Фармацевтическая композиция для лечения острой, хронической боли и/или невропатической боли и мигреней

1 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени у млекопитающего (например человека), содержащим частичный агонист никотиновых рецепторов (NRPA) и анальгетические агенты, включая опиоидные анальгетики, антагонисты NMDA (N-метил-D-аспартата), антагонисты вещества Р, ингибиторы СОХ 1 (циклооксигеназы-1) и СОХ 2 (циклооксигеназы-2),трициклические антидепрессанты (ТСА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), агонисты капсаициновых рецепторов, обезболивающие агенты, бензодиазепины,релаксанты скелетных мышц, агенты для лечения мигрени, противосудорожные средства, гипотензивные средства, противоаритмические средства, антигистаминные средства, стероиды,кофеин, антагонисты кальциевых каналов Nтипа и ботулинический токсин. ВыражениеNRPA относится ко всем химическим соединениям, которые связываются с нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми специфическими рецепторными участками в ткани млекопитающего и вызывают частичный агонистический ответ. Частичный агонистический ответ по определению здесь обозначает частичное или неполное функциональное действие в данном функциональном анализе. Кроме того, частичный агонист будет также проявлять некоторую степень антагонистической активности из-за его способности блокировать действие полного агониста (Feldman, R. S., Meyer, J. S.Quenzer,L. F. Principles of Neuropsychopharmacology,1997; Sinauer Assoc., Inc.). Настоящее изобретение можно применять для лечения млекопитающих (например людей) при острой, хронической и/или невропатической боли с уменьшением тяжести нежелательных побочных действий, таких как вызывающие тошноту и/или расстройство желудка. Данное изобретение также относится к арильным конденсированным азаполициклическим соединениям, которые связываются с нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми специфическими рецепторными участками и полезны в модулировании холинергической функции, и упоминаются в WO 9818798-А 1,WO 9935131-А 1 и WO 9955680-A1. Указанные выше заявки и настоящая заявка принадлежат одним и тем же лицам и включены в данное описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте. Анальгетические агенты уменьшают ощущение боли. В моделях болевых состояний на животных указанные выше соединения подавляют ощущение острой боли. Эти соединения также подавляют процессы болевой сенсибилизации, при которой ощущение болезненности данного раздражителя возрастает без какоголибо изменения интенсивности раздражителя. 2 Также было обнаружено, что у людей анальгетические агенты уменьшают как ощущение острой боли, так и сенсибилизацию. Опиоидные анальгетические агенты, в частности, остаются наиболее эффективными средствами облегчения сильной боли широкого спектра, включая воспалительные, а также невропатические болевые состояния. Однако, даже несмотря на то, что анальгетические агенты обладают терапевтической полезностью при лечении боли, существуют значительные помехи в применении анальгетических соединений. В частности, многие из этих соединений, которые протестировали на людях, могут вызывать потенциально серьезные побочные действия, такие как желудочнокишечные осложнения, включая тошноту, рвоту, язвы и запор, угнетение дыхания и физиологическую и физическую зависимость. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения острой,хронической и/или невропатической боли и мигрени, содержащей (а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (в) фармацевтически приемлемый носитель; где вышеуказанные активные агенты "а" и"б" присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. Никотиновый частичный агонист в комбинации с анальгетическим агентом может подавлять болевую сенсибилизацию и ощущение боли, наряду с этим снижая процент нежелательных побочных действий. Никотиновый частичный агонист в комбинации с анальгетическим агентом может подавлять болевую сенсибилизацию и ощущение боли, наряду с этим снижая процент нежелательных побочных действий. Давно известно, что никотин обладает антиноцицептивными свойствами, но его применение было ограничено узким спектром активности,побочными действиями, и меньшей эффективностью, чем у опиоидов. Это возможно вызвано отсутствием специфичности к никотину рецепторов нервно-мышечной, ганглиозной и центральной нервной системы. Разработка никотиновых частичных агонистов со сродством к специфическим подтипам рецепторов является подходом к возможному снижению побочных действий и усилению эффективности. В более конкретном воплощении данного изобретения анальгетический агент выбирают из опиоидных анальгетиков, антагонистовNMDA, антагонистов вещества Р, ингибиторов СОХ 1 и СОХ 2, трициклических антидепрессантов (ТСА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), агонистов капсаициновых рецепторов, обезболивающих агентов, бензодиазепинов, релаксантов скелетных 3 мышц, агентов для лечения мигрени, противосудорожных средств, гипотензивных средств,противоаритмических средств, антигистаминных средств, стероидов, кофеина, антагонистов кальциевых каналов N-типа и ботулинического токсина. В другом более конкретном воплощении данного изобретения, частичный агонист никотиновых рецепторов выбирают из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-винил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-бром-3-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этинил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбоксиальдегид-1,2,3,4,5,6-гексагидро 1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(4-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(3-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(3,5-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,4-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,5-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она;[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa и их фармацевтически приемлемых солей и их оптических изомеров. Предпочтительно, частичные агонисты никотиновых рецепторов выбирают из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбоксиальдегид-1,2,3,4,5,6-гексагидро 1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 6-метил-5-тиа-5-диокса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пeнтaдeкa-2(10),3,8-триена; 4-фтop-10-aзa-тpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeнa; 4-трифторметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 4-нитpo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeнa; 6-мeтил-5,7,13-тpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,10.04,8]гексадека-2(10),3,5,8-тетраена; 6-метил-6-окса-7,14 диазатетрацикло[10.3.1.02,10.04,8]гексадека 2(10),3,6,8-тетраена; 5,6-дифтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триена; 6-трифторметил-11-азатрицикло[7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триена; 6-метокси-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 6-фтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa и 11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5 тpиeн-5-oлa и их фармацевтически приемлемых солей и их оптических изомеров. В более конкретном воплощении данного изобретения анальгетик выбирают из опиоидного анальгетика, такого как пропоксифен (Darvon), меперидин (Demerol), гидроморфон (Dilaudid), гидрокодон (Lortab), морфин, кодеин и трамодол; антагониста NMDA, такого как декстрометорфан, 2-пиперидинол-1-алканольные производные, как описано в патенте США 5272160 и включено в данное описание изобретения путем ссылки, элипродил и ифенпродил; ингибитора СОХ 2, такого как рофекоксиб или целекоксиб; ингибитора СОХ 1, такого как салициловая кислота (аспирин), диклофенак, оксикамы, индометацин, ибупрофен и напроксен; противосудорожного средства, такого как габапентин (Neurontin), карбамазепин, прегабалин,топирамат и вальпроевая