Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета

1 Данное изобретение относится к новым композициям, в частности к композициям, содержащим более одного активного ингредиента,и к их применению в медицине, особенно для лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, а также состояний, связанных с сахарным диабетом. Для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM или диабет типа 2) обычно применяют дигуанидиновые антигипергликемические агенты. Примером дигуанидинового антигипергликемического агента служит 1,1 диметилдигуанидин (или метформин). Публикация заявки на европейский патент 0306228 относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые, как указано,обладают антигипергликемической и гиполипидной активностью. Одним конкретным тиазолидиндионом, описанным в ЕР 0306228, является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем называемый соединение (I. Европейский патент 0658161 описывает определенные соли соединения (I), включая малеат, в примере 1 этого документа. Соединение (I) является представителем класса антигипергликемических агентов, известных как инсулиновые сенсибилизаторы. В частности, соединение (I) является тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором. Вышеуказанные публикации приведены здесь в качестве ссылки. Важным фактором при получении составов, содержащих сочетание активных агентов,является стабильность активных агентов при условии, что взаимодействие самих агентов либо агентов с формообразующими веществами может нарушить стабильность указанных агентов. Наиболее часто вводят метформин в виде его гидрохлоридной соли (или метформин HCl). Указано, что в определенных композициях соединение (I) подвержено разложению как в процессе получения, так и хранения из-за присутствия гидрохлорида метформина. Авторами были разработаны фармацевтические композиции,содержащие соединение (I), в которых нестабильность соединения (I) исключена или предотвращена. Известно, что гидрохлорид метформина имеет плохую собственную прессуемость (патент США 6117451). Эта невысокая прессуемость в сочетании с высоким содержанием гидрохлорида метформина (500-1000 мг) в единичной дозе вызывает серьезные проблемы при получении лекарственных препаратов, особенно таблеток. Прессуемость гидрохлорида метформина обычно улучшают, добавляя связывающий агент (или связующее), который связывает частицы гидрохлорида метформина в гранулы, при этом образующиеся гранулы приобретают теку 004878 2 честь и прессуемость, необходимые для получения препаратов. Установлено, что поливинилпирролидон(или PVP) особенно эффективен в качестве связующего для гидрохлорида метформина, обеспечивая высокую текучесть и прессуемость. Однако также отмечается, что применение PVP в составах, содержащих также соединение (I),дестабилизирует соединение (I). Также отмечается, что конкретные способы, применяемые для получения составов PVP/соединение (I),влияют на стабильность соединения (I). С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы разработали препараты соединения (I), содержащие PVP, в которых соединение (I) имеет хорошую стабильность. Кроме того, композиции, содержащие метморфин, обладают высокой прессуемостью. Данные композиции хорошо применимы для получения композиций соединения (I), особенно в сочетании с гидрохлоридом метформина. Вероятно, что все тиазолидиндионы подвержены подобному разложению из-за присутствия гидрохлорида метформина и/или PVP. Соответственно, первый аспект данного изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, при этом как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе в фармацевтической композиции. Носитель для тиазолидиндиона, такого как соединение (I), предпочтительно имеет иной состав, чем носитель для гидрохлорида метформина. В соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения тиазолидиндион и его носитель находятся, по существу, в смеси с гидрохлоридом метформина и его носителем. Приемлемо, когда тиазолидиндион и его носитель находятся, по существу, в гомогенной смеси с гидрохлоридом метформина и его носителем. Приемлемо, когда смесь тиазолидиндиона/носителя предпочтительно спрессована со смесью гидрохлорида метформина/носителя в композиции предпочтительно для получения таблетки. Например, смесь тиазолидиндиона/носителя со смесью гидрохлорида метформина/носителя прессуют, получая таблетки. При получении композиции в соответствии с данным изобретением таблетированную смесь тиазолидиндиона/носителя предпочтительно примешивают к таблетированной смеси гидрохлорида метформина/носителя. Например,смесь тиазолидиндиона/ носителя примешивают к смеси гидрохлорида метформина/носителя в капсуле. 