQ ID NO: 3) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 26-344 человеческого NgR1 (SEQID NO: 4) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 27-310 крысиногоNgR1 (SEQ ID NO: 5) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего: (а) включает аминокислоты 27-344 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 6) с до десяти стабильных замещений аминокислот; и (b) не имеет (i) функционального трансмембранного домена и (ii) функционального сигнального пептида. В некоторых вариантах воплощения изобретения растворимая форма NgR1 млекопитающего кроме того включает сшитый компонент. В некоторых вариантах воплощения изобретения сшитым компонентом является иммуноглобулиновый компонент. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуноглобулиновым компонентом является компонент Fc. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист NgRl включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с NgR1 млекопитающего. В некоторых вариантах воплощения изобретения антитело выбирают из группы, состоящей из поликлонального антитела, моноклонального антитела, фрагмента Fab, фрагмента Fab', фрагмента F(ab')2, фрагмента Fv и фрагмента Fd,диатела и одноцепочечного антитела. В некоторых вариантах воплощения изобретения антитело или его антиген-связывающий фрагмент связывается полипептидной связью с моноклональным антителом, продуцированным гибридомой, выбираемой из группы, состоящей из: НВ 7E11 (АТСС каталожныйРТА-4587), НВ 1 Н 2 (АТСС каталожныйРТА-4584), НВ 3G5 (АТСС каталожныйРТА-4586), НВ 5 В 10 (АТСС каталожныйРТА-4588) и НВ 2F7 (АТСС каталожныйРТА-4585). В некоторых вариантах воплощения изобретения моноклональное антитело продуцируется гибридомой НВ 7 Е 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид включает последовательность аминокислот из группы, состоящей из: AAAFGLTLLEQLDLSDNAQLR (SEQ ID NO: 7); LDLSDNAQLR (SEQ ID NO: 8); LDLSDDAELR (SEQ ID NO: 9); LDLASDNAQLR (SEQ ID NO: 10); LDLASDDAELR (SED ID NO: 11); LDALSDNAQLR (SEQ ID NO: 12); LDALSDDAELR (SEQ ID NO: 13); LDLSSDNAQLR (SEQ IDLDLSDNAQLAVVDPTT (SEQ ID NO: 22). В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,001 до 10 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 1,0 мг/кг. В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество составляет от 0,05 до 0,5 мг/кг.-2 009643 Подробное описание изобретения Если не определено иначе все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такие же значения как обычно понимаются специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае конфликта, настоящая заявка включает определения, которые должны контролироваться. Если иначе не требуется по контексту, термины в единственном числе включают множественное и термины во множественном числе включают единственное число. Все публикации, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем описании, включены в виде ссылки полностью для любой цели как будто каждая отдельная публикация или патентная заявка были специфически и отдельно показаны для включения в виде ссылки. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные таковым, описанным в данном описании,могут быть использованы в практике или исследовании настоящего изобретения, подходящие методы и материалы описаны ниже. Материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими. Другие характеристики и преимущества изобретения будут очевидными из подробного описания и из формулы изобретения. На протяжении этой спецификации и формулы изобретения, слово включает или вариации, такие как включает или включающий показывает включение любого цитированного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любого другого целого числа или группы целых чисел. С целью дальнейшего определения настоящего изобретения, представлены следующие термины и определения. В настоящем описании антитело обозначает интактный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитела по настоящему изобретению могут быть любого изотипа или класса(например, М, D, G и А) или любого подкласса (например, G1-4, А 1-2) и могут иметь легкую цепь или каппаили лямбда . Гуманизированное антитело обозначает антитело, в котором, по меньшей мере, часть нечеловеческой последовательности замещена человеческими последовательностями. Примеры получения гуманизированных антител описаны в патентах США 6054297, 5886152 и 5877293. Терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному, в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желаемого терапевтического результата. Профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному, в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желаемого профилактического результата. Обычно, так как профилактическая доза используется у субъектов, перед или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество будет меньшим чем терапевтически эффективное количество. В настоящем описании пациент обозначает млекопитающее, например человека. В настоящем описании сшитый белок обозначает белок, включающий первый полипептид, сшитый со вторым гетерологичным полипептидом. В настоящем описании антагонист рецептора Nogo обозначает молекулу, которая ингибирует связывание рецептора Nogo-1 с лигандом (например, NogoA, NogoB, NogoC, MAG, OM-gp). В настоящем описании полипептид рецептора Nogo включает и белок рецептора-1 Nogo полной