Лекарственные средства и способы их получения
Формула / Реферат
1. Способ получения лекарственного средства, включающий стадии:
(а-1) влажного гранулирования по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее кристаллическую форму;
(а-2) высушивания влажной смеси из стадии (а-1) с образованием высушенных гранул;
(а-3) измельчения высушенных гранул из стадии (а-2) с образованием измельченных гранул и
(а-4) смешивания измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером;
при этом наполнитель добавляют во время стадии (а-1), во время стадии (а-4) или во время обеих стадий (а-1) и (а-4).
2. Способ по п.1, где стадия (а-1) включает влажное гранулирование по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее кристаллическую форму и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ и дезинтегрантов, в присутствии подходящего растворителя с образованием влажной смеси.
3. Способ по п.1, где стадия (а-4) включает смешивание измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером и с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, независимо выбранными из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ, дезинтегрантов, смазывающих веществ и веществ, обеспечивающих скольжение.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию (в-1) загрузки полученной на стадии (а-4) смеси в капсулу.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающее вещество добавляют во время стадии (а-4), при этом дополнительно включают стадию (c-1) таблетирования полученной на стадии (а-4) смеси с образованием таблетки.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию (с-2) покрытия таблеток, полученных в результате стадии (c-1).
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадия покрытия таблеток (с-2) включает пленочное покрытие и кишечно-растворимое покрытие таблеток, полученных в результате стадии (c-1).
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии влажного гранулирования предшествует стадия (а-0) сухого смешивания по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой соединение 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму.
9. Способ по п.8, где стадии влажного гранулирования предшествует стадия (а-0) сухого смешивания, включающая сухое смешивание по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой соединение 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму и одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ, дезинтегрантов и наполнителей.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель добавляют во время стадии (а-1).
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель добавляют во время стадии (а-4).
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу или изомальт.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество из стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты, полоксамеры или глицерил моноолеата.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что связующее вещество из стадии (а-1) или из стадии (а-4) представляет собой поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтозу альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту или прежелатинизированный крахмал.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрант из стадии (а-1) и/или из стадии (а-4) представляет собой кремний диоксид коллоидный, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят или прежелатинизированный крахмал.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающее вещество представляет собой тальк, стеарат магния, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт или лаурил сульфат магния.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что буфер представляет собой бикарбонат натрия, мононатрий фосфат, динатрия фосфат, монокалия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия.
19. Способ по п.13, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
20. Способ по п.14, где поверхностно-активное вещество на стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой лаурилсульфат натрия.
21. Способ по п.15, где связующее вещество на стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой поливинилпирролидон.
22. Способ по п.16, где дезинтегрант на стадии (а-1) и/или на стадии (а-4) представляет собой кроскармеллозу натрия.
23. Способ по п.17, где смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.
24. Способ по п.1, где растворитель на стадии (а-1) представляет собой воду, этанол или ацетон.
25. Способ по п.10, в котором активный ингредиент представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия.
26. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором буфер является бикарбонатом натрия.
27. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или его кристаллическую форму и буфер; где активный ингредиент находится в форме гранул и буфер находится экстрагранулярно по отношению к активному ингредиенту.
28. Лекарственное средство по п.27, где активный ингредиент представляет собой натрий 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму.
29. Лекарственное средство по п.28, где активный ингредиент представляет собой натрий 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат моногидрат.
30. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 20 до 40 мас.% буфера бикарбоната натрия.
31. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 10 до 16 мас.% активного ингредиента, от 28 до 40 мас.% буфера, от 35 до 45 мас.% наполнителя, от 1 до 2 мас.% смазывающего вещества, от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества, от 3 до 7 мас.% связующего и от 5 до 10 мас.% дезинтегратора, обеспечивающего скольжение.
32. Лекарственное средство по п.31, где буфер представляет собой бикарбонат натрия, фосфат мононатрия, динатрия фосфат, мононатрия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия.
33. Лекарственное средство по п.32, где буфер представляет собой бикарбонат натрия.
34. Лекарственное средство по п.31, где наполнитель представляет собой лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу или изомальт.
35. Лекарственное средство по п.34, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
36. Лекарственное средство по п.31, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты, полоксамеры или моноолеат глицерина.
37. Лекарственное средство по п.36, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
38. Лекарственное средство по п.31, в котором связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтозу альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту или предварительно желатинизированный крахмал.
39. Лекарственное средство по п.38, где связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон.
40. Лекарственное средство по п.31, где разрыхлитель представляет собой коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметил крахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят или прежелатинизированный крахмал.
41. Лекарственное средство по п.40, где разрыхлителем является кроскармеллоза натрия.
42. Лекарственное средство по п.31, в котором смазочный материал представляет собой тальк, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт или лаурилсульфат магния.
43. Лекарственное средство по п.42, где смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.
44. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 10 до 16 мас.% натрия 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоат или его кристаллическую форму в качестве активного ингредиента, от 28 до 40 мас.% бикарбоната натрия в качестве буфера, от 35 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 1 до 2 мас.% стеарилфумарата натрия, от 1 до 2 мас.% лаурилсульфата натрия, от 3 до 7 мас.% поливинилпирролидона и от 5 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия.
45. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, где лекарственное средство находится в форме таблетки, где таблетка дополнительно содержит пленочную оболочку или кишечно-растворимую оболочку.
46. Лекарственное средство по п.45 в форме таблетки, где пленочное покрытие присутствует в количестве от 0,5 до 5,5 мас.% и кишечно-растворимое покрытие присутствует в количестве от 5 до 13 мас.%.
47. Лекарственное средство по п.45 в форме таблетки, где пленочное покрытие присутствует в количестве от 1,0 до 5,0 мас.% и кишечно-растворимое покрытие присутствует в количестве от 7 до 11 мас.%.