3 Подходящий носитель для тиазолидиндиона включает один или несколько компонентов,выбранных из: связывающего агента, предпочтительно отличного от PVP, наполнителя, смазывающего агента, глиданта (скользящего вещества), дезинтегранта и увлажняющего агента. Носителем для гидрохлорида метформина,как указано, предпочтительно является PVP,однако, также необязательно применяют по меньшей мере одно дополнительное связующее,например гидроксипропилметилцеллюлозу (или НРМС). В соответствии с особенно предпочтительным аспектом при использовании дополнительного связующего или связующих, количество PVP является минимально необходимым,чтобы обеспечить необходимую прессуемость метформина. Также предусматривается, что как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина,могут находиться в дискретных зонах по отношению друг к другу, при этом каждая зона включает активный агент и, необязательно, носитель. Таким образом, данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, включающую тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель для них, при этом тиазолиндион и гидрохлорид метформина находятся в дискретных зонах по отношению друг к другу. Подходящую зону обеспечивает слой, как правило, спрессованный слой активного агента. Таким образом, состав может включать слои,как правило, слои активных агентов, имеющие определенную форму. Подходящим составом является состав для получения таблеток. Таким образом, один конкретный состав представляет собой многослойную таблетку, в которой активные агенты находятся в отдельных слоях. Один конкретный состав имеет спрессованную форму, например, в виде таблетки с одним активным агентом, в сочетании с порошковой формой другого активного агента. Таблетку и порошок, как правило,заключают в капсулу. Дискретные зоны предпочтительно разделены барьерным слоем, предпочтительно инертным барьерным слоем. Барьерный слой при желании включает наполнитель, такой как лактоза, а также смазывающий агент, такой как стеарат магния. Таблетки, содержащие активные агенты в дискретных зонах по отношению друг к другу,могут быть многослойными. Например, они могут быть двухслойными, в которых спрессован слой гранулированной формы активного агента, затем добавляют гранулированную форму другого активного агента и напрессовывают на слой первого активного агента. Таблетки могут быть также трехслойными, полученными аналогичным способом. 4 Как указано выше, такие композиции могут быть при желании получены в виде таблеток или капсул. Таблетки могут быть получены путем смешивания гранулированных форм активных агентов с последующим прессованием. Гранулы каждого активного агента могут быть получены в результате сочетания активного агента с подходящими эксцепиентами, например,гидроксипропилметилцеллюлозой,микрокристаллической целлюлозой, натриевым гликолятом крахмала, лактозой и стеаратом магния с последующим гранулированием с применением обычных способов. Капсулы могут быть получены путем предварительного смешивания окатанных или гранулированных форм активных агентов с последующим инкапсулированием. Шарики каждого из активных агентов могут быть получены путем сочетания активного агента с подходящими формообразующими веществами, например, микрокристаллической целлюлозой и лактозой, с последующим получением шариков в результате применения обычных способов. Гранулы получают в соответствии с приводимым здесь описанием. Получение таблеток и капсул может быть осуществлено с применением способов, хорошо известных в данной области. Подходящие дозировки, предпочтительно единичные дозы, тиазолидиндионов, таких как соединение (I), и гидрохлорида метформина,включают известные приемлемые дозы для данных соединений в соответствии с приведенным описанием или ссылкой на такие справочники,как British and US Pharmacopoeias, Remington'sPharmaceutical Press) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо на вышеуказанные публикации. Дозы каждого конкретного активного агента в любой конкретной композиции могут при необходимости варьироваться в широком интервале доз, которые, как известно, применяются в соответствии с общепринятыми схемами приема данного соединения. В соответствии с одним конкретным аспектом композиция включает от 2 до 12 мг соединения (I). Соответственно композиция включает 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). В частности, композиция включает от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I). В частности, композиция включает от 2 до 4 мг соединения (I). В частности, композиция включает от 4 до 8 мг соединения (I). В частности, композиция включает от 8 до 12 мг соединения (I). Композиция предпочтительно включает 2 мг соединения (I). 