Лечение расстройств мочеиспускания

007092 Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение Предлагаемое изобретение относится к лечению и/или предотвращению возникновения проблем недержания, в том числе, недержания мочи по причине доброкачественной гиперплазии (избыточного роста ткани) предстательной железы у мужчин и по причине нестабильности мышцы-детрузора или сенсорной ургентности (нестерпимые позывы) как у мужчин, так и у женщин. В частности, предлагаемое изобретение может найти применение для лечения пациентов, невосприимчивых к лечению, однако применение предлагаемого изобретения этим не ограничивается. Предлагаемое изобретение применимо,в частности, к лечению недержания мочи у человека, но, как указывалось, его применение этим не ограничивается. Предшествующий уровень техники Недержание мочи считается проблемой, влияющей на социальный и экономический статус как мужчин, так и женщин. У людей того и другого пола причиной недержания мочи может быть нестабильность мышцы-детрузора мочевого пузыря или сенсорная ургентность. У мужчин к недержанию мочи может привести доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Предпринимались и предпринимаются попытки вылечить недержание мочи или предотвратить его возникновение, особенно у женщин. Было проведено несколько исследований действия эстрогенной терапии на постклимактерических женщин, и в большинстве этих исследований было показано, что при эстрогенной терапии в форме гормонозамещающей терапии возможно частичное снятие некоторых симптомов у некоторых пациентов. Однако эстрогенная терапия, раскрытая в предшествующем уровне техники, не обеспечивает у многих пациентов достаточного улучшения состояния, особенно у пациентов, считающихся невосприимчивыми к лечению. Поиск решения проблемы недержания мочи продолжается, о чем свидетельствует,например, патент США 5.789.442, выданный на имя К. Хвалиша и Р.Е.Гарфилда (К. ChwaliszR. E.Garfield), переданный компании Шеринг АГ (Schering AG). Предпосылки создания предлагаемого изобретения Часть предпосылок создания предлагаемого изобретения составляют исследования подтипов пуринергических рецепторов (Р 2 Х) мочевого пузыря. Известно, что мочевой пузырь содержит области связывания пуринергических рецепторов (Р 2 Х), и можно определить распределение рецепторов Р 2 Х в ткани. Идентифицированы подтипы от P2X1 до Р 2 Х 7. В отношении пациентов, недержание мочи у которых было вызвано нестабильностью мышцыдетрузора мочевого пузыря или сенсорной ургентностью, были проведены дальнейшие исследования. Особое внимание было уделено пациентам, считавшимся невосприимчивыми к лечению, которые были подвергнуты уродинамическому тестированию для подтверждения их состояния, этим пациентам вводилось по меньшей мере два разных антихолинергических лекарственных средства в течение по меньшей мере одного года, и в то же самое время с ними проводились тренировки мочевого пузыря, но это не дало эффекта. Исследования показали, что в случае нестабильности мышцы-детрузора имеет место явное уменьшение плотности рецепторов (понижающая регуляция) подтипов Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5, при этом наблюдалось повышенное субсинаптическое распространение рецепторов второстепенных подтипов Р 2 Х 4,Р 2 Х 6 и Р 2 Х 7. Возможна комбинация понижающей регуляции рецепторов подтипов Р 2 Х 3 и P2X5 и небольшого повышения общего распространения рецепторов подтипов Р 2 Х 4, Р 2 Х 6 и Р 2 Х 7, что приводит к общему продлению пуринергической реакции, наблюдаемой в случае нестабильности мышцы-детрузора неясного происхождения. В случае пациентов с сенсорной ургентностью исследования показали явную общую понижающую регуляцию рецепторов всех подтипов ниже варикозов парасимпатических волокон,за исключением рецепторов подтипа Р 2 Х 7, которые остались на низких уровнях. В этих исследованиях пациент с сенсорной ургентностью обычно испытывал первое желание опорожнить мочевой пузырь при накоплении мочи менее 150 мл, а максимальная функциональная цистометрическая емкость мочевого пузыря составляла 150-300 мл, а часто намного меньше. Инфекция как причина недержания мочи у этих пациентов была исключена, так как у всех этих пациентов микроскопия и культивирование средней порции мочи показали отрицательный результат. Отсутствовали нестабильные сокращения мышцы-детрузора. У пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора неясного происхождения первое желание опорожнить мочевой пузырь обычно появлялось при накоплении мочи 150200 мл, а максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря у них составляла 350-400 мл. Диагноз нестабильности мышцы-детрузора ставился, когда при уродинамическом тестировании наблюдались сокращения мышцы-детрузора, и не было закупорки, препятствующей мочеиспусканию, или заболевания нервной системы. Во время беременности давление на мочевой пузырь обычно возрастает, особенно