длины, и его фрагменты, которые связывают пептид А или антагонизируют функции рецептора Nogo. Первый аспект изобретения основывается на открытии, что полипептиды растворимого рецептораNogo связываются непосредственно с пептидом А. Следовательно, без связи с теорией, видимо, полипептиды растворимого рецептора Nogo могут действовать как поглотитель пептида A in vivo. Этот механизм может быть использован для уменьшения уровня пептида А в циркулирующей крови, в месте отложения, или в обоих, таким образом ингибируя образование амилоидных бляшек или уменьшая размер существующих бляшек. Так как одним участком действия является кровоток, изобретение благоприятно избегает требований введения полипептидов растворимого рецептора Nogo в центральную нервную систему (ЦНС). Однако, необходимо отметить, что полипептиды растворимого рецептора Nogo могут вводиться непосредственно в ЦНС вместо или в добавление к системному введению. Второй аспект изобретения основан на открытии, что полипептиды растворимого рецептора Nogo или другие антагонисты рецептора Nogo, например антитела анти-рецептор Nogo вмешиваются в функцию рецептора Nogo в ЦНС. Это приводит к уменьшению уровня пептида А и уменьшению отложения бляшек. В этом механизме, место действия полипептидов растворимого рецептора Nogo или других антагонистов рецептора Nogo располагается в ЦНС. Без намерений быть связанным с теорией, повидимому, по меньшей мере одним эффектом ингибирования функции NgR является уменьшение обработки АРР, который дает пептид А. Антагонисты рецептора Nogo Любой антагонист рецептора Nogo может быть использован в способах по изобретению. Например,антагонисты рецептора Nogo, которые могут быть использованы в способах по изобретению, включают,но не ограничиваются, полипептиды растворимого рецептора-1 Nogo; антитела, которые связываются с белком рецептора Nogo и антиген-связывающие фрагменты таких антител; и низкомолекулярные анта-3 009643 гонисты. Растворимые полипептиды рецептора-1 Nogo В некоторых вариантах воплощения изобретения используют полипептид растворимого рецептора 1 Nogo (рецептор-1 Nogo также по-разному называют как рецептор Nogo, NogoR, NogoR-1, NgR и NgR-1). Рецептор-1 Nogo полной длины состоит из сигнальной последовательности, N-концевого участка (NT), восьми обогащенных лейцином повторов (LRR), участка LRRCT (домен богатых лейцином повторов на С-конце восьми обогащенных лейцином повторов), С-концевого участка (СТ) и якоря GPI. Последовательности человеческого и крысиного полипептидов рецептора Nogo показаны в табл. 1. Таблица 1. Последовательности человеческого и крысиного полипептидов рецептор-1 Nogo Растворимые полипептиды рецептора Nogo, применимые в способах по изобретению, включают NT домен; 8 LRR и домен LRRCT и не имеют сигнальной последовательности и функционального якоря GPI(т.е. не имеют якоря GPI или имеют якорь GPI, который не может эффективно связываться с клеточной мембраной). Подходящие полипептиды включают, например, аминокислоты 26-310 (SEQ ID NO: 3) и 26344 (SEQ ID NO: 4) человеческого рецептора Nogo и аминокислоты 27-310 (SEQ ID NO: 5) и 27-344 (SEQID NO: 6) крысиного рецептора Nogo (табл. 2). Дополнительные полипептиды, которые могут быть использованы в способах по изобретению, описаны, например, в Международных Патентных ЗаявкахPCT/US02/32007 и PCT/US03/25004. Таблица 2. Растворимые полипептиды рецептора Nogo от человека и крысы Сшитый белок, который включает растворимый полипептид рецептора Nogo, может быть использован в способах по изобретению. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетерологичным-4 009643 компонентом сшитого белка является постоянный домен иммуноглобулина. В некоторых вариантах воплощения изобретения постоянным доменом иммуноглобулина является постоянный домен тяжелой цепи. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетерологичным полипептидом является фрагмент Fc. В некоторых вариантах воплощения изобретения Fc присоединен к С-терминальному концу полипептида растворимого рецептора Nogo. В некоторых вариантах воплощения изобретения сшитый белок рецептора Nogo является димером, например сшитым димером Fc. Антитела В некоторых способах по изобретению используют антагонист рецептора Nogo, который является антителом или его антиген-связывающим фрагментом, который специфически связывается с иммуногенным полипептидом рецептора-1 Nogo и ингибирует связывание рецептора-1 Nogo с лигандом (например, NogoA, NogoB, NogoC, MAG, OM-gp). Антитело или антиген-связывающий фрагмент, применимые в таких способах по изобретению, могут быть получены in vivo или in vitro. В некоторых вариантах воплощения изобретения антитело анти-рецептор-1 Nogo или его антиген-связывающий фрагмент является мышиным или человеческим. В некоторых вариантах воплощения изобретения антитело анти-рецептор 1 Nogo или его антиген-связывающий фрагмент является рекомбинантным, сконструированным, гуманизированным и/или химерным. В некоторых вариантах воплощения изобретения антитело выбирают из антител, описанных в Международной Патентной заявкеPCT/US03/25004. Антитела, применимые в настоящем изобретении, могут использоваться с модификацией или без модификации. Примерными антиген-связывающими фрагментами антител, которые могут быть использованы в способах по изобретению, являются Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fd, dAb