Текст
Данное изобретение относится к лекарственному средству,содержащему в качестве активного ингредиента 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или его кристаллическую форму и буфер; где активный ингредиент находится в форме гранул и буфер находится экстрагранулярно по отношению к активному ингредиенту. Данное изобретение также относится к способам получения таких лекарственных средств. Предпосылки к созданию изобретения Перекрестная ссылка на родственные заявки Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США под номером 61/216493, поданной 18 мая 2009 г., и предварительной заявки США под номером 61/268438, поданной 12 июня 2009 г., на каждую из этих предварительных заявок в настоящем тексте сделана полная ссылка. Область техники Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям и способам массового получения указанных композиций. Данное изобретение также предоставляет способы использования фармацевтических композиций в лечении рака. Уровень техники В общем, твердые фармацевтические композиции содержат фармацевтически активный ингредиент, такой как небольшая молекула, смешанный с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в количествах, подходящих для сохранения исходной активности активного ингредиента. Эти композиции, как правило, предоставляются пациентам в форме таблеток или капсул. Примеры конкретных активных ингредиентов можно найти в патенте США 7572784, публикации США 2008/0045501, публикации США 2008/0167292 и заявки США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в данный документ в качестве ссылки во всей их полноте, которые раскрывают соединения, которые ингибируют ферменты Аврора киназы. Эти заявки дополнительно раскрывают способы получения указанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также способы профилактики и лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с гиперэкспрессией и/или увеличением уровня Аврора киназы, включая, но не ограничиваясь, пролиферативными расстройствами, такими как рак. При производстве твердых фармацевтических композиций важно принимать во внимание сохранение кристаллической формы активного ингредиента и поддержание химической и физической стабильности действующего вещества. Производители обычно устанавливают срок хранения для фармацевтических композиций от 2 до 3 лет. Таким образом, существует необходимость разработки твердых фармацевтических композиций, которые являются стабильными и имеют подходящую биодоступность. В частности, существует потребность в твердых фармацевтических композициях, включающих ингибиторы Аврора киназы. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к способам получения лекарственных средств, которые описаны в настоящем документе. Эти способы предлагают альтернативный подход к технологии изготовления лекарственных средств на основе влажного гранулирования, требующих буфер для биодоступности, по сравнению с известными способами в данной области техники. Было установлено, что порядок добавления вспомогательных веществ во время процесса гранулирования влияет на растворение лекарственного продукта при хранении композиции в исследовании стабильности. В другом аспекте изобретение предоставляет лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2 ил]амино-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или его кристаллическую форму и буфер; где активный ингредиент находится в форме гранул и буфер находится экстрагранулярно по отношению к активному ингредиенту. В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения лекарственного средства, включающий стадии: (а-1) влажное гранулирование по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее кристаллическую форму, и (а-2) высушивание влажной смеси из стадии (а-1), с образованием высушенных гранул; (а-3) измельчение высушенных гранул из стадии (а-2), с образованием измельченных гранул; и (а-4) смешивание измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером; при этом наполнитель добавляют во время стадии(а-1), во время стадии (а-4) или во время обеих стадий (а-1) и (а-4). Патент и/или научная литература, указанные в настоящем документе, создают знания, которые доступны специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается простым специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что аналогичные или эквивалентные, описанные в данном документе, способы и материалы могут быть использованы в осуществлении или тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны здесь. Выданные патенты, заявки и ссылки, которые приводятся здесь, включены в настоящий документ в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждый документ был специально и индивидуально указан для включения в виде ссылки. В случае противоречий руководствоваться стоит настоящим раскрытием, включая определения. Кроме того, материалы, способы и примеры носят исключительно иллюстративный, а не ограничивающий характер. Определения. Термин "активный ингредиент" используется здесь для обозначения компонента фармацевтической композиции, который является фармацевтически или физиологически активным. Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" используется здесь для обозначения материала, совместимого с реципиентным субъектом, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком, и подходящего для доставки активного вещества к целевому местоположению, без ограничения активности указанного вещества. Токсичность и побочные эффекты, если таковые имеются, связанные со вспомогательным веществом, предпочтительно являются соответствующими разумному соотношению риск/польза для предполагаемого использования активного ингредиента. Классы фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают поверхностно-активные вещества,связующие вещества, дезинтегранты, смазывающие вещества, вещества обеспечивающие скольжение,наполнители и буферы, но не ограничиваются ими. Термин "приблизительно" используется здесь для обозначения понятий "примерно", "в районе","грубо говоря" или "около". Когда термин "приблизительно" используется в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон за счет расширения границ выше и ниже изложенных числовых значений. В общем, термин "приблизительно" используется здесь для изменения числового значения выше или ниже указанной величины на отклонение 10%. Как используется здесь, термин " мас.%" используется для обозначения в процентах от общей массы, которая используется как основа для расчета процента массы отдельного компонента. К примеру для нерасфасованной композиции, мас.% отдельного компонента может быть рассчитан как процент от общей массы всех компонентов нерасфасованной композиции. В качестве другого примера для формы лекарственного средства для однократного перорального введения " мас.%" отдельного компонента может быть рассчитан как процент от общей массы всех компонентов формы лекарственного средства для однократного перорального введения. Например, когда формой лекарственного средства для однократного перорального введения является таблетка, покрытая оболочкой, общая масса может быть общей массой всех компонентов таблетки, включая оболочку(и). Кроме того, общая масса может быть общей массой всех компонентов таблетки, не включая оболочку(и). Как используется здесь, термин "содержит" означает "включает, но не ограничивается". Как используется здесь, "субъект" предпочтительно представляет собой птицу или млекопитающее,такое как человек, но также может означать животное, которое нуждается в ветеринарной помощи, например домашние животные (например, собаки, кошки и им подобные), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, домашняя птица, свиньи, лошади и им подобные) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и им подобные). Как используется здесь, термин "лечение" означает предупреждение, частичное облегчение или излечение заболевания, расстройства или состояния. Как используется здесь, термин "терапевтически эффективное количество" предназначен для описания количества соединения, композиции, лекарственного средства или другого активного ингредиента,эффективного для получения желаемого терапевтического эффекта. Как используется здесь, термин "Аврора киназа" относится к любому из членов семейства, относящемуся к серин/треонин киназам, который вовлечен