5 Композиция предпочтительно включает 4 мг соединения (I). Композиция предпочтительно включает 8 мг соединения (I). Как отмечено выше, единичные дозы метформина включают дозы, указанные в упоминаемых здесь справочниках и приведенные ниже. Подходящая доза гидрохлорида метформина составляет от 100 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг. Конкретные композиции в соответствии с данным изобретением включают дозы соединения (I) в интервале от 2 до 12 мг и гидрохлорида метформина в интервале от 100 до 3000 мг, например 4 мг соединения (I) и 500 или 850 мг гидрохлорида метформина, либо 4 мг соединения (I) и 850 мг гидрохлорида метформина. Другие тиазолидиндионы включают (+)-54-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил 2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1 метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион(или циглитазон),5-[4-[2-(5 этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил 2,3-дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин 2,4-дион (или энглитазон), особенно 5-[4-[2-(5 этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (или пиоглитазон). Описываемые здесь соединения, в частности, тиазолидиндионы, такие как соединение (I),могут иметь одну или несколько таутомерных форм, подпадающих под данное изобретение в виде отдельных таутомерных форм или в виде их смесей. Описываемые здесь соединения могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, следовательно, могут иметь две и более стереоизомерные формы, подпадающие под данное изобретение либо в виде отдельных изомеров, либо в виде смесей изомеров, включая рацематы. Следует отметить, что тиазолидиндионы,такие как соединение (I), и метформин, имеют фармацевтически приемлемую форму, включая фармацевтически приемлемые производные,такие как их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, в зависимости от соответствующего выбранного фармацевтически активного агента. В некоторых случаях в данном описании название противодиабетического агента может относиться к конкретной фармацевтической форме родственного активного агента. Следует отметить, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов per se подпадают под данное изобретение. Подходящие фармацевтически приемлемые формы тиазолидиндионов, такие как соединение(I), и метформин, включают известные фармацевтически приемлемые формы. Описание таких производных или ссылки на них приведены в обычных справочниках, таких как British andPress) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо вышеуказанных публикациях. Например, конкретной формой метформина является гидрохлорид метформина. Подходящие фармацевтически приемлемые формы соединения (I) включают формы,описанные в ЕР 306228 и WO 94/05659, особенно фармацевтически приемлемые солевые или сольватные формы. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солевой формой соединения (I) является малеат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой сольватной формой соединения (I) является гидрат. Метформин и его фармацевтически приемлемые формы получают в соответствии с известными способами, описание или ссылки на которые приведены в обычных справочниках,таких как British and US Pharmacopoeias,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press) (например,см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), либо в вышеуказанных публикациях. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с применением известных способов, например,описанных в ЕР 306228 и WO 94/05659, приводимых здесь в качестве ссылки. Из вышесказанного следует, что некоторые из описываемых соединений включают смесь тиазолидиндиона/носителя по существу в смеси, предпочтительно гомогенной смеси, со смесью гидрохлорида метформина/носителя. Термины примешивание и смешивание взаимозаменяемы. В данном описании термин состояния,связанные с диабетом, означают состояния,связанные с преддиабетическим статусом, с самим сахарным диабетом, а также связанными с ним осложнениями. В данном описании термин состояния,связанные с преддиабетическим статусом, означает такие состояния, как инсулинорезистентность, пониженная