и фрагменты, содержащие фрагменты региона, определяющего комплементарность (CDR), одноцепочечные антитела (scFv), химерные антитела, диатела и полипептиды, которые содержат по меньшей мере часть иммуноглобулина, которая является достаточной для придавания специфического связывания антигена полипептиду (например, иммуноадгезины). Как используется в настоящем описании, Fd обозначает фрагмент, который состоит из доменов VH и CH; Fv обозначает фрагмент, который состоит из доменов VL и VH одного плеча антитела; и dAb обозначает фрагмент, который состоит из домена VH (Ward et al., Nature 341: 544-46 (1989. Как используется в настоящем описании, одноцепочечное антитело (scFv) обозначает антитело, в котором участок VL и участок VH спарены с образованием одновалентных молекул посредством синтетического связующего звена, который позволяет их сделать в виде одиночной белковой цепи (Bird et al., Science 242: 423-26(1988) и Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-83 (1988. Как используется в настоящем описании, диатело обозначает биспецифическое антитело, в котором домены VH и VL экспрессируются на одиночной полипептидной цепи, но с использованием связующего звена, которое является слишком коротким, чтобы позволить спаривание между двумя доменами на одной и той же цепи, таким образом,способствуя тому, чтобы домены спаривались с комплементарными доменами другой цепи и образовывали два антиген-связывающих участка (см., например, Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 644448 (1993) и Poljak et al., Structure 2: 1121-23 (1994. Иммунизация Антитела для использования в способах по изобретению могут быть созданы иммунизацией подходящего хозяина (например, позвоночных, включая людей, мышей, крыс, овец, коз, свиней, крупного рогатого скота, лошадей, рептилий, рыб, амфибий и в яйцах птиц, рептилий и рыб). Такие антитела могут быть поликлональными или моноклональными. Для обзора способов получения таких антител см., например, Harlow and Lane (1988), Antibodies, A Laboratory Manual; Yelton et al., Ann. Rev, of Biochem., 50: 657-80 (1981); и Aucubel et al. (1989), Current Protocols in Molecular Biology (New York: John WileySons). Иммунореактивность антитела с иммуногенным полипептидом рецептором Nogo может быть определена любым подходящим методом, включая, например, иммуноблоттинговый анализ и ELISA. Моноклональные антитела для использования в способах по изобретению могут быть сделаны обычными методиками, как описано, например, в Harlow and Lane (1988), supra. Хозяин может быть иммунизирован иммуногенным полипептидом рецептором-1 Nogo, с или без добавки. Подходящие полипептиды описаны в, например, Международных Патентных ЗаявкахPCT/US01/31488, PCT/US02/32007 и PCT/US03/25004. Хозяин также может быть иммунизирован рецептором-1 Nogo, ассоциированным с клеточной мембраной интактной или нарушенной клетки, и антитела идентифицировали связыванием с полипептидом рецептора-1 Nogo. Другие подходящие методики для получения антител включают обработку лимфоцитов in vitro рецептором-1 Nogo, или иммуногенным полипептидом по изобретению, или, альтернативно, выбором библиотек антител в фаге или подобных векторах. См. Huse et al., Science 246: 1275-81 (1989). Антитела анти-рецептор-1 Nogo, применимые в способах по изобретению, также могут быть выделены скринингом библиотеки рекомбинантных комбинаторых антител. Методологии для получения и скрининга таких библиотек известны в области техники. Существуют коммерчески доступные способы и материалы для получения библиотек воспроизведения фагов (например, the Pharmacia Recombinant PhageAntibody System, catalog no. 27-9400-01; набор воспроизведения фагов the Stratagene SurfZAP, catalog-5 009643 библиотеки воспроизведения рекомбинантного иммуноглобулина, нуклеиновая кислота, кодирующая выбранное антитело, может быть восстановлена из экспозиционной упаковки (например, из генома фага) и субклонирована в другие векторы экспрессии посредством стандартных ДНК методик. Для экспрессии антитела, выделенного скринингом комбинаторной библиотеки, ДНК, кодирующую тяжелую цепь и легкую цепь антитела или его различные участки, клонируют в рекомбинантном векторе экспрессии и вводят в клетку-хозяин. Применение антагонистов рецептора Nogo Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, включающих нарушенное отложение пептида А , введением антагонистов рецептора Nogo. Антагонисты рецептора Nogo, применимые в способах по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, полипептиды растворимого рецептора Nogo, антитела к белку рецептора Nogo и его антиген-связывающие фрагменты и низкомолекулярные антагонисты. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушенное отложение пептидаA связано с заболеванием, расстройством или состоянием, например болезнью Альцгеймера. Применение полипептидов растворимого рецептора Nogo Настоящее изобретение также относится к способам уменьшения уровня пептида A введением полипептидов растворимого рецептора Nogo. В некоторых из таких вариантов воплощения изобретения уровень пептида A повышен в связи с заболеванием, расстройством или состоянием, например болезнью Альцгеймера. Фармацевтические композиции Полипептиды растворимого рецептора Nogo и антагонисты рецептора Nogo, используемые в способах по изобретению, могут быть составлены в фармацевтические композиции для введения млекопитающим, включая людей. Фармацевтические композиции, применимые в способах по настоящему изобретению, включают фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в таких фармацевтических композициях включают, например, ионобменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки плазмы,такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду,соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий фосфат, дикалий фосфат, хлорид натрия,соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основании целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Композиции, используемые в способах по настоящему изобретению, могут вводиться любым подходящим способом, например парентерально, интравентрикулярно, перорально, посредством ингаляции спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин парентеральный, как используется в настоящем описании, включает методики подкожных, внутривенных, внутримышечных, внутрисуставных, интрасиновиальных, внутригрудинных, интратекальных, внутрипеченочных, в место повреждения и интракраниальных инъекции или инфузии. Как описано ранее, антагонисты рецептора Nogo, применимые в способах по изобретению, действуют в ЦНС, что приводит как к уменьшению уровня пептида А, так и уменьшению отложений бляшек. Соответственно, в способах по изобретению, в которых используются антагонисты рецептора Nogo, антагонист рецептора Nogo должен проходить гематоэнцефалический барьер. Такое прохождение может происходить в результате физико-химических свойств, свойственных самой молекуле антагониста рецептораNogo, других компонентов в фармацевтической композиции или применения механического устройства,такого как игла, канюля или хирургические инструменты для нарушения гемато-энцефалического барьера. Когда антагонист рецептора Nogo является молекулой, которая самостоятельно не проникает через гемато-энцефалический барьер, подходящими путями введения являются, например, интратекальный или интракраниальный, например, непосредственно в латеральный желудочек. Когда антагонист рецептора Nogo является молекулой, которая самостоятельно проникает через гемато-энцефалический барьер или когда полипептид растворимого рецептора Nogo используется в способе по изобретению, где непосредственное связывание с пептидом А приводит к уменьшению уровня пептида А - путь введения может быть посредством одного или более из различных путей, описанных ниже. Стерильными инъекционными формами композиций, применимых в способах по настоящему изобретению, могут быть водные или масляные суспензии. Такие суспензии могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое легкое нелетучее масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая ки-6 009643 слота и ее глицеридовые производные являются применимыми в получении инъекций, как и естественные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в получении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностноактивные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для целей рецептирования. Парентеральные композиции могут быть однократной болюсной дозой, инфузией или нагрузочной болюсной дозой с последующей поддерживающей дозой. Такие композиции могут вводиться один раз в день или при необходимости. Определенные фармацевтические композиции, используемые в способах по настоящему изобретению, могут вводиться перорально в любой перорально доступной лекарственной форме, включая, например, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. Определенные фармацевтические композиции также могут вводиться посредством назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных растворяющих или диспергирующих агентов. Количество полипептида растворимого рецептора Nogo или антагониста рецептора Nogo, которое может быть комбинировано с веществами носителями для получения однократной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма, получающего лечение и определенного типа введения. Композицию можно вводить как однократную дозу, множественные дозы или в течение установленного периода времени в инфузии. Схема введения также может быть установлена для получения оптимального желаемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа). В способах по изобретению применяют терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество полипептида растворимого рецептора Nogo или антагониста рецептора Nogo. Такое терапевтически или профилактически эффективное количество может варьироваться в соответствии с факторами, такими как состояние болезни, возраст, пол и вес пациента. Терапевтически или профилактически эффективным количеством является также таковое, в котором любые токсические или вредные эффекты перевешиваются терапевтически полезными эффектами. Специфическая дозировка и схема лечения для любого определенного пациента будет зависеть от множества факторов, включая определенный используемый полипептид растворимого рецептора Nogo или антагонист рецептора Nogo, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету, и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести определенного состояния, подвергаемого лечению. Определение таких факторов медицинским персоналом находится в рамках обычного умения в области техники. Количество также будет зависеть от