в митотическую прогрессию. Различные клеточные белки, которые играют роль в делении клеток, являются субстратами для фосфорилирования ферментами Аврора киназы, включая, без ограничений, гистон H3, р 53, CENP-A, регуляторную легкую цепь миозина II, протеинфосфатазу-1, ТРХ-2, INCENP, сурвивин, топоизомеразу II альфа, виментин, MBD-3,MgcRacGAP, десмин, Ajuba, XIEg5 (у шпорцевых лягушек), Ndc10p (в почкующихся дрожжах) и DTACC (у дрозофилы). Ферменты Аврора киназы также сами являются субстратами для аутофосфорилирования, например, на Thr288. Если в контексте не указано иное, термин "Аврора киназа" предназначен для обозначения любой разновидности любого белка Аврора киназы, включая, без ограничений, Аврору А, Аврору В и Аврору С, предпочтительно Аврору А или В. Предпочтительно Аврора киназа является Аврора киназой человека. Термин "Аврора киназы ингибитор" или "ингибитор Аврора киназы" используется для обозначения соединения, имеющего структуру, описанную в настоящем документе, которое способно взаимодействовать с Аврора киназой и ингибировать ее ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности Аврора киназы означает снижение способности Аврора киназы фосфорилировать субстратный пептид или белок. В различных вариантах такое снижение активности Аврора киназы составляет по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99%. В различных вариантах концентрация ингибитора Аврора киназы, необходимая для снижения ферментативной активности Аврора киназы, составляет менее чем приблизительно 1 мкм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 100 нм или менее чем приблизительно 50 нм. Подробное описание изобретения В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения фармацевтической композиции, включающие стадии:(а-1) влажного гранулирования по меньшей мере одного активного ингредиента и, необязательно,одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ и дезинтегрантов, в присутствии подходящего растворителя с образованием влажной смеси;(а-2) высушивания влажной смеси из стадии (а-1) с образованием высушенных гранул;(а-3) измельчения высушенных гранул из стадии (а-2) с образованием измельченных гранул и(а-4) смешивания измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером и, необязательно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, независимо выбранными из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ, дезинтегрантов, смазывающих веществ и веществ, обеспечивающих скольжение; где наполнитель добавляют во время стадии (а-1), во время стадии (а-4) или во время обеих стадий(а-1) и (а-4). В другом варианте способы изобретения также включают стадию (в-1) загрузки полученной на стадии (а-4) смеси в капсулу. В другом дополнительном варианте способы изобретения включают стадию (c-1) таблетирования полученной на стадии (а-4) смеси с образованием таблетки. В некоторых вариантах способы изобретения включают добавление смазывающего вещества во время стадии (а-4), а затем (c-1) таблетирование полученной на стадии (а-4) смеси с образованием таблетки. В еще одном дополнительном варианте способы изобретения также включают стадию (с-2) покрытия таблеток, полученных в результате стадии (c-1). В некоторых вариантах таблетки покрыты пленочной оболочкой, или кишечно-растворимой оболочкой, или обеими. В некоторых других вариантах таблетки покрыты пленочной оболочкой и кишечно-растворимой оболочкой. В другом варианте стадии влажного гранулирования (а-1) способов настоящего изобретения предшествует стадия (а-0) сухого смешивания по меньшей мере одного активного ингредиента и, возможно,одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ, дезинтегрантов и наполнителей. В некоторых вариантах стадия (а-4) может быть выполнена как единственная стадия смешивания, в течение которой все фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества добавляются одновременно. В других вариантах стадия (а-4) может быть выполнена как последовательные стадии смешивания, в ходе которых одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество добавляют за один раз. В других вариантах во время стадии (а-4) одно или более смазывающих веществ могут быть добавлены после добавления всех других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Стадия влажного гранулирования (а-1), изложенная здесь, может проходить в любой обычной системе или устройстве для гранулирования. Примеры такого оборудования для гранулирования включают грануляторы с высокой степенью сдвига, грануляторы с псевдосжиженным слоем, грануляторы горячей резки, однокамерные грануляторы, экструзионные грануляторы, грануляторы на основе сферонизации и грануляторы на основе распылительной сушки, но не ограничиваются ими. Примером гранулятора с высокой степенью сдвига является Diosna P1-6 гранулятор с высокой степенью сдвига, который производится компанией DIOSNA DierksSohne GmbH, Германия. Примером гранулятора с псевдосжиженным слоем является гранулятор GPCG-1 серии с псевдосжиженным слоем, который производится компаниейGlatt Air Techniques, Inc., США. В некоторых вариантах стадия влажного гранулирования (а-1) занимает приблизительно от 5 до 60 мин. В некоторых вариантах по меньшей мере один активный ингредиент и, необязательно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы,состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ и дезинтегрантов, которые смешивают вместе, в то время как подходящий растворитель вводят в систему гранулирования с образованием влажной смеси. В некоторых других вариантах стадия влажного гранулирования необязательно включает дополнительное время смешивания после того, как подходящий растворитель вводят в систему гранулирования для достижения заданной конечной точки грануляции. В некоторых вариантах дополнительное время смешивания составляет менее чем приблизительно 15 мин, или менее чем приблизительно 10 мин, или менее чем приблизительно 5 мин. В некоторых вариантах дополнительное время смешивания составляет приблизительно от 1 до приблизительно 5 мин, или между приблизительно 1-4 мин, или между приблизительно 1-3 мин, или между приблизительно 1-2 мин. В некоторых вариантах дополнительное время смешивания составляет приблизительно 1 мин, или приблизительно 2 мин, или приблизительно 3 мин, или приблизительно 4 мин, или приблизительно 5 мин. В некоторых вариантах содержание влаги в течение стадии влажного гранулирования находится в диапазоне между приблизительно 15 и 45 мас.%, где общая масса равна суммарному количеству материала в стадии влажного гранулирования. В некоторых вариантах содержание влаги в течение стадии влажного гранулирования находится в диапазоне между приблизительно 20 и 40 мас.%, или между приблизительно 25 и 35 мас.%, или приблизительно 30 мас.%, где общая масса равна суммарному количеству материала в стадии влажного гранулирования. В некоторых других вариантах содержание влаги в течение стадии влажного гранулирования составляет приблизительно 15 мас.%, или приблизительно 20 мас.%, или приблизительно 25 мас.%, или приблизительно 30 мас.%, или приблизительно 35 мас.%, или приблизительно 40 мас.