на поздней стадии беременности. Были проведены исследования по определению экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х во время беременности. В результате проведенных исследований было установлено, что в мочевом пузыре беременных крыс имеет место уменьшение плотности рецепторов (понижающая регуляция) в отношении одних подтипов рецепторов Р 2 Х, и, в то же самое время, увеличение плотности рецепторов (повышающая регуляция) в отношении других подтипов рецепторов Р 2 Х. В частности, было установлено, что плот-1 007092 ность быстрых ионотропных рецепторов подтипов P2X1, P2X2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5 постепенно уменьшалась от области ниже варикозов, в то время как плотность более медленных рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 резко повышалась к 17-му дню беременности крысы. Считается аксиомой, что у человека подобные изменения происходят под влиянием гормонов беременности, таких как прогестерон. Вероятно, биологическое действие этих гормонов обусловлено их связыванием с протеинами цитоплазматических рецепторов, транспортирующими гормон к ядру клетки, а последующее взаимодействие с ДНК в клеточном ядре может изменить экспрессию генов в отношении таких протеинов, как рецепторы Р 2 Х. Допускается также возможность, что, вместо этого или в дополнение к этому, эти гормоны могут влиять на снабжение аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ), которая действует на рецепторы Р 2 Х путем снижения экспрессии аденозинтрифосфатаз, контролирующих снабжение этих рецепторов аденозинтрифосфорной кислотой,при этом, вероятно, благодаря различным механизмам, в том числе интернализации рецепторов, имеет место понижающая регуляция в отношении быстрых рецепторов, относящихся к подтипам P2X1, P2X2,Р 2 Х 3 и P2X5, а в отношении медленных рецепторов, относящихся к подтипам Р 2 Х 4, и Р 2 Х 6, имеет место,наоборот, повышающая регуляция. Предполагается, что, как и в отношении рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, повышающая регуляция может иметь место также в отношении быстрого рецептора подтипа Р 2 Х 7, только в меньшей степени. Таким образом, подход, на котором основывается предлагаемое изобретение, состоит в изменении экспрессии рецепторов Р 2 Х путем имитации состояния поздней стадии беременности, в котором гормоны беременности способны к изменению экспрессии рецепторов Р 2 Х в сторону подавления реакции начала мочеиспускания, но при обеспечении более эффективного опорожнения мочевого пузыря. Предполагается, что сигнал к началу мочеиспускания на поздней стадии беременности каким-то образом десенсибилизируется, в то время как способность к надлежащему опорожнению мочевого пузыря сохраняется,возможно, благодаря недесенсибилизирующимся рецепторам, главным образом - подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6. Предполагается также, что предлагаемое изобретение в частности относится к лечению тех состояний,которые считаются стойкими, неподдающимися лечению, подразумевающими дезинтеграцию с пуринергическими рецепторами указанных выше подтипов. Одной из причин недержания мочи у пациентов мужского пола может быть частичная закупорка предстательной части мочеиспускательного канала, вызванная гиперплазией предстательной железы. Подход предлагаемого изобретения, предполагающий управление экспрессией подтипами рецепторов Р 2 Х мочевого пузыря для воздействия на эффект недержания мочи, в этот раз применяется к предстательной железе для контроля ее гиперплазии. Было установлено, что применение гормонов, особенно фитоэстрогенов и/или изофлавонов в различных комбинациях, вводимых в количествах приблизительно 40 мг активного ингредиента в сутки, может уменьшить у человека объем предстательной железы, связанный с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, способствуя, тем самым, нормализации функции мочеиспускания. Дополнительное применение фитоэстрогенов и/или изофлавонов может способствовать также частичному снятию симптомов недержания мочи у всех пациентов, в первую очередь, у женщин, но не только у них. Согласно показаниям недержание мочи более всего свойственно постклимактерическим женщинам,однако должно быть понятно, что применение настоящего изобретения не ограничивается этим контингентом, но может быть применено и к другим женщинам, а также к мужчинам и к млекопитающим вообще. Проведенные на момент создания предлагаемого изобретения исследования могут не давать полного объяснения его действия, поэтому необходимо определить ряд аспектов предлагаемого изобретения,что и делается ниже. Возможно, некоторые аспекты будут частично перекрывать друг друга. Подробное описание изобретения В соответствии с вышесказанным, в одном из аспектов осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью создания в мочевом пузыре пациента-млекопитающего условий, имитирующих состояние поздней стадии беременности. Еще в одном аспекте осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью регулирования экспрессии одной или более аденозин-трифосфатаз, обладающих способностью контролирования снабжения рецепторов Р 2 Х в мочевом пузыре пациента-млекопитающего аденозинтрифосфорной кислотой. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения контроль аденозинтрифосфатаз над рецепторами Р 2 Х состоит в регулировании местного снабжения их аденозинтрифосфорной кислотой в сто-2 007092 рону понижающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов P2X1, P2X2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5 в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. При этом предпочтительно, чтобы одновременно с этим имела место повышающая регуляция рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, или же повышающая регуляция рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 может быть вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов P2X1, P2X2, Р 2 Х 3 и P2X5. Еще в одном аспекте осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и P2X5 в мочевом пузыре пациентамлекопитающего в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. При этом предпочтительно, чтобы одновременно с этим имела место повышающая регуляция рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, или же повышающая регуляция рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 может быть вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов P2X1, P2X2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5. Еще в одном аспекте своего осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и P2X5 при одновременной повышающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. В различных аспектах осуществления предлагаемого изобретения, описанных выше, веществами,обладающими способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов P2X1,Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5, в некоторых вариантах при одновременной повышающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, а других вариантах вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и P2X5 обладающими способностью вызывать повышающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон, могут быть один или более гормонов беременности. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения эти гормоны беременности выбраны из следующего перечня: прогестины, эстрогены. В качестве одного из предпочтительных веществ этого рода может быть назван прогестерон. Эти вещества могут представлять собой один или более фитоэстрогенов и/или изофлавонов. Как говорилось выше, фитоэстрогены и/или изофлавоны могут быть использованы в различных комбинациях. Количество этих веществ зависит от вида млекопитающего и от желаемого результата, с учетом ограничения побочных действий. Например, в случае человека, при обеспечении для мочевого пузыря условий, имитирующих состояние поздней стадии беременности, желательно, чтобы количество используемого вещества или веществ, если их больше одного, было достаточным для повышения уровня плазменного прогестерона от 25 мг до 125 мг на 1 мл плазмы. Это может быть достигнуто, например, путем перорального введения или через имплантат при дозировке до 250 мг в сутки, но более, чем 5 мг в сутки. Те же самые дозы могут изменить экспрессию пуринергических рецепторов у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора или сенсорной ургентностью путем понижающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5 в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. В том случае, когда у пациентов с сенсорной ургентностью экспрессия у рецепторов этих подтипов уже и так низкая, ее дальнейшая понижающая регуляция на самом деле может быть минимальной. Эти дозы могут также вызывать повышающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6, а также - в меньшей степени - рецепторов подтипа Р 2 Х 7. Похоже, что это желательный результат как для пациентов с нестабильностью мышцыдетрузора, так и для пациентов с сенсорной ургентностью. Фитоэстроген поставляется на рынок, например, под наименованием Променсил, препарат, выпускаемый компанией Новоген (Novogen). Доза Променсила может составлять от 40 до 160 мг в сутки. При приеме Променсила в дозировке от 40 до 160 мг в сутки может иметь место частичное снятие симптомов недержания мочи у пациентов женского пола. При лечении пациентов мужского пола предпочтительная доза Променсила составляет приблизительно 40 мг в сутки. Перечень этих веществ не ограничивается прогестинами, эстрогенами и фитоэстрогенами и/или изофлавонами. При том, что применение прогестерона, фитоэстрогенов и/или изофлавонов признается предпочтительным, объемом притязаний предлагаемого изобретения охватываются и другие вещества и комбинации веществ, подходящие для целей предлагаемого изобретения. В случаях, когда пациентами являются люди, нужные комбинации