определенного пациента, получающего лечение, пути введения, типа композиции, характеристик используемого соединения,тяжести заболевания и желаемого эффекта. Используемое количество может быть определено посредством фармакологических и фармакокинетических принципов, хорошо известных в области техники. В способах по изобретению антагонисты рецептора Nogo обычно вводят непосредственно в ЦНС, в желудочки головного мозга или интратекально, например, в латеральный желудочек. В способах по изобретению, где полипептид растворимого рецептора Nogo используют для уменьшения уровня пептидаA, полипептиды растворимого рецептора Nogo обычно вводят внутривенно. Композиции для введения по способам по изобретению могут быть изготовлены таким образом, чтобы вводить дозу 0,001-10 мг/кг массы тела в день антагониста рецептора Nogo. В некоторых вариантах воплощения изобретения доза составляет 0,01-1,0 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах воплощения изобретения доза составляет 0,05-0,5 мг/кг массы тела в сутки. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции, применимые в способах по изобретению. Например, антитела к рецептору Nogo или его антиген связывающие фрагменты или полипептид растворимого рецептора Nogo или сшитый белок могут быть совместно рецептированы с и/или совместно введены с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Изобретение охватывает любой подходящий способ доставки для полипептида растворимого рецептора Nogo или антагониста рецептора Nogo к выбранной ткани-мишени, включая болюсную инъекцию водного раствора или имплантацию системы с регулируемым высвобождением. Применение имплантата с регулируемым высвобождением уменьшает необходимость в повторных инъекциях. Полипептид растворимого рецептора Nogo или антагонисты рецептора Nogo, применимые в способах по изобретению, могут быть непосредственно введены в головной мозг. Различные имплантаты для непосредственной инфузии соединений в головной мозг известны и являются эффективными в доставке терапевтических соединений людям, страдающим от неврологических расстройств. Они включают хроническую инфузию в головной мозг с использованием насоса, стереотаксически имплантированного,временных интерстициальных катетеров, постоянных имплантатов интракраниальных катетеров и хи-7 009643 рургически имплантированных биоразлагаемых имплантатов. См., например, Gill et al., supra; Scharfen etRadiation therapy in the Treatment of Newly Diagnosed Malignant Gliomas: Phase I Trial", J.Neuro-Oncology 26:111-23 (1995). Композиции могут также включать полипептид растворимого рецептора Nogo или антагонист рецептора Nogo, диспергированный в биосовместимом веществе-носителе, который действует как подходящая система доставки или поддержки для соединений. Подходящие примеры носителей замедленного высвобождения включают полупроницаемые полимерные матрицы в форме штампованных изделий,таких как суппозитории или капсулы. Имплантируемые или микрокапсулярные матрицы замедленного высвобождения включают полилактиды (патент США 3773319; ЕР 58481), сополимеры L-глютамовой кислоты и гамма-этил-L-глютамата (Sidman et al., Biopolymers 22: 547-56 (1985; поли(2 гидроксиэтилметакрилат), этиленвинилацетат (Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15:167-277 (1981);Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982 или поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133988). В некоторых вариантах воплощения изобретения полипептид растворимого рецептора Nogo или антагонист рецептора Nogo вводят пациенту непосредственной инфузией в соответствующий участок головного мозга. См., например, Gill et al., "Direct brain infusion of glial cell line-derived neuritrophic factorin Parkinson disease, Nature Med. 9:589-95 (2003). Альтернативные методики доступны и могут применяться для введения полипептида растворимого рецептора Nogo или антагониста рецептора Nogo по изобретению. Например, стереотаксическое помещение катетера или имплантата может быть выполнено с использованием модуля Riechert-Mundinger и многоцелевого ограничивающего модуля ZD (ZamoranoDujovny). Сканирование усиленной контрастной компьютерной томографии (КТ) с инъекцией 120 мл омнипака, 350 мг йода/мл с толщиной среза 2 мм может сделать возможным трехмерное многослойное планирование лечения (STP, Fisher, Freiburg, Germany). Такое оборудование позволяет планировать на основании исследования магнитно-резонансных изображений, соединяя целевую информацию КТ и МРТ для ясного подтверждения цели. Стереотаксическая система Leksell (Downs Surgical, Inc. Decatur, GA), модифицированная для использования с КТ сканером GE (General Electric Company, Milwaukee, WI), а также стереотаксическая система Brown-Roberts-Wells (BRW) (Radionics, Birlington, MA) могут быть использованы для этой цели. Следовательно, в начале имплантации, круглое кольцевое основание стереотаксической рамки BRW может быть прикреплено к черепу пациента. Серийные КТ сечения могут быть получены с 3 мм интервалами на протяжении (целевая ткань) участка с рамкой локализатора графитового нагревательного стержня,прижатого к основной пластинке. Компьютеризованная программа планирования лечения может быть запущена на компьютере VAX 11/780 (Digital Equipment Corporation, Maynard, Mass.) с использованием КТ координат изображений графитового стержня для составления схемы между КТ пространством и пространством BRW. Примеры Пример 1. Внутриклеточная локализация NgR и Nogo нарушена при болезни Альцгеймера Авторы получали образцы ткани головного мозга человека с болезнью Альцгеймера (AD) и контрольные образцы из NIH Harvard Brain Tissue Resource Center и исследовали их гистологически для определения локализации NogoA и NgR с использованием антител анти-NogoA и анти-NgR (см. Wang et al.,J.Neurosci. 