%, где общая масса равна суммарному количеству материала в стадии влажного гранулирования. Стадия сушки (а-2), описанная здесь, может происходить в любой обычной системе или устройстве для сушки. Примеры такого оборудования для сушки включают грануляторы с псевдосжиженным слоем,а также оборудование для лоткового высушивания, микроволнового высушивания и вакуумного высушивания, но не ограничиваются ими. Примером гранулятора с псевдосжиженным слоем является GPCG1, который производится компанией Glatt Air Techniques, Ramsey, Нью-Джерси. В некоторых вариантах стадия сушки занимает время в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 240 мин. В некоторых других вариантах стадия сушки занимает приблизительно от 60 до 240 мин, или приблизительно от 180 до 240 мин. В некоторых вариантах температура подачи воздуха находится в диапазоне приблизительно от 40 до приблизительно 85C. В некоторых других вариантах температура подачи воздуха находится в диапазоне приблизительно от 50 до 80C, или в диапазоне приблизительно от 60 до 75C, или приблизительно 70C. Стадия измельчения (а-3), описанная здесь, может происходить в любой обычной системе или устройстве для измельчения. Примеры такого оборудования для измельчения включают Comil U3 (QuadroEngineering LP, Waterloo, ON, Canada), FitzMill (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) и оборудование для фильтрации с использованием сита, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах стадия измельчения занимает приблизительно от 2 до 60 мин. Стадия смешивания (а-4), описанная здесь, может происходить в любом обычном смесителе (блендере), таком как V-образные смесители, промежуточные контейнеры для насыпных и наливных грузов(IBC), барабанные смесители, смесители бункерного типа, перекрестно-точные смесители и другие обычные смесители. Примером обычного смесителя является PK смеситель, который производится компанией Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg, PA. В некоторых вариантах стадия смешивания занимает время в диапазоне приблизительно от 5 до 120 мин. В некоторых вариантах скорость смешивания занимает приблизительно от 10 до 60 об/мин. Стадия сухого смешивания (а-0), описанная здесь, может происходить в любом обычном смесителе(блендере), таком как V-образные смесители, промежуточные контейнеры для насыпных и наливных грузов (IBC), барабанные смесители, смесители бункерного типа, перекрестно-точные смесители и другие обычные смесители. Примером обычного смесителя является РК смеситель, который производится компанией Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg, PA. В некоторых вариантах стадия смешивания занимает приблизительно от 5 до 120 мин. В некоторых вариантах скорость смешивания находится в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 60 об/мин. Стадия загрузки капсул (в-1), описанная здесь, может происходить в любой обычной системе или устройстве для наполнения капсул. В некоторых вариантах система для наполнения капсул является полуавтоматической и может обрабатывать небольшие размеры партий. Примером такой коммерчески доступной системы для наполнения капсул является In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, UnitedKingdom). В некоторых вариантах система для наполнения капсул представляет собой систему с ручным управлением. Примером такого коммерчески доступного устройства для наполнения капсул являетсяProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, USA). Примером коммерческого весового инкапсулятора являетсяZanasi 7 ОС - наполнитель капсул прерывистого движения, который производится компанией I.M.A. Industrie Macchine Automatiche S.p.A., Castenaso, Италия. Стадия таблетирования (c-1), описанная здесь, может происходить в любом обычном таблеточном прессе. Примером оборудования для таблетирования является Piccola PLC 8 станция PK смеситель, который производится компанией SMI Inc, Ливан, NJ. В некоторых вариантах скорость таблетирования находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 100 об/мин. Стадия покрытия (с-2), описанная здесь, может происходить в любой обычной системе для покрытия таблеток. Примером обычного коммерчески доступного оборудования для покрытия таблеток является Labcoat I (O'Hara Technologies, Inc, Richmond Hill, ON, Canada). В некоторых вариантах скорость покрытия находится в диапазоне между приблизительно 10 и 100 об/мин. В некоторых вариантах показатель распыления покрытия находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 100 г/мин. Подходящие наполнители включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, изомальт и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах наполнитель представляет собой силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси. В некоторых других вариантах наполнитель является микрокристаллической целлюлозой. Подходящие поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты (например, Твин 20 и Твин 80), полоксамеры (например, полоксамер 335 и полоксамер 407), глицерил моноолеат и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия или их смеси. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия. Подходящие связующие вещества включают поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтозу альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), стеариновую кислоту, прежелатинизированный крахмал и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах связующее вещество является ГПМЦ, поливинилпирролидоном или их смесями. В других вариантах связующее вещество является поливинилпирролидоном. Подходящие дезинтегранты включают кремния диоксид коллоидный, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолат, прежелатинизированный крахмал и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия, кросповидон или их смеси. В других вариантах дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия. Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт, лаурил сульфат магния, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах смазывающие вещества представляют собой стеарат магния, натрия стеарилфумарат или их смеси. В других вариантах смазывающим веществом является натрия стеарилфумарат. Подходящие вещества, обеспечивающие скольжение, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, трехосновный фосфат кальция, магния стеарат, магния трисиликат, порошкообразную целлюлозу, тальк, крахмал, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, является тальком, коллоидным диоксидом кремния или их смесью. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, является коллоидным диоксидом кремния. Подходящие растворители для стадии влажного гранулирования (а-1) включают воду, этанол, ацетон и их смеси, но не ограничиваются ими. Методика настоящего изобретения может быть использована для приготовления твердых фармацевтических композиций, содержащих любой активный ингредиент, подходящий для изготовления по рецептуре твердой формы с буфером. Лицам, являющимся специалистами в данной области, будет понятно, что активный ингредиент, имеющий основную составляющую, будет лучше всего сформулирован с кислотным буфером, и что активный ингредиент, имеющий кислотную составляющую, будет лучше сформулирован с основным буфером. Таким образом, буферы, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают в себя как кислотные, так и основные буферы. Например, в некоторых вариантах, водный раствор буфера имеет уровень pH менее чем приблизительно 7,0. В других вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0. Примеры таких буферов известны простым специалистам в данной области техники и могут быть найдены в Справочнике фармацевтических вспомогательных веществ (5-е изд.), и в публикациях АФА. В некоторых вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH менее чем приблизительно 7,0. В некоторых других вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, находящийся в пределах от приблизительно 1,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0. Подходящие буферы, имеющие уровень pH менее чем приблизительно 7,0 в водном растворе, включают динатрия цитрат, тринатрия цитрат, натрия ацетат, монокалия фосфат, мононатрия фосфат и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0. В некоторых других вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 13,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 12,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 11,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 10,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,0. Подходящие буферы, имеющие уровень pH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0 в водном растворе, включают бикарбонат натрия, динатрия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах буфер представляет собой бикарбонат натрия, карбонат натрия или их смеси. В других вариантах буфер является бикарбонатом натрия. В некоторых вариантах активный ингредиент включает кислотную составляющую. В некоторых других вариантах активный ингредиент является соединением формулы (А) или его фармацевтически приемлемой солью; гдеRf1 является водородом или Rf1 и Rf2 совместно образуют связь;Rf2 является водородом или Rf2 образует связь либо с Rf1, или с RX; каждый из RX и RY независимо является водородом, фтором или необязательно замещенным C1-6 алифатическим; или RX и RY, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное от 3- до 6-членное циклоалифатическое кольцо; или RX и Rf2 совместно образуют связь;G является водородом, необязательно