кислота; агента для лечения мигрени, такого как элитриптан, суматриптан, ризатриптан, золмитриптан и наратриптан; релаксанта скелетных мышц, такого как флексерил, карисопродол (Soma), робаксисал,норгесик и дантриум; бензодиазепинов, таких как диазепам (Valium), хлордиазепоксид (Librium), алпразолам (Хаnах) и лоразепам (Ativan); ацетаминофена; анестетических агентов, таких как закись азота, галотан, лидокаин, этидокаин,ропивакаин, хлорпрокаин, сарапин и бупивакаин; агонистов капсаициновых рецепторов, таких как Arithricare; и TCAs (трициклических антидепрессантов), таких как дезипрамин, амитриптилин, доксепин, перфеназин, протриптилин и транилципромин. В другом конкретном воплощении данного изобретения анальгетический агент выбирают из гипотензивных средств, таких как клонидин; противоаритмических средств, таких как мексилитен; антигистаминных средств, таких как дифенгидраимин и гид 004930 8 роксизин, кофеина; и стероидов, таких как преднизон, метилпреднизон и декадрон; блокаторов захвата серотонина, таких как парокситин, сертралин и флуоксетин; и леводопа. В другом конкретном воплощении данного изобретения анальгетические агенты выбирают из антагонистов вещества Р и антагонистов кальциевых каналов N-типа, таких как Ziconotide. Данное изобретение также относится к способу лечения острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соответственно эффективное для ослабления боли количество фармацевтической композиции, содержащей: (а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (в) фармацевтически приемлемые носители, где вышеуказанные активные агенты"а" и "б" присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. В другом более конкретном воплощении данного изобретения частичный агонист никотиновых рецепторов выбирают из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-винил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-бром-3-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этинил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она;[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa и их фармацевтически приемлемых солей и их оптических изомеров. Предпочтительно частичный агонист никотиновых рецепторов выбирают из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбоксиальдегид-1,2,3,4,5,6-гексагидро 1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 6-метил-5-тиа-5-диокса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена; 4-фтop-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeнa; 4-тpифтopмeтил-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 4-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeнa; 6-метил-5,7,13-триазатетрацикло[10.3.1.02,10.04,8]гeкcaдeкa-2(10),3,6,8-тетраена; 5,6-дифтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триена; 6-трифторметил-11-азатрицикло[7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триена; 6-мeтoкcи-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 6-фтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa и 11-aзa-тpициклo[7.3.1.02,7] тpидeкa2(7),3,5-тpиeн-5-oлa и фармацевтически приемлемых солей и оптических изомеров вышеперечисленных соединений. В более конкретном воплощении анальгетические агенты, представляющие собой ТСА,выбирают из доксепина, дезипрамина, тримипрамина, перфеназина, протриптилина и транилципромина. В другом более конкретном воплощении обезболивающие агенты выбирают из закиси азота, галотана, лидокаина, этидокаина,ропивакаина, хлорпрокаина, сарапина и бупивакаина. В другом более конкретном воплощении анальгетические агенты, представляющие собой бензодиазепины, выбирают из диазепама, хлордиазепоксида, алпразолама и лоразепама. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты, представляющие собой релаксанты скелетных мышц, выбирают из флексерила, карисопродола, робаксисала, норгесика и дантриума. В еще одном более конкретном во 13 площении агенты для лечения мигрени выбирают из элитриптана, суматриптана, ризатриптана, золмитриптана и наратриптана. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты, представляющие собой противосудорожные средства, выбирают из габапентина, карбамазепина, топирамата, вальпроевой кислоты и прегабалина. В еще одном более конкретном воплощении опиоидный анальгетический агент выбирают из пропоксифена, меперидина, гидроморфона, гидрокодона, морфина,кодеина и трамадола. В еще одном более конкретном воплощении антагонисты NMDA выбирают из декстрометорфана, 2-пиперидинол-1 алканольных производных, как описано в патенте США 5272160, элипродила, ифенпродила. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты, представляющие собой ингибиторы СОХ 2, выбирают из рофекоксиба и целекоксиба. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты,представляющие собой ингибиторы СОХ 1, выбирают из салициловой кислоты, ацетаминофена, диклофенака, баклофена, пироксикама, индометацина, ибупрофена и напроксена. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты выбирают из клонидина, мексилитена, дифенгидрамина, гидроксизина, кофеина, преднизона, метилпреднизолона и декадрона. В еще одном более конкретном воплощении анальгетические агенты выбирают из флуоксетина, сертралина и пароксетина. В еще одном более конкретном воплощении анальгетический агент представляет собой леводопа,Ziconotide и анатогонисты вещества Р. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из заболеваний и состояний,при которых доминирует боль, включая острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и мигрень, и включая повреждение мягкой ткани и периферическое повреждение, такие как острая травма, остеоартрит, ревматоидный артрит, мышечно-скелетная боль, в частности, после травмы, спинальная боль, зубная боль, синдромы миофасциальной боли, головная боль,эпизиотомическая боль и ожоги; глубокую и висцеральную боль, такую как боль в области сердца, мышечная боль, глазная боль, ротолицевая боль, например одонталгия, боль в животе, гинекологическая боль, например дисменорея и родовые схватки; боль, связанную с повреждением нервов и корешков, такую как боль,связанная с периферическими нервными расстройствами, например ущемление нерва и авульсии плечевого сплетения, ампутация, периферические невропатии, невралгия тройничного нерва, атипическая лицевая боль, повреждение нервных корешков и арахноидит; боль,связанную с карциномой, часто упоминаемую как раковая боль; боль в центральной нервной 14 системе, такую как боль из-за повреждения спинного мозга или ствола мозга; поясничную боль; ишиас; головную боль, включая мигрень,острую или хроническую головную боль при давлении, сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, височно-челюстную боль и боль при гайморите; анкилозный спондилит, подагру; послеоперационную боль и рубцовую боль, у млекопитающего, включая человека, способ, при котором указанному млекопитающему вводят соответственно эффективное для ослабления боли количество фармацевтической композиции, содержащей:(а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (в) фармацевтически приемлемый носитель, где указанные выше активные агенты "а" и "б" присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из группы, состоящей из заболеваний и состояний, при которых доминирует боль,включая острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и мигрень, и включая повреждение мягкой ткани и периферическое повреждение, такие как острая травма, остеоартрит, ревматоидный артрит, мышечно-скелетная боль, в частности, после травмы, спинальная боль, зубная боль, синдромы миофасциальной боли, головная боль, эпизиотомическая боль и ожоги; глубокую и висцеральную боль, такую как боль в области сердца, мышечная боль,глазная боль, рото-лицевая боль, например одонталгия, боль в животе, гинекологическая боль, например дисменорея и родовые схватки; боль, связанную с повреждением нервов и корешков, такую как