толерантность к глюкозе, пониженное содержание глюкозы натощак и гиперинсулинемия. Состояния, связанные с сахарным диабетом, включают гипергликемию, инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, а также состояния,связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, связанные с инсулинорезистентностью,включают синдром поликистоза яичников, ин 7 дуцированную стероидами инсулинорезистентность и диабет беременных. Осложнения, связанные с сахарным диабетом, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с диабетом типа 2, нейропатию и ретинопатию. Заболевания почек, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и болезнь почек в последней стадии. В данном описании термин фармацевтически приемлемый относится как к практике лечения людей, так и животных. Например,термин фармацевтически приемлемый относится к соединению, применимому в ветеринарии. В данном описании термин носитель означает фармацевтически приемлемый носитель. Во избежание путаницы, если не указано иначе, при ссылке в данном описании на скалярные величины, включая величины в мг, активного соединения, такого как соединение (I),в фармацевтически приемлемой форме, приводимая скалярная величина указана относительно активного соединения per se. Например, 2 мг соединения (I) в виде малеата означают такое количество малеата, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет предпочтительно представляет собой диабет типа 2. Гликемический контроль может быть осуществлен с применением обычных способов,например, путем определения обычно применяемого показателя гликемического контроля,такого как содержание глюкозы в плазме натощак или гликозилированного гемоглобина (HbMed. Wschr. 101 (1971), 345 and 390, and Frank,P., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988. Композиции могут быть в виде таблеток,пастилок, суппозиториев или капсул. Обычно композиции предназначены для перорального введения. Однако они могут быть предназначены для других способов введения, например,сублингвального или трансдермального. Дальнейший аспект данного изобретения также предусматривает способ получения фармацевтической композиции, включающей тиазолидиндион, такой как соединение (I), гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, в котором как тиазолидиндион,так и гидрохлорид метформина диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе, при этом указанный способ включает(ii) смешивание гидрохлорида метформина и фармацевтически приемлемого носителя и(iii) получение смеси тиазолидиндиона/фармацевтически приемлемого носителя со смесью гидрохлорида метформина/фармацевтически приемлемого носителя. Носитель для тиазолидиндиона, такого как соединение (I), предпочтительно имеет иной состав, чем носитель для гидрохлорида метформина. В соответствии с одним из аспектов способа согласно данному изобретению стадия (iii) включает, по существу, примешивание смеси тиазолидиндиона/носителя к смеси гидрохлорида метформина/носителя, предпочтительно обеспечивая получение гомогенной смеси тиазолидиндиона/носителя со смесью гидрохлорида метформина/носителя. Вышеуказанный способ имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том,что предварительное получение смеси тиазолидиндиона/носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя обеспечивает более высокую точность дозировки в готовой композиции, особенно при получении составов соединения (I),когда имеется большая разница между содержанием тиазолидиндиона и гидрохлорида метформина. Следующий аспект способа в соответствии с данным изобретением получения фармацевтической композиции, включающей сочетание тиазолидиндион/гидрохлорида метформина, в котором тиазолидиндион и гидрохлорид метформина находятся в дискретных зонах по отношению друг к другу (стадия (iii) способа),включает получение смеси тиазолидиндиона/ носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя в дискретных зонах по отношению друг к другу. Подходящую зону получают, формуя слой активного агента, обычно путем прессования. Таким образом, получение включает формование слоев каждого активного агента, обычно имеющих определенную форму. Альтернативно, стадия (iii) данного способа включает получение прессованной формы, например, таблетки, одного активного агента с порошковой формой другого активного агента, что приводит к получению, например, таблетки и порошка, которые затем могут быть инкапсулированы в соответствии с обычной практикой, например, в капсулу. Дискретные зоны