замещенным алифатическим или кольцом В, когда Rf1 является водородом; и G является водородом, -OR5, -N(R4)2, -SR5, необязательно замещенным алифатическим или кольцом В, где Rf1 и Rf2 совместно образуют связь; кольцо А является замещенным или незамещенным 5- или 6-членным арильным, гетероарильным,циклоалифатическим или гетероциклическим кольцом; кольцо В является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, гетероциклическим или циклоалифатическим кольцом; кольцо С является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, гетероциклическим или циклоалифатическим кольцом;-N(R )SO2N(R4)2 или C1-3 алифатическим, необязательно замещенным на R3 или R7;R1 является C1-6 алифатическим или необязательно замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; каждый R3 независимо является отобранным из группы, состоящей из -гало, -OH, -O(C1-3 алкил),-CN, -N(R4)2, -С(О)(C1-3 алкил), -СО 2 Н, -CO2(C1-3 алкил), -C(O)NH2 и -C(O)NH(C1-3 алкил); каждый R4 независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; или два R4 на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S; каждый R5 независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; каждый R6 независимо является или необязательно замещенной алифатической, или арильной группой; каждый R7 независимо является необязательно замещенной арильной, гетероциклильной или гетероарильной группой. В еще одном варианте активный ингредиент является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью; гдеRa является выбранным из группы, состоящей из C1-3 алифатического, C1-3 фторалифатического, -R1,1R1 является необязательно замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой;R2 является выбранным из группы, состоящей из гало, -СС-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 и -OR5;R3 является водородом или необязательно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; каждый R4 независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; или два R4 на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота 0-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S;R5 является водородом или необязательно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой;Rb является выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -СН 3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3,-OCH2CH3 и -OCH2CF3. Определения для замещающих групп соединений формулы (А) и формулы (I) можно найти в патенте США 7572784 и публикации США 2008/0167292 соответственно, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. Если не указано иное, структуры, изображенные в этом документе, также предназначены для включения сольватированных и гидратированных форм изображенных соединений. Также в объем настоящего изобретения включены композиции, состоящие из фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (А) или формулы (I), а также сольватированные и гидратированные формы таких солей. Если в композициях по изобретению используются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А), то соли предпочтительно являются производными неорганических или органических кислот и оснований. Для обзора подходящих солей см., например, работу Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19Wilkins, 2000. Неограничивающие примеры подходящих солей присоединения кислоты включают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат,камфоры сульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат,глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат,тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Подходящие соли присоединения основания включают, без ограничения, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, tбутиламин, этилендиамин, этаноламин и холин, а также соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и так далее. Например, соединения формулы (А), где кольцо C замещено на -СО 2 Н, могут быть сформулированы, как соответствующая соль присоединения основания, например соответствующая соль натрия. Если в композициях по изобретению используются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), то соли предпочтительно являются солями присоединения основания. Подходящие соли присоединения основания являются таковыми, как описано выше для соединений формулы (А). В некоторых вариантах активный ингредиент является соединением формулы (I) или его натриевой или калиевой солью. В некоторых вариантах активный ингредиент является кристаллической формой соединения формулы (А) или формулы (I). В некоторых других вариантах, активный ингредиент является кристаллической формой фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (А) или формулы (I). Некоторые примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (А) или формулы (I) и их кристаллических форм можно найти в патенте США 7572784, публикации США 2008/0167292 и заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. В еще одном варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6 метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) или его кристаллическую форму. В другом варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) моногидрат. В другом варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1), полиморфная модификация форма 2, как описано в публикации США 2008/0167292 и заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. Подходящие материалы, которые могут быть использованы для пленочного покрытия таблеток на стадии (в-2), включают, но не ограничиваются, Опадри (гидроксипропилметилцеллюлоза ПЭГ) (Color-7 024209con, West Point, PA), Опадри II (поливиниловый спирт, ПЭГ, тальк и диоксид титана), Опадри fx,Опадри amb, а также их смеси. В некоторых вариантах материал для пленочного покрытия таблеток представляет собой Опадри, Опадри II или их смеси. В других вариантах материал для пленочного покрытия таблеток представляет собой Опадри II. Подходящие материалы, которые могут быть использованы для кишечно-растворимого покрытия таблеток на стадии (в-2), включают, но не ограничиваясь ими, акрил-ИЗЭ (сополимер метакриловой кислоты, тальк, НЛС, диоксид титана, бикарбонат натрия, диоксид кремния, триэтилцитрат) (Colorcon,West Point, PA), целлюлозы ацетат фталат (ЦАФ), сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты,целлюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропил метилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (гипромеллозы ацетат сукцинат), поливинилацетат фталат (ПВАФ), сополимеры метилметакрилата-метакриловой кислоты и их смеси. В некоторых вариантах изготовленная фармацевтическая композиция после стадии (а-4) содержит приблизительно от 1 до 60 мас.% активного ингредиента, приблизительно от 10 до 80 мас.% буфера и приблизительно от 10 до 80 мас.% наполнителя. В другом варианте фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 2 до 22 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 3 до 15 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы. В некоторых других вариантах фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 13,6 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы. В некоторых других вариантах фармацевтическая композиция содержит буфер бикарбоната натрия,где буфер бикарбоната натрия присутствует в количестве приблизительно от 10 до 60 мас.%. В некоторых вариантах буфер бикарбоната натрия присутствует в количестве приблизительно от 20 до 40 мас.%. В некоторых других вариантах буфер бикарбоната натрия присутствует в количестве, приблизительно равном 30 мас.%. В еще других вариантах фармацевтическая композиция содержит в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу, где наполнитель микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве приблизительно от 27 до 53 мас.%. В еще других вариантах нерасфасованная композиция содержит смазывающее вещество стеарилфумарат натрия, где смазывающее вещество стеарилфумарат натрия присутствует в количестве приблизительно от 0 до 3 мас.%. В еще других вариантах изготовленная фармацевтическая композиция после стадии (а-4) содержит приблизительно от 0 до 5 мас.% поверхностно-активного вещества, приблизительно от 0 до 20 мас.% связующего вещества и приблизительно от 0 до 20 мас.