боль, связанная с периферическими нервными расстройствами, например ущемление нерва и авульсии плечевого сплетения, ампутация, периферические невропатии,невралгия тройничного нерва, атипическая лицевая боль, повреждение нервных корешков и арахноидит; боль, связанную с карциномой,часто упоминаемую как раковая боль; боль в центральной нервной системе, такую как боль из-за повреждения спинного мозга или ствола мозга; поясничную боль; ишиас; головную боль,включая мигрень, острую или хроническую головную боль при давлении, сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, височно-челюстную боль и боль при гайморите; анкилозный спондилит, подагру; послеоперационную боль и рубцовую боль, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соответственно эффективное для ослабления боли количество фармацевтической композиции, содержащей: (а) частичный агонист никотиновых 15 рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (в) фармацевтически приемлемый носитель, где указанные выше активные агенты "а" и "б" присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. Термин "лечение" при использовании здесь, относится к обращению, облегчению,подавлению или замедлению развития, или предупреждению расстройства или состояния, к которым этот термин применяется, или одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Термин "лечение" при использовании здесь относится к акту лечения,где "лечение" определено непосредственно выше. Специалисту-химику очевидно, что некоторые соединения по изобретению будут содержать один или более чем один атом, который может находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, приводя к стереоизомерам и конфигурационным изомерам. Все такие изомеры и их смеси включены в данное изобретение. Также включены гидраты соединений по данному изобретению. Специалисту-химику очевидно, что некоторые комбинации содержащих гетероатом заместителей, приведенные в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях(например соединения, содержащие ацетальные или аминальные связи). Соответственно, такие соединения являются менее предпочтительными. Подробное описание изобретения В комбинации с NRPA данное изобретение включает в себя анальгетический агент или фармацевтически приемлемую соль таких соединений, как опиоидные анальгетики, антагонисты NMDA, антагонисты вещества Р, ингибиторы СОХ 1 и СОХ 2, трициклические антидепрессанты (ТСА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), агонисты капсаициновых рецепторов, обезболивающие агенты, бензодиазепины, релаксанты скелетных мышц, агенты для лечения мигрени, противосудорожные средства, гипотензивные средства,противоаритмические средства, антигистаминные средства, стероиды, кофеин, антагонисты кальциевых каналов N-типа и ботулинический токсин. Ниже в описании ссылки относятся,собирательно, к хинуклидиновым, пиперидиновым, этилендиаминовым, пирролидиновым и азанорборнановым производным и родственным соединениям, которые проявляют активность как антагонисты рецепторов вещества Р и которые можно использовать в фармацевтических композициях и способах по данному изобретению, и к способам получения того же: патент 16 США 5162339, который выдан 11 ноября 1992; патент США 5232929, который выдан 3 августа 1993; международная заявка на патент WO 92/20676, опубликованная 26 ноября 1992; международная заявка на патент WO 93/00331,опубликованная 7 января 1993; международная заявка на патент WO 92/21677, опубликованная 10 декабря 1992; международная заявка на патент WO 93/00330, опубликованная 7 января 1993; международная заявка на патент WO 93/06099, опубликованная 1 апреля 1993; международная заявка на патент WO 93/10073,опубликованная 27 мая 1993; международная заявка на патент WO 92/06079, опубликованная 16 апреля 1992; международная заявка на патентWO 92/12151, опубликованная 23 июля 1992; международная заявка на патент WO 92/15585,опубликованная 17 сентября 1992; международная заявка на патент WO 93/10073, опубликованная 27 мая 1993; международная заявка на патент WO 93/19064, опубликованная 30 сентября 1993; международная заявка на патентWO 94/08997, опубликованная 28 апреля 1994; международная заявка на патент WO 94/04496,опубликованная 3 марта 1994; международная заявка на патент WO 95/07908, опубликованная 3 марта 1995; международная заявка на патентWO 94/20500, опубликованная 15 сентября 1994; международная заявка на патент WO 94/13663, опубликованная 23 июня 1994; международная заявка на патент WO 95/16679,опубликованная 22 июня 1995; международная заявка на патент WO 97/08144, опубликованная 6 марта 1997; международная заявка на патентWO 97/03066, опубликованная 30 января 1997; международная заявка на патент WO 99/25714,опубликованная 27 мая 1999; заявка на патент США 988653, поданная 10 декабря 1992; заявка на патент США 026382, поданная 4 марта 1993; заявка на патент США 123306, поданная 17 сентября 1993 и заявка на патент США 072629, поданная 4 июня 1993. Во всех из вышеперечисленных международных заявок на патент указаны Соединенные Штаты. Вышеперечисленные патенты и заявки на патенты включены в данное описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте. Другие антагонисты рецепторов вещества Р, которые можно использовать в фармацевтических композициях и способах по данному изобретению, представляют собой соединения и фармацевтически приемлемые соли, описанные в следующих ссылках: заявка на европейский патент ЕР 499313, опубликованная 19 августа 1992, заявка на европейский патент ЕР 520555,опубликованная 30 декабря 1992; заявка на европейский патент ЕР 522808, опубликованная 13 января 1993, заявка на европейский патент ЕР 528495, опубликованная 24 февраля 1993,РСТ заявка на патент WO 93/14084, опубликованная 22 июля 1993, РСТ заявка на патент WO 93/01169, опубликованная 21 января 1993, РСТ 17 заявка на патент WO 93/01165, опубликованная 21 января 1993, РСТ заявка на патент WO 93/01159, опубликованная 21 января 1993, РСТ заявка на патент WO 92/20661, опубликованная 26 ноября 1992, заявка на европейский патент ЕР 517589, опубликованная 12 декабря 1992,заявка на европейский патент ЕР 428434, опубликованная 22 мая 1991 и заявка на европейский патент ЕР 360390, опубликованная 28 марта 1990, WO 94/13663, опубликованная 23 июня 1994; WO 97/08144, опубликованная 6 марта 1997; WO 97/03066, опубликованная 30 января 1997; WO 99/125714, опубликованная 27 мая 1999; WO 94/20500, опубликованная 15 сентября 1994; WO 93/003300, опубликованная 7 января 1993; и заявка на предварительный патент США 60/164692, поданная 10 ноября 1999. Во всех из вышеперечисленных международных заявок на патент указаны Соединенные Штаты. Вышеперечисленные патенты и заявки на патенты включены в данное описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте. Конкретные NPRA соединения, приведенные выше, которые можно использовать в способе и фармацевтических композициях по данному изобретению, можно получать способами, известными в химии, например способами, описанными вWO 9818798 А 1, WO 9935131-А 1 и заявке на предварительный патент США 60/083556,поданной 29 апреля 1998. Некоторые из способов получения, полезные для получения соединений по данному изобретению, могут требовать защиты удаленной функциональной группы (например первичного амина, вторичного амина, карбоксила). Необходимость в такой защите будет меняться в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Необходимость в такой защите легко определяется специалистами в данной области и описана в примерах, тщательно описанных в вышеперечисленных заявках. Исходные вещества и реагенты для NRPA соединений, используемые в данном изобретении,также легко доступны, или их могут легко синтезировать. специалисты в данной области, используя традиционные методы органического синтеза. Некоторые из соединений, используемых здесь, связаны с, или получены от соединений, найденных в природе, и, соответственно,многие такие соединения имеются в продаже или о них сообщается в литературе, или их легко получить из других, как правило доступных,веществ способами, о которых сообщается в литературе. Некоторые из NRPA соединений, используемых в данном изобретении, ионизируются в физиологических условиях. Так, например, некоторые из соединений по данному изобретению являются кислыми, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Все эти соли входят в объем данного изобретения, и их можно получить традиционными способами. 