предпочтительно разделены барьерным слоем. Таблетки, содержащие активные агенты в дискретных зонах по отношению друг к другу,предпочтительно изготавливают в виде многослойных таблеток, например, двухслойных таблеток. Такие таблетки при желании получают прессованием одного активного агента в грану 9 лированном виде, затем добавляют другой активный агент в гранулированном виде и напрессовывают его на слой первого активного агента. Трехслойные таблетки получают аналогичным способом. Гранулы из смеси активного агента/носителя получают, применяя обычные способы. Композиции предпочтительно представляют собой единичные дозированные формы. Данные единичные дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут включать таблетки, пастилки или капсулы, а также могут при необходимости содержать эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты, глиданты,дезинтегранты и увлажняющие агенты. Примеры связывающих агентов включают акациевую камедь, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, декстраты, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу,гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,силикат магния-алюминия,мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия,сорбит, крахмал, сироп и трагакант. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция,кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция,двухосновный фосфат кальция, фруктозу, пальмитостеарат глицерина, глицин, гидрированное растительное масло типа 1, каолин, лактозу,маисовый крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошковую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, хлорид натрия,сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики,тальк, трехосновный фосфат кальция и ксилит. Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия,хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и стеарат цинка. Примеры глидантов включают коллоидальную двуокись кремния, порошковую целлюлозу, трисиликат магния, двуокись кремния и тальк. Примеры дезинтегрантов агентов включают альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, коллоидальную двуокись кремния, натрий кроскармеллозу, кросповидон, гуаровую смолу,силикат магния-алюминия, микрокристалличе 004878 10 скую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, калий полакрилин, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия,лаурилсульфат натрия и крахмал гликолят натрия. Примером фармацевтически приемлемого увлажняющего агента является лаурилсульфат натрия. При необходимости композиции могут быть получены обычными способами смешивания, таблетирования или инкапсулирования. Смешивание может быть повторено с целью распределения активного агента в указанных композициях с применением большого количества наполнителей. Такие методы, безусловно,известны в данной области. На таблетку может быть нанесено покрытие в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. При желании композиции могут быть представлены в виде упаковки с прилагаемой инструкцией по их применению. Композиции получают в соответствии с известными способами, описанными в обычных справочниках, например в British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical SciencesPress) (например, см. 31-е издание, стр. 341, а также указываемые здесь страницы), and Harry'sCosmeticology (Leonard Hill Books). Настоящее изобретение также предусматривает композицию в соответствии с данным изобретением, применимую в способе лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, а также состояний, связанных с сахарным диабетом. В результате применения композиций в соответствии с данным изобретением в вышеуказанных интервалах доз не ожидается никакого побочного токсикологического действия. Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Примеры а). Получение гранул метформина HCl. Пример 1. Гранулы метформина HCl. Метформин НСl гранулируют с поливинилпирролидоном и полученные гранулы сушат и смазывают. Состав гранул метформина HCl мг Метформин HCl Поливинилпирролидон Магния стеаратHCl с большим усилием сдвига. Метформин HCl смешивают в сухом виде с PVP и гидроксилпропилметилцеллюлозой. Полученную смесь гранулируют в мокром виде с очищенной водой в смешивающем грануляторе с большим усилием сдвига. Влажные грану 11 лы затем просеивают, сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и высушенные гранулы пропускают через ряд сит. Состав гранул метформина HCl мг Метформин HCl Поливинилпирролидон НРМС Пример 3. Гранулирование распылением