% дезинтегранта. В еще других вариантах приблизительно от 30 до 70% общего количества дезинтегранта добавляют во время стадии (а-1) и приблизительно от 30 до 70% общего количества дезинтегранта добавляют во время стадии (а-4). В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции. В некоторых вариантах фармацевтические композиции изобретения могут быть изготовлены при помощи способов, описанных в настоящем документе. В некоторых других вариантах фармацевтические композиции изобретения являются нерасфасованными композициями. В одном варианте нерасфасованная композиция содержит активный ингредиент, буфер и наполнитель. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит активный ингредиент, буфер, наполнитель и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы, состоящей из смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, дезинтегранта и вещества, обеспечивающего скольжение. В еще одном варианте нерасфасованная композиция содержит активный ингредиент, буфер, наполнитель, смазывающее вещество, поверхностно-активное вещество, связующее вещество и дезинтегрант. В одном варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 1 до 60 мас.% активного ингредиента, приблизительно от 10 до 80 мас.% буфера и приблизительно от 10 до 80 мас.% наполнителя. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 1 до 60 мас.% активного ингредиента, приблизительно от 10 до 80 мас.% буфера, приблизительно от 10 до 80 мас.% наполнителя, приблизительно от 0 до 5 мас.% смазывающего вещества, приблизительно от 0 до 5 мас.% поверхностно-активного вещества, приблизительно от 0 до 20 мас.% связующего вещества, приблизительно от 0 до 20 мас.% дезинтегранта и приблизительно от 0 до 5 мас.% вещества, обеспечивающего скольжение. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 1 до 30 мас.% активного ингредиента, приблизительно от 30 до 60 мас.% буфера и приблизительно от 20 до 60 мас.% наполнителя, приблизительно от 1 до 3 мас.% смазывающего вещества, приблизительно от 0 до 3 мас.% поверхностно-активного вещества, приблизительно от 0 до 10 мас.% связующего вещества, приблизительно от 0 до 15 мас.% дезинтегранта и приблизительно от 0 до 2 мас.% вещества, обеспечивающего скольжение. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 10 до 16 мас.% ак-8 024209 тивного ингредиента, приблизительно от 28 до 40 мас.% буфера, приблизительно от 35 до 45 мас.% наполнителя, приблизительно от 1 до 2 мас.% смазывающего вещества, приблизительно от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества, приблизительно от 3 до 7 мас.% связующего вещества, приблизительно от 5 до 10 мас.% дезинтегранта и приблизительно от 0 до 2 мас.% вещества, обеспечивающего скольжение. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно 13,6 мас.% активного ингредиента, приблизительно 30,0 мас.% буфера и приблизительно 40,4 мас.% наполнителя, приблизительно 1,0 мас.% смазывающего вещества, приблизительно 2,0 мас.% поверхностно-активного вещества,приблизительно 5,0 мас.% связующего вещества и приблизительно 8,0 мас.% дезинтегранта. Подходящие наполнители включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, изомальт и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах наполнитель представляет собой силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси. В некоторых других вариантах наполнитель является микрокристаллической целлюлозой. В некоторых вариантах наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 10 до 80 мас.%. В других вариантах наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 20 до 60 мас.%, или приблизительно от 25 до 55 мас.%, или приблизительно от 30 до 50 мас.%, или приблизительно от 35 до 45 мас.%. В некоторых вариантах наполнитель присутствует в количестве, приблизительно равном 20 мас.%, приблизительно 25 мас.%, приблизительно 30 мас.%, приблизительно 35 мас.%, приблизительно 40 мас.%, приблизительно 45 мас.%, приблизительно 50 мас.%, приблизительно 55 мас.% или приблизительно 65 мас.%. В некоторых других вариантах наполнитель присутствует в количестве, приблизительно равном 40,4 мас.%. В некоторых вариантах наполнитель включает первый наполнитель, который добавляют во время стадии (а-1), и второй наполнитель, который добавляют во время стадии (а-4), которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются одинаковыми. В некоторых других вариантах присутствует только первый наполнитель. Еще в некоторых других вариантах присутствует только второй наполнитель. В некоторых вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо выбранным из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннитола, этилцеллюлозы, сорбита, крахмала, сахарозы, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, изомальта и их смеси. В некоторых других вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо выбранным из группы, состоящей из силикатированной микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы или их смеси. В некоторых конкретных вариантах первый наполнитель и второй наполнитель оба являются микрокристаллической целлюлозой. В некоторых вариантах оба, и первый наполнитель, и второй наполнитель, присутствуют в одинаковых количествах при условии, что общее количество наполнителя составляет не больше чем приблизительно 80 мас.%. В других вариантах оба, первый наполнитель и второй наполнитель, присутствуют в различных количествах при условии, что общее количество наполнителя составляет не больше чем приблизительно 80 мас.%. В некоторых других вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо присутствующим в количестве приблизительно от 0 до 80 мас.% при условии,что общее количество наполнителя составляет не больше чем приблизительно 80 мас.%. В некоторых других вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо присутствующим в количестве приблизительно от 5% мас. до приблизительно 40% мас. В некоторых других вариантах, первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо присутствующим в количестве приблизительно от 10 до 30 мас.%. В некоторых других вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо присутствующим в количестве, приблизительно равном 10 мас.%, или приблизительно 15 мас.%, или приблизительно 20 мас.%, или приблизительно 25 мас.%, или приблизительно 30 мас.%. В некоторых других вариантах первый наполнитель и второй наполнитель являются каждый независимо присутствующим в количестве, приблизительно равном 20 мас.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты (например, Твин 20 и Твин 80), полоксамеры (например, полоксамер 335 и полоксамер 407), глицерил моноолеат и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия или их смеси. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 5 мас.%. В других вариантах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 3 мас.%. В других вариантах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно от 1 до 2 мас.%. В некоторых других вариантах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, приблизительно равном 0,5 мас.%, или приблизительно 1 мас.%, или прибли-9 024209 зительно 1,5 мас.%, или приблизительно 2 мас.%, или приблизительно 2,5 мас.%, или приблизительно 3 мас.%. В некоторых других вариантах поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, приблизительно равном 2 мас.%. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество включает первое поверхностно-активное вещество, которое добавляют во время стадии (а-1), и второе поверхностно-активное вещество, которое добавляют во время стадии (а-4), которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах первое поверхностно-активное вещество и второе поверхностно-активное вещество являются одинаковыми. В некоторых других вариантах присутствует только первое поверхностно-активное вещество. Еще в некоторых других вариантах присутствует только второе поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах оба, и первое поверхностно-активное вещество, и второе поверхностноактивное вещество, независимо являются выбранными из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия,додецилсульфата натрия, полисорбатов (например, Твин 20 и Твин 80), полоксамеров (например, полоксамер 335 и полоксамер 407), глицерил моноолеата и их смесей. В некоторых вариантах поверхностноактивное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия или их смеси. В некоторых других вариантах оба, и первое поверхностно-активное вещество, и второе поверхностноактивное вещество, являются лаурилсульфатом натрия. В некоторых вариантах оба, и первое поверхностно-активное вещество, и второе поверхностноактивное вещество, присутствуют в одинаковых количествах при условии, что общее количество поверхностно-активных веществ составляет не больше, чем приблизительно 5 мас.