веществ должны подвергаться испытанию дифференцированно в-3 007092 целях оптимизации желаемого действия при ограничении побочных действий на пациентов с подозрением на побочные действия, например, по причине чувствительности. При совместном применении прогестерона и некоторых кортикостероидов, например, дезоксикортикостерона, возможен синергетический эффект (взаимноусиливающее действие). В частности, особую важность может представлять отношение гормонов беременности эстрогена и прогестерона и минералокортикоидов. Кроме того, для оптимизации действия может потребоваться изменение схемы применения одного или более из вышеуказанных фармацевтически эффективных агентов. Настоящим изобретением предлагается также способ лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих, включающий введение в организм пациента-млекопитающего фармацевтической композиции согласно любому из описанных выше аспектов осуществления предлагаемого изобретения. Кроме того, настоящим изобретением предлагается применение фармацевтической композиции согласно любому из описанных выше аспектов осуществления предлагаемого изобретения для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих. В предпочтительных вариантах предлагаемого изобретения пациентом-млекопитающим является человек. Примеры осуществления предлагаемого изобретения Далее предлагаемое изобретение будет проиллюстрировано на примерах осуществления, которыми,однако, его объем не ограничивается. Пример 1. Уродинамическому тестированию были подвергнуты пациенты-люди женского пола в возрасте от 30 лет до 81 года с нестабильностью мышцы-детрузора. Согласно полученным результатам тестирования, первое желание опорожнить мочевой пузырь появлялось при накоплении мочи в среднем в объеме 173 мл (при крайних значениях 50 мл и 350 мл). Максимальная емкость мочевого пузыря составляла в среднем 340 мл (при крайних значениях 150 мл и 570 мл). Максимальное давление мышцы-детрузора составляло 48 см водяного столба (при крайних значениях 18 см водяного столба и 100 см водяного столба). При исследовании под микроскопом не удалось обнаружить на варикозах парасимпатических нервных волокон каких-либо областей высвобождения SV2-помеченных нейротрансмиттеров, которые были бы локализованы совместно с рецепторами подтипа Р 2 Х 3 или подтипа Р 2 Х 5. Оказалось, что экспрессия или синтез рецепторов этих двух подтипов в мышце-детрузоре мочевого пузыря у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора заметно уменьшилась по сравнению с контрольными мочевыми пузырями 22 взрослых людей. У пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора рецепторы подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 в нестабильной мышце связывались с SV2-подтененными варикозами чаще, чем в контрольных мочевых пузырях(36 и 33% по сравнению с 16 и 18% соответственно), но, как и в контрольных мочевых пузырях, анализ изображения показал, что интенсивность Су 2-флуоресценции с рецепторами этих подтипов, по сравнению с рецепторами подтипов P2X1 и P2X2, была низкой (менее 10%). Большинство SV2-помеченных варикозов у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора были иммунолокализованы со следовыми количествами рецепторов подтипа Р 2 Х 7, по сравнению с более низкими уровнями в контрольных мочевых пузырях. Наблюдаемые уровни обычно были намного ниже, чем уровни, наблюдаемые в варикозах,локализуемых совместно с рецепторами подтипов P2X1 и Р 2 Х 2. Лечение: небеременным пациентам-женщинам, страдающим нестабильностью мышцы-детрузора,для частичного снятия симптомов принимать прогестерон в дозировке от 50 до 250 мг в сутки. Пример 2. Исследования проводились на крысах, одна партия которых была на шесть месяцев посажена на бесфитоэстрогенную диету, а другой партии крыс в качестве добавки к тому же рациону давался клевер луговой (5%), как пример диеты, обогащенной фитоэстрогенами. В отношении экспрессии рецепторов Р 2 Х мочевые пузыри крыс, сидевших на бесфитоэстрогенной диете, были неотличимы от нормальных мочевых пузырей. У крыс, которым давалась диета с добавкой клевера лугового, наблюдались явные признаки уменьшения экспрессии рецепторов подтипов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и P2X5 при сопутствующем увеличении экспрессии рецепторов подтипов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 на субсинаптических участках. Лечение: пациентам-людям женского и мужского пола, страдающим нестабильностью мышцыдетрузора и сенсорной ургентностью, для частичного снятия симптомов недержания мочи принимать Променсил в дозировке от 40 до 160 мг в сутки, в зависимости от реакции пациента. Пример 3. Лечение: пациентам-мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, вызывающей недержание мочи, принимать Променсил в количестве 40 мг в сутки. Среднему специалисту соответствующего профиля должно быть понятно, что варианты осуществления предлагаемого изобретения, описанные выше, могут иметь множество различных очевидных модификаций, не выходящих из объема предлагаемого изобретения и не отклоняющихся от его духа.