метформина HCl. Метформин НСl смешивают в сухом виде с силоидом, а затем гранулируют распылением с раствором водного поливинилпирролидона. Полученные гранулы просеивают. Состав гранул метформина HCl мг Метформин HCl Поливинилпирролидон Силоидb). Получение шариков метформина HCl. Пример 4. Шарики метформина HCl. Метформин HCl, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем добавляют воду с целью увлажнения. Влажную массу экструдируют и подвергают сфероидизации,получая шарики. Затем шарики сушат. Состав шариков метформина HCl мг Метформин HCl Микрокристаллическая целлюлоза Лактозаc). Получение гранул малеата соединения(I). Пример 5. Гранулы соединения (I). Гидроксипропилметилцеллюлозу, соединение (I), крахмал гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают,а затем гранулируют в мокром виде. Полученные гранулы сушат просеиванием, а затем вновь просеивают. Состав мг Соединение (I) Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Магния стеарат Пример 6. Гранулы соединения (I). Состав Соединение (I) (например,для 4 мг соединения (I Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Пример 7. Гранулы малеата соединения (I)(двухслойные). Гидроксипропилметилцеллюлозу, соединение (I), крахмал гликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают,а затем гранулируют мокрым способом. Полученные гранулы сушат просеиванием, вновь 12 просеивают, а затем смешивают со стеаратом магния. Состав гранул мг Соединение (I) (например,количество, эквивалентное 4 мг соединения (I Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Магния стеарат Пример 8. Гранулы малеата соединения (I)(прессованное покрытие). Получают способом, описанным выше в примере 7. Состав гранул мг Соединение (I) Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Магния стеарат Пример 9. Гранулированный концентрат малеата соединения (I). Гранулы каждого активного агента, при необходимости включающие обычные связующие, разбавители, смазывающие агенты и глиданты, прессуют в таблетку. Гранулы концентрата соединения (I) мг Соединение (I) Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Пример 10. Гранулированный концентрат малеата соединения (I). Приблизительно две трети моногидрата лактозы просеивают через подходящее сито и смешивают с молотым малеатом соединения (I). Крахмал гликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу,микрокристаллическую целлюлозу и оставшуюся лактозу просеивают через подходящее сито. Затем смешивание продолжают. После этого полученную смесь гранулируют мокрым способом с очищенной водой. Затем влажные гранулы просеивают, сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, высушенные гранулы просеивают еще через одно сито и,наконец, гомогенизируют. Состав гранулированного концентрата Ингредиент Количество (%) Размолотое соединение (I) в виде малеата(чистый малеат) Крахмал гликолят натрия 5,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 29110 5,00 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 Моногидрат лактозы, обычной чистоты До 100 Очищенная вода Удаляют во время обработки Пример 11. Смесь для прессования малеата соединения (I). Гранулы из примера 10 помещают во вращающийся смеситель. Просеивают приблизительно две трети лактозы и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу, крахмал гликолят натрия, стеарат магния и оставшуюся лактозу просеивают, добавляют в смеситель и смесь перемешивают вместе. Состав смеси для прессования Количество (мг на дозированную форму) Активность таблетки 1,0 мг 2,0 мг 4,0 мг Активный ингредиент: Гранулы из концентрата малеата соединения (I) 10,00 20,00 40,00 из примера 10 Другие ингредиенты: Крахмал гликолят натрия 6,96 6,46 5,46 Микрокристаллическая 27,85 25,85 21,85 целлюлоза Моногидрат лактозы 104,44 96,94 81,94 Магния стеарат 0,75 0,75 0,75 Пример 12. Таблетки из малеата соединения (I). Состав мг Соединение (I) Гидроксипропилметилцеллюлоза Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал гликолят натрия Лактоза Магния стеарат Пример 13. Таблетки из соединения (I). Смесь для прессования, полученную в соответствии со способом, описанным в примере 11, прессуют на роторной таблеточной машине до конечной массы, составляющей 150 мг для 1,2, и 4 мг таблеток, и до конечной массы, составляющей 300 мг для 8 мг таблеток. Затем сердцевины таблеток помещают в таблеточную машину для нанесения покрытий,предварительно нагревают теплым воздухом(приблизительно 65 С) и покрывают пленкой до тех пор, пока масса таблетки не