%. В других вариантах оба, и первое поверхностно-активное вещество, и второе поверхностно-активное вещество, присутствуют в различных количествах при условии, что общее количество поверхностно-активных веществ составляет не больше чем приблизительно 5 мас.%. В некоторых других вариантах первое поверхностноактивное вещество и второе поверхностно-активное вещество, каждое независимо, присутствует в количестве приблизительно от 0 до 5 мас.% при условии, что общее количество поверхностно-активных веществ составляет не больше чем приблизительно 5 мас.%. В некоторых других вариантах первое поверхностно-активное вещество и второе поверхностно-активное вещество, каждое независимо, присутствует в количестве, приблизительно равном 0,5 мас.%, или приблизительно 1 мас.%, или приблизительно 1,5 мас.%, или приблизительно 2 мас.%, или приблизительно 2,5 мас.%, или приблизительно 3 мас.% при условии, что общее количество поверхностно-активных веществ составляет не больше чем приблизительно 5 мас.%. В некоторых других вариантах первое поверхностно-активное вещество и второе поверхностно-активное вещество, каждое независимо присутствует в количестве, приблизительно равном 1 мас.%. Подходящие связующие вещества включают поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтоза альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), стеариновую кислоту, прежелатинизированный крахмал и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах связующее вещество является ГПМЦ, поливинилпирролидоном или их смесями. В других вариантах связующее вещество является поливинилпирролидоном. В некоторых вариантах связующее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 20 мас.%. В других вариантах связующее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%. В некоторых других вариантах связующее вещество присутствует в количестве, приблизительно равном 1 мас.%, или приблизительно 2 мас.%, или приблизительно 3 мас.%, или приблизительно 4 мас.%, или приблизительно 5 мас.%, или приблизительно 6 мас.%, или приблизительно 7 мас.%, или приблизительно 8 мас.%, или приблизительно 9 мас.%, или приблизительно 10 мас.%. В некоторых других вариантах связующее вещество присутствует в количестве приблизительно от 1 до 9 мас.%, или приблизительно от 2 до 8 мас.%, или приблизительно от 3 до 7 мас.%, или приблизительно от 4 до 6 мас.%. В некоторых других вариантах связующее вещество присутствует в количестве, приблизительно равном 5%. В некоторых вариантах связующее вещество включает первое связующее вещество, которое добавляют во время стадии (а-1), и второе связующее вещество, которое добавляют во время стадии (а-4), которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество являются одинаковыми. В некоторых других вариантах присутствует только первое связующее вещество. Еще в некоторых других вариантах присутствует только второе связующее вещество. В некоторых вариантах оба, и первое связующее вещество, и второе связующее вещество, являются независимо выбранными из группы, состоящей из поливинилпирролидона, этилцеллюлозы, мальтоза альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), стеариновой кислоты, прежелатинизированного крахмала и их смесей. В некоторых других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество, каждое из которых является независимо выбранным из группы, состоящей из ГПМЦ,поливинилпирролидона и их смесей. В некоторых частных воплощениях оба, и первое связующее вещество, и второе связующее вещество, являются поливинилпирролидоном. В некоторых вариантах оба, и первое связующее вещество, и второе связующее вещество, присутствуют в одинаковых количествах при условии, что общее количество связующего вещества составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество присутствуют в разных количествах при условии, что общее количество связующего вещества составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В некоторых других вариантах оба, и первое связующее вещество, и второе связующее вещество, независимо присутствуют в количестве приблизительно от 0 до 20 мас.% при условии, что общее количество связующего вещества составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В некоторых других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество, каждое независимо, присутствуют в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%. В некоторых других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество, каждое независимо, присутствуют в количестве приблизительно от 0 до 5 мас.%. В некоторых других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество, каждое независимо, присутствуют в количестве,приблизительно равном 0,5 мас.%, или приблизительно 1 мас.%, или приблизительно 1,5 мас.%, или приблизительно 2 мас.%, или приблизительно 2,5 мас.%, или приблизительно 3 мас.%, или приблизительно 3,5 мас.%, или приблизительно 4 мас.%, или приблизительно 4,5 мас.%, или приблизительно 5 мас.%. В некоторых других вариантах первое связующее вещество и второе связующее вещество, каждое независимо, присутствуют в количестве, приблизительно равном 2,5 мас.%. Подходящие дезинтегранты включают кремния диоксид коллоидный, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолат, прежелатинизированный крахмал и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах дезинтегрант является кроскармеллозой натрия, кросповидоном или их смесью. В других вариантах дезинтегрант является кроскармеллозой натрия. В некоторых вариантах дезинтегрант присутствует в количестве приблизительно от 0 до 20 мас.%. В других вариантах дезинтегрант присутствует в количестве приблизительно от 0 до 15 мас.%. В некоторых других вариантах дезинтегрант присутствует в количестве приблизительно от 1 до 14 мас.%, или приблизительно от 2 до 13 мас.%, или приблизительно от 3 до 12 мас.%, или приблизительно от 4 до 11 мас.%, или приблизительно от 5 до 10 мас.%, или приблизительно от 6 до 9 мас.%, или приблизительно от 7 до 8 мас.%. В некоторых других вариантах дезинтегрант присутствует в количестве, приблизительно равном 4 мас.%, или приблизительно 5 мас.%, или приблизительно 6 мас.%, или приблизительно 7 мас.%, или приблизительно 8 мас.%, или приблизительно 9 мас.%, или приблизительно 10 мас.%, или приблизительно 11 мас.%, или приблизительно 12 мас.%. В некоторых других вариантах дезинтегрант присутствует в количестве, приблизительно равном 8 мас.%. В некоторых вариантах дезинтегрант включает первый дезинтегрант, который добавляют во время стадии (а-1), и второй дезинтегрант, который добавляют во время стадии (а-4), которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант являются одинаковыми. В некоторых других вариантах присутствует только первый дезинтегрант. Еще в некоторых других вариантах присутствует только второй дезинтегрант. В некоторых вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант являются, каждый независимо,выбранным из группы, состоящей из кремния диоксида коллоидного, порошкообразной целлюлозы, силиката кальция, кросповидона, альгината кальция, метилцеллюлозы, хитозана, карбоксиметилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала, альгината натрия, натрия крахмал гликолата, прежелатинизированного крахмала и их смеси. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант являются, каждый независимо, выбранным из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и их смеси. В некоторых частных воплощениях первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, оба, представляют собой кроскармеллозу натрия. В некоторых вариантах оба, и первый дезинтегрант, и второй дезинтегрант, присутствуют в одинаковых количествах при условии, что общее количество дезинтегранта составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В других вариантах оба, и первый дезинтегрант, и второй дезинтегрант, присутствует в разных количествах при условии, что общее количество дезинтегранта составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, присутствуют в количестве приблизительно от 0 до 20 мас.