-4 007092 Ввиду существенных экономических последствий, которые влечет за собой недержание мочи,предлагаемое изобретение во многих своих аспектах обеспечивает некоторое коммерческое решение по меньшей мере части связанных с этим проблем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих, включающая: 50-250 мг в день прогестерона; или 40-160 мг в день фитоэстрогена или изофлавона, или комбинацию фитоэстрогенов, или комбинацию изофлавонов, или комбинацию по меньшей мере одного фитоэстрогена и по меньшей мере одного изофлавона. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания включает нестабильность мышцы-детрузора, и млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания включает сенсорную ургентность и млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов P2X1-6. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что предназначена для регулирования экспрессии одной или нескольких аденозинтрифосфатаз, которые контролируют подачу аденозинтрифосфата к Р 2 Х рецепторам в мочевой пузыре млекопитающего. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из аденозинтрифосфатаз предназначена для контролирования подачи аденозинтрифосфата к Р 2 Х рецепторам с тем, чтобы регулировать по типу отрицательной связи экспрессию рецепторов типов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 иP2X5 в мочевом пузыре млекопитающего. 6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что композиция предназначена для позитивной регуляции экспрессии подтипов рецепторов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6 в мочевом пузыре млекопитающего. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания вызывается доброкачественной гиперплазией предстательной железы. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что млекопитающее это человек. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих. 10. Применение в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих одного или нескольких веществ в количестве, достаточном для обеспечения уровня прогестерона в плазме в интервале от 25 до 125 мкг/мл. 11. Применение одного или нескольких веществ, способных облегчить мочевому пузырю млекопитающего имитировать состояния, имеющие место при поздней стадии беременности, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих. 12. Применение одного или нескольких веществ, предназначенных для регулирования экспрессии одной или нескольких аденозинтрифосфатаз, которые контролируют подачу аденозинтрифосфата к Р 2 Х рецепторам в мочевом пузыре млекопитающего, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что по меньшей мере одна из аденозинтрифосфатаз предназначена для контролирования подачи аденозинтрифосфата к Р 2 Х рецепторам с тем, чтобы регулировать по типу отрицательной связи экспрессию рецепторов типов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5 в мочевом пузыре млекопитающего. 14. Применение одного или нескольких веществ, предназначенных для регуляции по типу отрицательной связи экспрессии подтипов рецепторов P2X1, Р 2 Х 2, Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5 в мочевом пузыре млекопитающего, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих. 15. Применение по п.12 или 14, отличающееся тем, что одно или несколько веществ также предназначены для позитивной регуляции экспрессии подтипов рецепторов Р 2 Х 4 и Р 2 Х 6. 16. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р 2 Х 3 и Р 2 Х 5. 17. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р 2 Х 4, Р 2 Х 6 и Р 2 Х 7. 18. Применение по любому из пп.11-17, отличающееся тем, что одно или несколько веществ выбирают из группы, состоящей из прогестинов, эстрогенов, фитоэстрогенов и/или изофлавонов. 19. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является прогестероном.-5 007092 20. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является фитоэстрогеном и/или изофлавоном или комбинацией фитоэстрогенов. 21. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является комбинацией фитоэстрогенов и/или изофлавонов. 22. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания вызвано доброкачественной гиперплазией предстательной железы. 23. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания обусловлено сенсорной ургентностью. 24. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания обусловлено нестабильностью мышцы-детрузора. 25. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что млекопитающее - это человек. 26. Применение по п.19, отличающееся тем, что прогестерон назначают в дозе от 50 до 250 мг в день. 27. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что фитоэстроген и/или изофлавон или комбинацию фитоэстрогенов и/или изофлавонов назначают в дозе от 40 до 160 мг в день.