увеличится на 2,0-3,5%. Состав таблеток из малеата соединения (I) Активность таблетки Активный ингредиент: Гранулы из концентрата малеата соединения (I) из примера 10 Другие ингредиенты: Крахмал гликолят натрия Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Магния стеарат Общая масса сердцевины таблетки Материал для водного пленочного покрытия Общая масса таблетки с пленочным покрытиемd). Получение шариков из малеата соединения (I). Соединение (I), микрокристаллическую целлюлозу и лактозу смешивают, а затем добавляют в воду. Сырую массу экструдируют и подвергают сфероидизации, получая шарики. Шарики сушат. Пример 14. Шарики из соединения (I). Состав шариков мг Соединение (I) Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза е). Получение таблеток из малеата соединения (I)/метформина HCl.(i) Прямое прессование. Гранулы метформина HCl и смеси для прессования либо гранул малеата соединения(I), либо малеата соединения (I) смешивают при соответствующем соотношении, получая таблетку нужной активности для комбинированной таблетки, с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния. Готовую смесь для прессования прессуют в таблетки и наносят на них покрытия с применением воды. Пример 15. Таблетки из малеата соединения (I)/метформина HCl. Состав таблетки мг/таблетка Гранулы соединения (I) Пример 16. Таблетки из малеата соединения (I)/метформина HCl. Состав таблетки мг/таблетка Гранулы соединения (I) Пример 17. Таблетки из малеата соединения (I)/метформина HCl. Состав таблетки Количество (%) Гранулы метформина HCl(примеры 1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина HCl) Гранулы малеата соединения (I)(эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I Микрокристаллическая целлюлоза Магния стеарат Пример 18. Таблетки из малеата соединения (I)/метформина HCl.(примеры 1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина HCl) Гранулы малеата соединения (I)(ii) Смешанные шарики или гранулы в капсуле. Шарики или гранулы соединения (I) и метформина HCl соединяют, смазывают и помещают в твердую желатиновую капсулу. Пример 19. Смесь шариков. Состав мг/капсулу Шарики соединения (I) Пример 20. Смесь шариков. Состав Шарики соединения (I) Пример 21. Смесь гранул. Состав Гранулы метформина HCl(примеры 1, 2, 3) (эквивалент 500 мг метформина НС 1) Гранулы малеата соединения (I)(iii) Инкапсулирование таблетки малеата соединения (I). Таблетку малеата соединения (I) нужной активности, пример 7, помещают в оболочку капсулы соответствующего размера и добавляют гидрохлорид метформина (смешанный со стеаратом магния) или гранулы метформинаHCl, см. пример 1 или 2, с эквивалентом 500 мг. Пример 22. Капсула из малеата соединения(I)/метформина HCl. Состав мг/капсулу Таблетка малеата соединения (I) 16 Пример 23. Капсула из малеата соединения(I)/метформина HCl. Состав мг/капсулу Таблетка малеата соединения (I)(пример 12, 13) (эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I Гидрохлорид метформина Магния стеарат Пример 24. Капсула из малеата соединения(I)/метформина HCl. Состав мг/капсулу Таблетка малеата соединения (I)(iv). Двух- и трехслойные таблетки. Гранулы гидрохлорида метформина и соединения (I) прессуют в виде дискретных слоев,получая двухслойную таблетку. Гранулы гидрохлорида метформина и соединения (I) прессуют в виде дискретных слоев, разделенных барьерным слоем, получая трехслойную таблетку. Пример 25. Двухслойная таблетка. Состав двухслойной таблетки Количество (мг) Гранулы метформина HCl(примеры 1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина НСl) 520-540 Гранулы малеата соединения (I) Состав трехслойной таблетки Количество (мг) Гранулы метформина HCl (примеры 1, 2 или 3) (эквивалент 500 мг метформина HCl) 520-540 Барьерный слой 200 Гранулы малеата соединения (I)(v). Таблетки с прессованным покрытием. На предварительно сформованную таблетку метформина HCl наносят прессованием покрытие из соединения (I), либо на предварительно сформованную таблетку соединения (I) наносят прессованием покрытие из гидрохлорида метформина. Пример 27. Таблетка с покрытием, нанесенным прессованием; малеат соединения (I) в виде прессованного покрытия. На предварительно сформованную таблетку гидрохлорида метформина наносят прессованием покрытие из гранул соединения (I), эк 17(Формуют, смешивая гранулы гидрохлорида метформина, полученные в соответствии с описаниями, приведенными в примерах 1, 2 или 3, со стеаратом магния, а затем прессуют в таблетки). Состав мг/таблетку