22:5505-15 (2002). Ткань из гиппокампа и области Бродмана 44 исследовали в шести контрольных случаях и шести случаях AD. Специфичность окрашивания подтверждали блокадой антигена и присутствием одиночной иммунореактивной полоски на иммуноблотах. В контрольном головном мозге взрослого человека, иммунореактивность NogoA определялась в диффузном гранулярном рисунке в нейропиле этих участков головного мозга с небольшим клеточным окрашиванием. Наоборот, во всех случаях AD был резкий переход NogoA в тела нейрональных клеток. Локализация NgR менялась противоположным образом. В контрольных случаях наибольшую концентрацию белка NgR обнаруживали в теле клеток, тогда как в случаях AD в головном мозге наблюдали диффузную иммунореактивность нейропилей и небольшое окрашивание клеток. Иммуноблоттинговый анализ с антителами анти-NgR подтвердил, что это было не из-за нарушенного уровня NgR и одновременное окрашивание антителами анти-NogoA ясно показывало, что это не было из-за отсутствия нейронов. В добавление к переходу NgR из тела клеток, авторы наблюдали, что NgR концентрировался в амилоидных бляшках и двойная иммуногистохимия в отношении A и NgR демонстрировала, что два белка совместно располагались в этих отложениях. Такие находки предполагают, что путь NogoA/NgR играет роль в патологии AD.-8 009643 Пример 2. АРР и множественные формы пептида A взаимодействуют с NgR На основании этих наблюдений авторы исследовали, взаимодействуют ли NogoA или NgR непосредственно с АРР. Меченные эпитопом конструкты NgR (NgR-myc создавали, как описано в Liu et al.,Science 297:1190-93 (2002 и АРР (APP-V5; I.M.A.G.E. клон 5259793 субклонировали в pcDNA3.1V5His для создания С-концевой сшивки с АРР-695) экспрессировали в клетках COS-7 и проводили иммунопреципитацию с антителами анти-V5 и анти-myc. Иммуноблоты иммунопреципитированного материала затем метили антителами анти-V5, анти-myc и анти-NgR. Исследования иммунопреципитации продемонстрировали специфическую ассоциацию АРР с NgR. NogoA не определялся в иммунопреципитированном материале с использованием анти-NogoA. Авторы также отслеживали расположение меченных эпитопом АРР в трансфицированных клетках COS-7 и обнаружили, что большая часть белка в контроле располагалась внутриклеточно в участках около ядра, но такая совместная экспрессия NgR с АРР перемещала большую часть АРР к поверхности клетки. Кроме того, расположение АРР и NgR было одинаковым в экспериментах двойной метки в трансфицированных клетках. Общий уровень клеточной экспрессии АРР не нарушался совместной экспрессией NgR. Более того, естественные белки АРР и NgR также были совместно локализованы в первичных нейронах, что определяли меткой антителами антиАРР (Santa Cruz Biotechnology) и анти-NgR. Такие результаты подтверждают физическую ассоциациюNgR с АРР. Затем авторы исследовали, вовлечен ли A участок АРР в его взаимодействие с NgR - включая связывает ли фибриллогенный пептид А 42-3 NgR. Авторы создали два конструкта сшитых белка, содержащие щелочную фосфатазу (ЩФ) и гидрофильный участок А (аминокислоты 1-28) сшивкой кодирующей последовательности в рамке с сигнальной последовательностью-6His-плацентарной щелочной фосфатазы (ЩФ) последовательности вектора рАР-6 (Nakamura et al., Neuron 2: 1093-1100, 1988). Белки АР-А и А-АР оба связывались с клетками COS, экспрессирующими NgR, но не с клетками COS,трансфицированными вектором. Такое взаимодействие определяли с использованием очищенного биотин-А (1-40) в анализе типа ELISA с иммобилизованным NgR. Наоборот, перевернутый пептид 40-1 не взаимодействовал с иммобилизованным NgR в любом из этих экспериментов. Авторы также инкубировали Fluo-A 42 в течение 2 ч при 4 С с человеческими клетками SKNMC, экспрессирующими человеческий NgR-1, и обнаружили, что фибриллогенный пептид А 42 связывается с такими клетками. Авторы также тестировали связывание пептида A с полипептидом растворимого NgR, sNgR310(см., например, PCT/US03/25004), как указано далее. SNgR310 иммобилизовали на пластине микротитратора и наносили биотин-А 1-40 или биотин-А 40-1 в течение 16 ч при 4 С. После удаления несвязавшегося пептида, связанные биотин-А определяли стрептавидин-конъюгированным HRP. Как с NgR полной длины авторы наблюдали, что биотин-А 1-40, но не биотин-А 40-1 связывается с sNgR310. Авторы также проводили такие эксперименты в присутствии антител анти-NgR, таких как моноклональное антитело НВ 7 Е 11 (описанное в PCT/US03/25004) и обнаружили, что связывание биотин-А 40-1 может быть ингибировано антителами анти-NgR. В отдельных экспериментах авторы подтвердили, что антитела анти-NgR также ингибировали связывание биотин-А 40-1 и с клетками COS7, экспрессирующими крысиный NgR1 и с клетками SKNMC, экспрессирующими человеческий NgR1. Совместно эти данные подтверждают, что АРР и естественные формы пептида А взаимодействуют непосредственно