18 Например, их можно легко получить путем приведения в контакт кислого и основного веществ,обычно в стехиометрическом соотношении, либо в водной, неводной, либо в частично водной среде, как целесообразно. Соли выделяют либо фильтрацией, осаждением с не-растворителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя, либо, в случае водных растворов,при помощи лиофилизации, как целесообразно. Кроме того, некоторые из NRPA соединений, используемых в данном изобретении, являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли входят в объем данного изобретения, и их можно получить традиционными способами. Например, их можно легко получить путем приведения в контакт кислого и основного веществ,обычно в стехиометрическом соотношении, либо в водной, неводной, либо в частично водной среде, как целесообразно. Соли выделяют либо фильтрацией, осаждением с не-растворителем, с последующей фильтрацией, путем выпаривания растворителя, либо, в случае водных растворов,путем лиофилизации, как целесоообразно. Кроме того, когда NRPA соединения, используемые в данном изобретении, образуют гидраты или сольваты, они также входят в объем данного изобретения. Некоторые из соединений по данному изобретению являются хиральными, и в качестве таковых являются предметом для получения посредством хиральных синтетических путей,или разделяются общепринятыми разделяющими или хроматографическими средствами. Все оптические формы соединений по данному изобретению входят в объем данного изобретения. Полезность NPRA соединений, используемых в настоящем изобретении в качестве лекарственных средств при лечении боли у млекопитающих (например людей), демонстрируется активностью соединений по данному изобретению в традиционных анализах и, в частности,анализах, описанных ниже. Они включают в себя связывание с нейрональным никотиновым рецептором и модели боли на животных. Такие анализы также обеспечивают средства, с помощью которых активности соединений по данному изобретению можно сравнить между собой и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих,включая людей, для лечения таких заболеваний. Введение композиций по данному изобретению можно осуществлять любым способом,который доставляет соединение по данному изобретению системно и/или местно. Эти способы включают в себя пероральные пути, и чрескожные пути, и так далее. В общем случае,соединения по данному изобретению вводят перорально, но можно использовать парентеральное введение (например внутривенное,внутримышечное, подкожное или внутримозго 19 вое). Два разных соединения по данному изобретению можно вводить совместно одновременно или последовательно в любом порядке,или можно вводить единую фармацевтическую композицию, содержащую NRPA, как описано выше, и анальгетический агент, как описано выше, в фармацевтически приемлемом носителе. Количество и распределение во времени вводимых соединений будут, конечно, основаны на решении предписывающего врача. Таким образом, из-за изменчивости от пациента к пациенту, дозировки, приведенные ниже, являются руководящим указанием, и врач может определять дозы агента для достижения активности,которую врач считает подходящей для конкретного пациента. При оценке желательной степени активности врач должен взвесить множество различных факторов, таких как когнитивная функция, возраст пациента, наличие ранее существующего заболевания, а также наличие других заболеваний (например сердечнососудистых). В следующих абзацах предложены предпочтительные диапазоны дозировок для различных компонентов по данному изобретению (основанные на средней массе человека 70 кг). Биологические анализы Процедуры Анализ рецепторного связывания. Эффективность активных соединений в подавлении связывания никотина со специфическими рецепторными участками определяют следующим способом, который является модификацией способов Lippiello P. M. and Fernandes К. G. (в TheSprague-Dawley (200-300 г) от Charles River помещали группами в подвесные клетки из проволоки из нержавеющей стали и поддерживали на 12 часовом цикле свет/темнота (световой период с 7 ч до 19 ч). Они получали стандартный пуриновый крысиный корм и воду по своему желанию. Крыс умерщвляли обезглавливанием. Мозги удаляли немедленно после обезглавливания. Мембраны готовили из ткани головного мозга в соответствии со способами Lippiello andFernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454,(1986 с некоторыми модификациями. Целый головной мозг извлекали, промывали ледяным буфером и гомогенизировали при 0 С в 10 объемах буфера (мас./об.), используя BrinkmannPolytron, установка 6, в течение 30 с. Буфер состоял из 50 мМ Tris (трис(гидроксиметил) аминометан) HCl с рН 7,5 при комнатной температуре. Гомогенат осаждали центрифугированием (10 мин; 50000 х g; от 0 до 4 С). Суперна 004930 20 тант выливали, и мембраны аккуратно ресуспендировали с Polytron и центрифугировали снова (10 мин; 50000 х g; от 0 до 4 С). После второго центрифугирования мембраны ресуспендировали в аналитическом буфере с концентрацией 1,0 г/100 мл. Состав стандартного аналитического буфера представлял собой 50 мМTris HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2,2 мМ CaCl2 и он имел рН 7,4 при комнатной температуре. Стандартные анализы осуществляли в пробирках из боросиликатного стекла. Аналитическая смесь обычно состояла из 0,9 мг мембранного белка в конечном инкубационном объеме 1,0 мл. Готовили три комплекта пробирок, причем пробирки в каждом комплекте содержали 50 мкл носителя, холостой пробы или раствора испытуемого соединения, соответственно. В каждую пробирку добавляли 200 мкл[3H]-никотина в аналитическом буфере, затем 750 мкл мембранной суспензии. Конечная концентрация никотина в каждой пробирке составляла 0,9 нМ. Конечная концентрация цитизина в холостой пробе составляла 1 мкМ. Носитель состоял из деионизированной воды, содержащей 30 мкл 1 н уксусной кислоты на 50 мл воды. Испытуемые соединения и цитизин растворяли в носителе. Анализы инициировали путем встряхивания после добавления мембранной суспензии в пробирку. Образцы инкубировали при 0-4 С в перемешиваемой бане с ледяной водой. Инкубации прекращали путем быстрой фильтрации под вакуумом через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B, используя многоколлекторный сборщик ткани Brandel. После начальной фильтрации аналитической смеси фильтры промывали два раза ледяным аналитическим буфером (5 м каждый). Затем фильтры помещали в счетные сосуды и интенсивно смешивали с 20 мл Ready Safe (Beckman) перед подсчетом радиоактивности. Образцы подсчитывали в жидком сцинтилляционном счетчике LKB Wallach Rackbeta с 40-50% эффективностью. Все определения выполняли в трех повторностях. Расчеты. Специфическое связывание (С) с мембраной представляет собой разницу между общим связыванием в образцах, содержащих только носитель и мембрану (А), и неспецифическим связыванием в образцах, содержащих мембрану и цитизин (В), то есть Специфическое связывание = (С) = (А) - (В). Специфическое связывание в присутствии испытуемого соединения (Е) представляет собой разницу между общим связыванием в присутствии испытуемого соединения (D) и неспецифическим связыванием (В), то есть (Е)=(D)-(B). 