Таблетка метформина HCl(эквивалент 500 мг гидрохлорида метформина) Прессованное покрытие из малеата соединения (I), пример 8 Пример 28. Таблетка с покрытием, нанесенным прессованием; гидрохлорид метформина (I) в виде прессованного покрытия. На предварительно сформованную таблетку малеата соединения (I) наносят прессованием покрытие из гранул гидрохлорида метформина,эквивалентного 500 мг, см. пример 13. Состав мг/таблетку Таблетка малеата соединения (I)(эквивалент 1, 2 или 4 мг соединения (I Гранулы гидрохлорида метформина,пример 1, 2 эквивалент 500 мг гидрохлоридаметформина Магния стеарат(I), гидрохлорид метформина, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом как тиазолидиндион, так и гидрохлорид метформина диспергированы в своих собственных фармацевтически приемлемых носителях в фармацевтической композиции. 2. Композиция по п.1, в которой носитель для тиазолидиндиона имеет отличный состав от состава носителя для гидрохлорида метформина. 3. Композиция по п.1 или 2, в которой тиазолидиндион и его носитель, по существу, смешаны с гидрохлоридом метформина и его носителем. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой тиазолидиндион и его носитель, по существу, гомогенно смешаны с гидрохлоридом метформина и его носителем. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой смесь тиазолидиндиона/носителя в композиции спрессована со смесью гидрохлорида метформина/носителя. 6. Композиция по любому из пп.1-5,имеющая вид таблетки. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой носитель для тиазолидиндиона включает один или несколько компонентов, выбранных из связывающего агента, отличного от PVP, на 18 полнителя, смазывающего агента, глиданта, дезинтегранта и увлажняющего агента. 8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой носитель для гидрохлорида метформина включает один или несколько компонентов, выбранных из связывающего агента, отличного отPVP, наполнителя, смазывающего агента, глиданта, дезинтегранта и увлажняющего агента. 9. Композиция по п.8, в которой носитель для гидрохлорида метформина включает по меньшей мере одно дополнительное связующее. 10. Композиция по п.9, в которой количество PVP является минимально необходимым для обеспечения нужной прессуемости. 11. Композиция по п.1, в которой тиазолидиндион и гидрохлорид метформина расположены в дискретных зонах по отношению друг к другу и в которой каждая зона включает активный агент и, необязательно, носитель. 12. Композиция по п.11, в которой каждая зона представляет собой прессованный слой. 13. Композиция по п.11 или 12 в виде многослойной таблетки, в которой активные агенты находятся в отдельных слоях. 14. Композиция по любому из пп.11-13, в которой дискретные зоны разделены барьерным слоем. 15. Композиция по п.13, в которой барьерный слой включает наполнитель и смазывающий агент. 16. Композиция по п.11, в которой одна зона представляет собой прессованный слой, а вторая зона представлена в форме порошка. 17. Композиция по п.16, в которой прессованный слой представляет собой таблетку, при этом таблетка и порошок инкапсулированы в капсуле. 18. Композиция по любому из пп.1-17, в которой тиазолидиндион выбран из: соединения(или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил) метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) либо 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензопиран)-5 илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон),особенно 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон). 19. Композиция по любому из пп.1-18,включающая от 2 до 12 мг соединения (I). 20. Композиция по любому из пп.1-19,включающая от 100 до 3000 мг гидрохлорида метформина. 21. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающей тиазолидиндион и гидрохлорид метформина, при этом данный способ включает диспергированы в своем собственном фармацевтически приемлемом носителе,(i) смешивание тиазолидиндиона и фармацевтически приемлемого носителя;(ii) смешивание гидрохлорида метформина и фармацевтически приемлемого носителя; и(iii) получение смеси тиазолидиндиона/фармацевтически приемлемого носителя со смесью гидрохлорида метформина/фармацевтически приемлемого носителя, либо(b) для композиции, в которой тиазолидиндион и гидрохлорид метформина расположены в дискретных зонах по отношению друг к другу, стадия (iii) вышеуказанного способа включает размещение смеси тиазолидиндиона/носителя и смеси гидрохлорида метформина/носителя в дискретных зонах по отношению друг к другу.