сNgR. Специфичность и селективность взаимодействия A (1-28) с NgR определяли несколькими путями. Взаимодействие было специфичным для NgR1, так как ни NgR2 или NgR3 - которые разделяли схожесть последовательности с NgR - не связывали А-АР. Кроме того, авторы наблюдали видовую специфичность: человеческий NgR связывал человеческий A в большей степени, чем мышиный NgR связывал человеческий A или человеческий NgR связывал мышиный A, или мышиный NgR связывал мышиный А. Наконец, авторы исследовали нейроны, культивированные от мышей ngr-/-, созданных в лаборатории авторов (такие мыши имели делецию экзона II NgR и не продуцировали белка NgR) и обнаружили,что они не связывают ни Nogo-66 фрагмент NogoA (см., например, международную патентную заявкуPCT/US01/01041 и PCT/US02/32007), ни пептид A. Эти данные демонстрируют, что NgR является первичным участком связывания на поверхности нейрональных клеток для A (1-28). Для дальнейшего определения, какие остатки требуются для взаимодействия с NgR, авторы создали сшивки АР нескольких делеций в пептиде A (1-28) и мониторировали связывание с NgR, экспрессируемым в клетках COS-7, оценкой активности АР. Делеция 7 аминоконцевых остатков не нарушала связывание с NgR и делеция 14 аминоконцевых остатков умеренно уменьшала связывание NgR. Однако делеция аминокислот 1-16 отменяла связывание NgR. На карбокси-конце A (1-28), мутант с усечением семи аминокислот не проявлял аффинности к NgR. Следовательно, аминокислоты 7-28 вовлечены в аффинность к NgR и аминокислоты 15-28 являются особенно важными. Согласуясь с такими наблюдениями, авторы обнаружили, что пептидные продукты естественной -секретазы (содержащие аминокислоты 8-21), но не продукты расщепления -секретазы (протеолизированные на аминокислоте 17) связывалиA связывает сайт NgR отдельно от того, который связан миелиновыми лигандами. Авторы анализировали, является ли связывание A (1-28) конкурентным для связывания NgR с другими известными лигандами для NgR, позволяя 250 мМ растворимого АР-А (1-28) или AP-Nogo (1-33) связываться с ячейками, покрытыми очищенным sNgR310-Fc в присутствии различных концентраций конкурирующего свободного A. В подобном эксперименте авторы также тестировали, связывается ли биотин-А (1-40) с крысинымsNgR344-Fc. Авторы наблюдали, что пептид A связывается и с sNgR310-Fc и с sNgR344-Fc. Следовательно, пептиды A - как другие лиганды NgR - требуют полного участка LRR белка NgR для связывания, но не требует карбоксильного конца из остатков 310-450. Однако A (1-28) замещает связывание А-АР, но не связывание AP-Nogo-66(1-33) или АР-OMgp в конкурентных анализах. Пептид A мог начинать замещать АР-MAG очень немного при высоких концентрациях в экспериментах авторов. Следовательно, участок, связывающий A на NgR кажется значительно удаленным от такового для миелиновых лигандов NogoA, OMgp и MAG. Согласуясь с этим, присутствие A имеет небольшой эффект на ингибирование миелином или Nogo-66 невритного роста. Пример 4. NgR усиливает продукцию A Так как одной из критических стадий в развитии AD является протеолитическая продукция A из АРР, авторы оценивали эффект NgR на этот процесс. Авторы трансфицировали клетки НЕK2 93 Т NgR и наблюдали, что кондиционированная среда из этих клеток содержит низкий, но определяемый уровень А, который является сравнимым с таковым, наблюдаемым в клетках, экспрессирующих FAD мутантAPPsw, показывая увеличенную обработку -секретазой. Присутствие NgR также увеличивало обработку -секретазой, что показано фактом, что уровень sAPP также был увеличен экспрессией NgR. Для оценки значимости взаимодействия NgR/A на обработку АРР in vivo, трансген APPsw от мышей APPsw/PSEN-1(DeltaE9) выращивали на чистом от NgR фоне. Экстракты головного мозга оценивали в отношении уровня A и sAPP в возрасте 3 месяцев, как указано ниже. Передний мозг экстрагировали 0,1 М муравьиной кислотой, нейтрализовали Tris и очищали центрифугированием при 10000g. УровеньsAPP измеряли в экстрактах головного мозга иммунопреципитацией с антителом анти-аминоконцевымАРР 22 С 11 (Chemicon). При сравнении с контрольными мышами, подобранными из одного помета, отсутствие NgR значительно уменьшало продукцию и A, и sAPP в физиологических условиях. Такие результаты подтверждают, что NgR играет роль в увеличенном образовании A in vivo. Пример 5. Фибриллогенный пептид А 42 способствует связыванию пептида А с NgR Авторы исследовали, играет ли роль взаимодействие между NgR и A в образовании агрегатов.sNgR310 иммобилизовали на пластинах микротитратора и наносили биотин-А 40 вместе с пептидом А 42. Авторы определяли количество связанного пептида биотин-А 40 с использованием стрептавидинHRP и обнаружили, что увеличение концентрации пептида А 42 усиливало связывание пептида биотинА 40 дозо-зависимым образом. Авторы подтвердили такие данные с использованием клеток SKNMC,экспрессирующих человеческий NgR1, и обнаружили, что пептид А 42 снова увеличивает связывание пептида биотин-А 40 с клетками дозо-зависимым образом. Авторы также обнаружили, что антитела анти-NgR ингибируют опосредованное пептидом А 42 усиление связывания биотин-А 40 с клетками,экспрессирующими человеческий NgR1. Такие результаты показывают, что вмешательство взаимодействия NgR/пептида A ингибирует образование агрегатов пептида А. Пример 6. Лечение антагонистом NgR