21 Соединения по изобретению, которые исследовали в вышеуказанном анализе, обладали значениями ИК 50 (концентрация, необходимая для ингибирования 50% ферментной активности) менее 10 мкМ. Методы анализа острой боли Отдергивание хвоста Тест отдергивания хвоста, который проверяет рефлекторную ноцицептивную функцию проводят согласно методике, полученной отPharmacol. Exp. Therapeutics, 72:74-79, 1941). Исследование выполняют при помощи стандартного аппарата, полученного от Columbusinstruments. Пучок лучистой энергии света высокой интенсивности фокусируют на хвосте, в то время как животное удерживают вручную. Записывают время отклика, определяемое как интервал между началом теплового раздражения и отдергиванием хвоста. Как только появляется отклик, тепло убирают от хвоста. Устанавливают предельное время 14 с (или менее) для предотвращения повреждения хвоста животного с недостаточной сенсорной функцией. Испытание проводят с животным три раза за сеанс, меняя точное местоположение тепловой точки на хвосте для уменьшения сенсибилизации и возможного повреждения. Контрольные животные обладали задержкой отклика отдергивания хвоста приблизительно 4,5-5,0 с. Горячая плитка Испытание с горячей плиткой, вовлекающее центральные, а также периферические механизмы ноцицептивного ответа, проводят сIITC моделью 39D Analgesia Meter. Крысу помещают на поверхность, которую поддерживают при 55 С. Поверхность окружают цилиндром из прозрачного плексигласа (10 по высоте). Задержка между временем, когда крысу помещают на поверхность, и временем, когда она либо лижет заднюю лапу, либо пытается убежать, представляет собой задержку горячей плитки, и в это время животное немедленно удаляют из аппарата. Регистрируют одно определение. Чтобы предотвратить повреждение ткани, испытания на нечувствительных животных прекращают через 40 с, принимая это время за задержку отклика. В течение недели до испытания крыс подвергают кратким воздействиям нефункционирующей горячей плитки, чтобы адаптировать их к обстановке испытания. Контрольные животные реагируют между 10-15 с. Метод анализа острой и хронической боли Формалиновый тест Это испытание не позволяет убежать от раздражителя, но введено как стандартное средство проверки откликов на долговременный ноцицептивный химический раздражитель. Отклик имеет две фазы, которые, как представляется, имеют отдельные механизмы, отличные друг от друга и от откликов, исследованных с 22 помощью испытаний, приведенных выше, которые можно независимо исследовать только при помощи данного испытания или подобных испытаний (см. Tjolsen et al., 1992, приведен ниже). Животных приучают к обстановке испытания без инъекции формалина в течение недели перед испытанием. Пятьдесят мл 5%-ного раствора формалина инъецируют подкожно в тыльную поверхность правой задней лапы иглой 30 размера. Крысу затем помещают в открытую плексигласовую камеру, чтобы обеспечить беспрепятственное наблюдение за инъецированной формалином лапой. Связанное с ноцицепцией поведение количественно определяют подсчетом случаев непроизвольного подергивания или встряхивания инъекцированной лапой. Подергивания подсчитывают для каждого отдельного животного за промежуток времени в 1 мин, начиная с 1-2 мин после инъекции формалина,затем за 5-минутные промежутки в течение промежутка времени 10-60 мин. После периода наблюдения 1 ч животных умерщвляют. В предыдущих исследованиях сообщается, что длительность болевого раздражения в формалиновом тесте ограничена, и через один час боль минимальна (для обзора смотри Tjolsen A.,Berge O-G., Hunskaar S., Rosland J. Н., and HoleK., The formalin test: an evaluation of the method,Pain, 51:5-17, 1992). Метод анализа невропатической боли Недавно несколько животных моделей невропатической боли были разработаны на крысах. Модель Бенетта: [G. J. Bennett, Pain, 33, 87107, 1988]. Под анестезией крысу помещают в распростертое положение и делают разрез на коже на бедре. Фасцию между ягодичной седалищной мышцей и двуглавой мышцей бедра рассекают, и правый общий седалищный нерв экспонируют на уровне середины бедра. Наиболее близко к его трифуркации, нерв аккуратно отсекают от окружающей его ткани на протяжении приблизительно 8 мм. В экспериментальной группе вокруг общего седалищного нерва свободно завязывают лигатуры. Подобное рассечение осуществляют на противоположной стороне, за исключением того, что на нерв не накладывают лигатуру (ложная хирургия). Также включена группа контрольных животных с двусторонней ложной хирургией. Сравнение результатов экспериментальной и контрольной сторон экспериментальных крыс позволяет определить возможные противоположные эффекты лигирования нерва. В общем случае, эффективная дозировкаNRPA находится в пределах от 0,001 до 200 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,001 до 10,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка пропоксифена, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изо 23 бретению, находится в пределах от 0,1 до 5,7 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка меперидина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 2,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка гидроморфона, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,2 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка гидрокодона, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,04 до 0,6 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка морфина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 4,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка кодеина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,3 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка 2 пиперидинол-1-алканольных производных, как описано в патенте США 5272160, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 20 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка элипродила, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,4 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка ифенпродила, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,3 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка рофекоксиба, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 0,35 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка целекоксиба, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 5,7 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка салициловой кислоты (аспирина), при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 50,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка диклофенака, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобрете 004930 24 нию, находится в пределах от 0,1 до 3,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка пироксикама, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 0,3 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка индометацина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка ибупрофена, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка напроксена, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка габапентина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 10,0 до 35,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка карбемазепина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 20,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка прегабалина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 10,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка топирамата, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 6,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка вальпроевой кислоты, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 60 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка суматриптана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка элитриптана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,1 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка ризатриптана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,05 до 0,15 мг/кг/сутки. 25 В частности, эффективная дозировка золмитриптана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,1 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка наратриптана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,07 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка флексерила, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 0,9 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка карисопродола, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 20,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка робаксисала, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 70,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка норгесика, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка дантриума, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка диазепама, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка хлордиазепоксида, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,05 до 1,4 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка алпразолама, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,001 до 0,05 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка лоразепама, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,005 до 0,15 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка ацетаминофена, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 5,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка закиси азота, при применении в комбинированных 26 композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 10% до 50% мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка галотана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению,находится в пределах от 0,1% до 3,0%. В частности, эффективная дозировка лидокаина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1% до 2,0%. В частности, эффективная дозировка этидокаина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1% до 1,5%. В частности, эффективная дозировка ропивакаина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1% до 1,0%. В частности, эффективная дозировка хлорпрокаина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1% до 2,0% мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка сарапина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению,находится в пределах от 0,1 до 10 мл стерильного водного раствора растворимых солей летучих оснований из Sarraceniaceae (плотоядное растение). В частности, эффективная дозировка бупивакаина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1% до 0,75%. В частности, эффективная дозировка агонистов капсаициновых рецепторов, таких какArthricare, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01% до 0,1%. В частности, эффективная дозировка дезипрамина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 3,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка амитриптилина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 2,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка доксепина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 2,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка перфеназина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,2 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка протриптилина, при применении в комбинирован 27 ных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,05 до 0,9 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка транилципромина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 0,9 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка баклофена, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 0,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка клонидина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,001 до 0,03 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка мекселитина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1,0 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка дифенгидрамина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 4,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка гидроксизина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка кофеина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка преднизона, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 1,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка метил-преднизона, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 0,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка декадрона, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,005 до 0,1 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка сертралина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 3,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка пароксетина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобрете 004930 28 нию, находится в пределах от 0,1 до 0,7 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка флуоксетина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка трамодола, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,5 до 5,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка леводопа, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению,находится в пределах от 1,0 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка декстрометорфана, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,5 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка антагонистов вещества Р, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,01 до 15,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка Ziconotide, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. В частности, эффективная дозировка ботулинического токсина, при применении в комбинированных композициях и способах по данному изобретению, находится в пределах от 1 до 10 единиц/сутки. Композиции по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, соединения по данному изобретению можно вводить отдельно или вместе в любой традиционной пероральной,парентеральной или чрескожной лекарственной форме. Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция,используют вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, и предпочтительно картофельный или крахмал тапиоки, и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон,сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того,для целей таблетирования часто очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния,лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также используют в каче 29 стве наполнителей в желатиновых капсулах с мягким и твердым заполнением; предпочтительные материалы в связи с этим также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения по данному изобретению можно сочетать с различными подслащивающими агентами, ароматизирующими агентами, красящими агентами,эмульгирующими агентами и/или суспендирующими агентами, а также такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные возможные их комбинации. Для целей парентерального введения можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала сделан изотоническим при помощи достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Такие водные растворы особенно подходят для целей внутривенного,внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного инъекционного введения. В связи с этим используемые стерильные водные среды все легко получают с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Для целей чрескожного (например местного) введения готовят разбавленные стерильные,водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1% до 5%),или же аналогично вышеуказанными парентеральным растворам. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или будут очевидны в свете данного описания специалистам в данной области техники. Например смотри Remington's Pharmaceutical Science, Mack(1975). Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать 0,1%-95% соединения(й) по изобретению, предпочтительно 1%-70%. В любом случае композиция или препарат для введения будет содержать количество соединения(й) по изобретению, эффективное для лечения боли у субъекта, которого лечат. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени, содержащая (а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, где частичный агонист никотиновых рецепторов представляет 30 собой арильное конденсированное азаполициклическое соединение; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и(в) фармацевтически приемлемый носитель; где вышеуказанные активные агенты а и б присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,где указанный анальгетический агент выбран из опиоидных анальгетиков, антагонистов NMDA,антагонистов вещества Р, ингибиторов СОХ 1 и СОХ 2, трициклических антидепрессантов(ТСА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), агонистов капсаициновых рецепторов, обезболивающих агентов,бензодиазепинов, релаксантов скелетных мышц,агентов для лечения мигрени, противосудорожных средств, гипотензивных средств, противоаритмических средств,антигистаминных средств, стероидов, кофеина, антагонистов кальциевых каналов N-типа и ботулинического токсина. 3. Фармацевтическая композиция по п.2,где указанный опиоидный анальгетический агент выбран из пропоксифена (Darvon), меперидина (Demerol), гидроморфона (Dilaudid),гидрокодона (Lortab), морфина, кодеина и трамодола; их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 4. Фармацевтическая композиция по п.2,где указанный анальгетический агент, представляющий собой антагонист NMDA, выбран из 2 пиперидино-1-алканольных производных, декстрометорфана, элипродила и ифенпродила, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 5. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой антагонист вещества Р, выбран из(2S,3S)-N-(5-н-пропил-2-метоксифенил) метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина,их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 6. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой ингибитор СОХ 2, выбран из рофекоксиба или целекоксиба, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 7. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой обезболивающий агент, выбран из закиси азота, галотана, лидокаина, этидокаина, ропивакаина, хлоропрокаина, сарапина и бупивакаина,их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 8. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой бензодиазепин, выбран из диазепама,хлордиазепоксида, алпразолама и лоразепама,их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 9. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой релаксант скелетных мышц, выбран из 32 флексерила, карисопродола, робаксисала, норгесика и дантриума, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 10. Фармацевтическая композиция по п.2,где агент для лечения мигрени выбран из элитриптана, суматриптана, ризатриптана, золмитриптана и наратриптана, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 11. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой противосудорожное средство, выбран из габапентина, прегабалина, карбамазепина, топирамата и вальпроевой кислоты, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 12. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой ингибитор СОХ 1, выбран из салициловой кислоты, ацетаминофена, диклофенака, пироксикама, индометацина, ибупрофена и напроксена, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 13. Фармацевтическая композиция по п.2,где анальгетический агент, представляющий собой трициклический антидепрессант, выбран из амитриптилина, дезипрамина, перфеназина,протриптилина и транилципромина, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 14. Фармацевтическая композиция по п.1,где анальгетический агент выбран из баклофена,клонидина, мексилитена, дифенилгидрамина,гидроксизина, кофеина, преднизона, метилпреднизона, декадрона, пароксетина, сертралина, флуоксетина, трамодола, Ziconotide и леводопа, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 15. Фармацевтическая композиция по п.1,где указанный частичный агонист никотиновых рецепторов выбран из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-винил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-бром-3-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она;[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa и их фармацевтически приемлемых солей,и их оптических изомеров. 16. Фармацевтическая композиция по п.15,где указанный частичный агонист никотиновых рецеторов выбран из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбоксиальдегид-1,2,3,4,5,6-гексагидро 1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она;[10.3.1.02,10.04,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраена; 5,6-дифтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2,4,6-тpиeнa; 6-трифторметил-11-азатрицикло[7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триена; 6-метокси-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 6-фтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5 тpиeн-5-oлa и их фармацевтически приемлемых солей,и их оптических изомеров. 17. Способ лечения острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соответственно эффективное для ослабления боли количество фармацевтической композиции, содержащей: (а) частичный 37 агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, где частичный агонист никотиновых рецепторов представляет собой арильное конденсированное азаполициклическое соединение; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и(в) фармацевтически приемлемые носители, где указанные выше активные агенты а и б присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. 18. Способ по п.17, где анальгетики выбраны из опиоидных анальгетиков, антагонистов NMDA, антагонистов вещества Р, ингибиторов СОХ 1 и СОХ 2, трициклических антидепрессантов (ТСА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), агонистов капсаициновых рецепторов, обезболивающих агентов, бензодиазепинов, релаксантов скелетных мышц, агентов для лечения мигрени, противосудорожных средств,гипотензивных средств, противоаритмических средств, антигистаминных средств, стероидов, кофеина, антагонистов кальциевых каналов N-типа и ботулинического токсина, или их фармацевтически приемлемых солей или оптических изомеров. 19. Способ по п.18, где указанный анальгетический агент, представляющий собой антагонист NMDA, выбран из 2-пиперидинол-1 алканольных производных, декстрометорфана,элипродила и ифенпродила, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 20. Способ по п.18, где антагонисты вещества Р выбраны из(2S,3S)-N-(5-н-пропил-2-метоксифенил) метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина,или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптических изомеров. 21. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой ингибитор СОХ 2,выбран из рофекоксиба или целекоксиба, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 22. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой обезболивающий агент, выбран из закиси азота, галотана, лидокаина, этидокаина, ропивакаина, хлорпрокаина,сарапина и бупивакаина, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 23. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой бензодиазепин,выбран из диазепама, хлордиазепоксида, алпразолама и лоразепама, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 24. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой релаксант скелетных мышц, выбран из флексерила, карисопродола, робаксисала, норгесика и дантриума, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 25. Способ по п.18, где агент для лечения мигрени выбран из элитриптана, суматриптана,ризатриптана, золмитриптана и наратриптана, 39 их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 26. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой противосудорожное средство, выбран из габапентина, прегабалина, карбамазепина, топирамата и вальпроевой кислоты, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 27. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой ингибитор СОХ 1,выбран из салициловой кислоты, ацетаминофена, диклофенака, пироксикама, индометацина,ибупрофена и напроксена, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 28. Способ по п.18, где анальгетический агент, представляющий собой трициклический антидепрессант, выбран из амитриптилина, дезипрамина, перфеназина, протриптилина и транилципромина, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 29. Способ по п.18, где анальгетический агент выбран из баклофена, клонидина, мексилитена, дифенилгидрамина, гидроксизина, кофеина, преднизона, метилпреднизона, декадрона, пароксетина, сертралина, флуоксетина, трамодола, Ziconotide и леводопа, их фармацевтически активных солей и их оптических изомеров. 30. Способ по п.17, где указанный никотиновый частичный агонист выбран из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-винил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-бром-3-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 3-бензил-9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-этинил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-пропил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 42 5-xлop-4-фтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7] тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 4-(1-этинил)-5-фтop-11-aзaтpициклo [7.3.1. 02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 5-(1-этинил)-4-фтop-11-aзaтpициклo[7.3. 1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 5,6-дифтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2,4,6-тpиeнa; 6-тpифтopмeтил-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7] тpидeкa-2,4,6-тpиeнa; 6-мeтoкcи-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5 тpиeн-6-oлa; 6-фтop-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5 тpиeн-5-oлa; 4-нитро-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 5-нитро-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 5-фтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 6-гидрокси-5-метокси-11-азатрицикло[7.3. 1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa и их фармацевтически приемлемых солей,и их оптических изомеров. 31. Способ по п.30, где указанный никотиновый частичный агонист выбран из 9-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-йод-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбометокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-карбоксиальдегид-1,2,3,4,5,6-гексагидро 1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 9-(2-фторфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5 метанопиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-8-она; 6-метил-5-тиа-5-диокса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триена; 4-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека 2(7),3,5-триена; 4-тpифтopмeтил-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 4-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека 2(7),3,5-триена; 6-мeтил-5,7,13-тpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,10.04,8]гексадека-2(10),3,6,8-тетраена; 5,6-дифтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триена; 6-трифторметил-11-азатрицикло[7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триена; 6-мeтoкcи-11-aзaтpициклo[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5-тpиeнa; 6-фтор-11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa2(7),3,5-тpиeнa; 11-азатрицикло[7.3.1.02,7]тpидeкa-2(7),3,5 тpиeн-5-oлa и их фармацевтически приемлемых солей,и их оптических изомеров. 32. Способ по п.17, при котором частичный агонист никотиновых рецепторов и анальгетический агент вводят, по существу, одновременно. 33. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из заболеваний и состояний, при которых доминирует боль, включая острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и мигрень, и включая повреждение мягкой ткани и периферическое повреждение,такие как острая травма, остеоартрит, ревматоидный артрит, мышечно-скелетная боль, в частности, после травмы, спинальная боль, зубная боль, синдромы миофасциальной боли, головная боль, эпизиотомическая боль и ожоги; глубокую и висцеральную боль, такую как боль в области сердца, мышечная боль, глазная боль, рото 004930 44 лицевая боль, например одонталгия, боль в животе, гинекологическая боль, например дисменорея и родовые схватки; боль, связанную с повреждением нервов и корешков, такую как боль,связанная с периферическими нервными расстройствами, например ущемление нерва и авульсии плечевого сплетения, ампутация, периферические невропатии, невралгия тройничного нерва, атипическая лицевая боль, повреждение нервных корешков и арахноидит; боль,связанную с карциномой, часто упоминаемую как раковая боль; боль в центральной нервной системе, такую как боль из-за повреждения спинного мозга или ствола мозга; поясничную боль; ишиас; головную боль, включая мигрень,острую или хроническую головную боль при давлении, сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, височно-челюстную боль и боль при гайморите; анкилозный спондилит, подагру; послеоперационную боль и рубцовую боль, у млекопитающего, включая человека, причем данная фармацевтическая композиция содержит (а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически приемлемую соль, где частичный агонист никотиновых рецепторов представляет собой арильное конденсированное азаполициклическое соединение; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и(в) фармацевтически приемлемый носитель, где указанные выше активные агенты а и б присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени. 34. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из заболеваний и состояний, при которых доминирует боль, включая острую боль, хроническую боль, невропатическую боль и мигрень, и включая повреждение мягкой ткани и периферическое повреждение, такие как острая травма, остеоартрит, ревматоидный артрит, мышечноскелетная боль, в частности, после травмы, спинальная боль, зубная боль, синдромы миофасциальной боли, головная боль, эпизиотомическая боль и ожоги; глубокую и висцеральную боль, такую как боль в области сердца, мышечная боль, глазная боль, рото-лицевая боль, например одонталгия, боль в животе, гинекологическая боль, например дисменорея и родовые схватки; боль, связанную с повреждением нервов и корешков, такую как боль, связанная с периферическими нервными расстройствами,например ущемление нерва и авульсии плечевого сплетения, ампутация, периферические невропатии, невралгия тройничного нерва, атипическая лицевая боль, повреждение нервных корешков и арахноидит; боль, связанную с карциномой, часто упоминаемую как раковая боль; боль в центральной нервной системе, такую как боль из-за повреждения спинного мозга или ствола мозга; поясничную боль; ишиас; головную боль, включая мигрень, острую или хроническую головную боль при давлении, сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, височно-челюстную боль и боль при гайморите; анкилозный спондилит,подагру; послеоперационную боль и рубцовую боль, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соответственно эффективное для ослабления боли количество фармацевтической композиции, содержащей (а) частичный агонист никотиновых рецепторов или его фармацевтически 46 приемлемую соль, где частичный агонист никотиновых рецепторов представляет собой арильное конденсированное азаполициклическое соединение; (б) анальгетический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (в) фармацевтически приемлемый носитель, где указанные выше активные агенты а и б присутствуют в количествах, которые делают композицию эффективной при лечении острой, хронической и/или невропатической боли и мигрени.