уменьшает отложение бляшек А Для изучения роли взаимодействий NgR/APP/A in vivo, sNgR310-Fc (антагонист NgR; см. Международную патентную заявку PCT/US03/25004) вводили двойным трансгенным мышам APPsw/PSEN1(DeltaE9) (от Jackson Laboratories). Белок sNgR310-Fc содержит целый лиганд-связывающий LRR NgR,сшитый с Fc частью IgG. Для введения белка sNgR310-Fc, 5-месячных мышей анестезировали изофлураном/кислородом и трепанационное отверстие сверлили в черепе. Канюлю (набор для инфузии в головной мозг II ALZET, Alza Scientific Products, Paol Alto, CA) вводили в правый латеральный желудочек со стереотаксическими координатами 0,6 мм кзади и 1,2 мм вбок от темени и 4,0 мм вглубь к поверхности мозговой оболочки. Канюлю удерживали на месте с помощью цианоакрилата и катетер прикрепляли к подкожному осмотическому мининасосу (Alzet 2ML4). Насос доставлял 2,5 мкл/ч в течение 28 дней 1,2 мг/мл раствора sNgR310-Fc или крысиного IgG в PBS (контрольные мыши получали крысиный IgG, так как оба компонента NgR и Fc были крысиного происхождения). Насосы заменяли через 28 дней и соединяли с той же самой канюлей. Общая доза введенного белка составила 2,5 мг мыши в течение 56 дней. В конце этого периода мышей умерщвляли и уровень A в головном мозге измеряли с использованием набора ELISA от Biosource International в соответствии с инструкциями производителя. Отложение A в амилоидные бляшки оценивали анти-А иммуногистохимией, как указано далее. Бляшки A в сагиттальном сечении головного мозга, фиксированного 4% формальдегидом, определяли иммуногистохими- 10009643 чески с помощью антител анти-А (1-17)6 Е 10 после обработки 0,1 М муравьиной кислотой для восстановления антигена. Площадь бляшек подсчитывали количественно с использованием NIH Image, как процентное отношение площади коры головного мозга для 3 сечений для каждого животного. У мышей, леченных sNgR310-Fc, отложение иммунореактивного А в бляшках достоверно уменьшалось. Кроме того, общий уровень и A (1-40), и A (1-42) снижался на 50% в головном мозге таких мышей. Была тесная корреляция между уровнем A и отложением амилоидных бляшек у таких мышей,предполагая, что sNgR310-Fc нарушает метаболизм АРР/А в большей степени, чем агрегацию A. Однако, полученные данные показывают, что присутствие sNgR310-Fc уменьшает продукцию A, а также его отложение в бляшки. Продукт -секретазы, sAPP также измеряли иммунопреципитацией и иммуноблоттинговым анализом. Уровень sAPP снижен в головном мозге животных, леченых sNgR310-Fc, в такой же степени, как уровень A, демонстрируя, что работа -секретазы и -секретазы ингибируетсяsNgR310-Fc in vivo. Хотя вышеописанное изобретение было описано в некоторых деталях при помощи иллюстрации и примеров, для специалиста в данной области в свете настоящего изобретения будет очевидно, что определенные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от общей тенденции или объема приложенной формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение полипептида растворимого рецептора-1 Nogo для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с повышенными уровнями пептида А у млекопитающего. 2. Применение полипептида растворимого рецептора-1 Nogo для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с бляшками пептида А у млекопитающего. 3. Применение по п.1 или 2, где указанным заболеванием, расстройством или состоянием является болезнь Альцгеймера. 4. Применение по пп.1-3, где лекарственное средство вводят внутривенно. 5. Применение по пп.1-3, где лекарственное средство вводят подкожно. 6. Применение по любому из пп.1-5, где полипептидом растворимого рецептора-1 Nogo является растворимая форма NgR1 млекопитающего. 7. Применение по п.6, где растворимая форма NgR1 млекопитающего включает пептид, выбранный из группы, состоящей из: (а) аминокислот 26-310 человеческого NgR1 (SEQ ID NO: 3) содержащей до десяти консервативных замещений аминокислот; (b) аминокислот 26-344 человеческого NgR1 (SEQ IDNO: 4) содержащей до десяти консервативных замещений аминокислот; (с) аминокислот 27-310 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 5) содержащей до десяти консервативных замещений аминокислот; (d) аминокислот 27-344 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 6) содержащей до десяти консервативных замещений аминокислот. 8. Применение по п.7, где растворимая форма NgR1 млекопитающего включает пептид, выбранный из группы, состоящей из: (а) аминокислот 26-310 человеческого NgR1 (SEQ ID NO: 3); (b) аминокислот 26-344 человеческого NgR1 (SEQ ID NO: 4); (с) аминокислот 27-310 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 5); (d) аминокислот 27-344 крысиного NgR1 (SEQ ID NO: 6). 9. Применение по любому из пп.6-8, где растворимая форма NgR1 млекопитающего, кроме того,включает сшитый фрагмент. 10. Применение по п.9, где сшитым фрагментом является иммуноглобулиновый фрагмент. 11. Применение по п.10, где иммуноглобулиновым фрагментом является фрагмент Fc. 12. Применение по любому из пп.1-11, где лекарственное средство пригодно для введения млекопитающему полипептида растворимого рецептора-1 Nogo в дозе от 0,001 до 10 мг/кг. 13. Применение по п.12, где доза полипептида растворимого рецептора-1 Nogo составляет от 0,01 до 1,0 мг/кг. 14. Применение по п.13, где доза полипептида растворимого рецептора-1 Nogo составляет от 0,05 до 0,5 мг/кг.