% при условии, что общее количество дезинтегранта составляет не больше чем приблизительно 20 мас.%. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, присутствуют в количестве приблизительно от 0 до 8 мас.%. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, присутствуют в количестве, приблизительно равном 1 мас.%, или приблизительно 2 мас.%, или приблизительно 3 мас.%, или приблизительно 4 мас.%, или приблизительно 5 мас.%,или приблизительно 6 мас.%, или приблизительно 7 мас.%, или приблизительно 8 мас.%. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, присутствуют в количестве, приблизительно равном 4 мас.%. В некоторых вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, содержат приблизительно от 30 до 70% общего количества дезинтегранта. В других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, содержат приблизительно от 40 до 60% общего коли- 11024209 чества дезинтегранта. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, содержат приблизительно 40%, или приблизительно 50%, или приблизительно 60% общего количества дезинтегранта. В некоторых других вариантах первый дезинтегрант и второй дезинтегрант, каждый независимо, содержат приблизительно 50% общего количества дезинтегранта. Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт, лаурилсульфат магния, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах смазывающие вещества представляют собой стеарат магния, натрия стеарилфумарат или их смеси. В других вариантах смазывающим веществом является натрия стеарилфумарат. В некоторых вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 5 мас.%. В некоторых вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 1 до 3 мас.% смазывающего вещества. В некоторых вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 1 до 2 мас.% смазывающего вещества. В некоторых других вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 4,5 мас.%, или приблизительно от 0,5 до 4 мас.%, или приблизительно от 0,5 до 3,5 мас.%, или приблизительно от 0,5 до 3 мас.%. В других вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0 до 3 мас.%. В некоторых других вариантах смазывающее вещество присутствует в количестве, приблизительно равном 1 мас.%. Подходящие вещества, обеспечивающие скольжение, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, трехосновный фосфат кальция, магния стеарат, магния трисиликат, порошкообразную целлюлозу, тальк, крахмал, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, является тальком, коллоидным диоксидом кремния или их смесью. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, является коллоидным диоксидом кремния. В некоторых вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, присутствует в количестве приблизительно от 0 до 5 мас.%. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, присутствует в количестве приблизительно от 0 до 2 мас.%. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение,присутствует в количестве приблизительно от 0,3 до 2 мас.%, или приблизительно от 0,8 до 1,5 мас.%. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, присутствует в количестве, равном приблизительно 0,5 мас.%, или приблизительно 0,7 мас.%, или приблизительно 1 мас.%, или приблизительно 1,2 мас.%, или приблизительно 1,5 мас.%, или приблизительно 1,7 мас.%, или приблизительно 2 мас.%. В других вариантах вещество, обеспечивающее скольжение, присутствует в количестве, приблизительно равном 1 мас.%. Подходящие растворители для стадии влажного гранулирования (а-1), включают воду, этанол, ацетон и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах, количество растворителя, которое присутствует в стадии влажного гранулирования (а-1), составляет приблизительно от 10 до приблизительно 50 мас.%. В других вариантах растворитель присутствует в количестве приблизительно от 15 до приблизительно 40 мас.% или приблизительно 28 мас.%. Как описано выше, буферы, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают как кислотные, так и основные буферы. Например, в некоторых вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH менее чем приблизительно 7,0. В других вариантах водный раствор буфера имеет уровеньpH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0. Примеры таких буферов известны простым специалистам в данной области техники и могут быть найдены в справочнике фармацевтических вспомогательных веществ (5-е изд.), и в публикациях АФА. В некоторых вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH менее чем приблизительно 7,0. В некоторых других вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, находящийся в пределах от приблизительно 1,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0, или находящийся в пределах от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0. Подходящие буферы, имеющие уровень pH менее чем приблизительно 7,0, в водном растворе включают динатрия цитрат, тринатрия цитрат, натрия ацетат, монокалия фосфат, мононатрия фосфат и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0. В некоторых других вариантах водный раствор буфера имеет уровень pH, находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 13,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 12,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 11,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 10,0, или находящийся в пределах от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,0. Подходящие буферы, имеющие уровень pH, по меньшей мере приблизительно равный 7,0 в водном растворе, включают бикарбонат натрия, динатрия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах буфер представляет собой бикарбонат натрия, карбонат натрия или их смеси. В других вариантах буфер является бикар- 12024209 бонатом натрия. В некоторых вариантах буфер присутствует в количестве приблизительно от 10 до 80 мас.%. В других вариантах буфер присутствует в количестве приблизительно от 15 до 60 мас.%. В некоторых других вариантах буфер присутствует в количестве приблизительно от 20 до 55 мас.%, или приблизительно от 22 до 50 мас.%, или приблизительно от 25 до 45 мас.%, или приблизительно от 28 до 40 мас.%. В некоторых других вариантах буфер присутствует в количестве, приблизительно равном 30 мас.%. В одном варианте изобретения фармацевтическая композиция, изготовленная с помощью способов изобретения, содержит приблизительно 30 мас.% буфера бикарбоната натрия. В некоторых вариантах активный ингредиент включает кислотную составляющую, как описано выше. В некоторых других вариантах активный ингредиент является соединением формулы (А) или его фармацевтически приемлемой солью, как описано выше. В еще одном варианте активный ингредиент является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, как описано выше. В некоторых вариантах активный ингредиент является кристаллической формой соединения формулы (А) или формулы (I). В некоторых других вариантах активный ингредиент является кристаллической формой фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (А) или формулы (I). Некоторые примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (А) или формулы (I) и их кристаллических форм можно найти в публикации США 2008/0167292 и заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. В еще одном варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6 метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) или его кристаллическую форму. В другом варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) моногидрат. В другом варианте активный ингредиент представляет собой 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) полиморфная модификация, форма 2, как описано в публикации США 2008/0167292 и заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. В некоторых вариантах активный ингредиент присутствует в количестве приблизительно от 1 до 60 мас.%. В некоторых других вариантах активный ингредиент присутствует в количестве приблизительно от 1 до 30 мас.%. В некоторых других вариантах активный ингредиент присутствует в количестве приблизительно от 5 до 25 мас.%, или приблизительно от 10 до 20 мас.%, или приблизительно от 11 до 18 мас.%, или приблизительно от 12 до 16 мас.%. В некоторых других вариантах активный ингредиент присутствует в количестве приблизительно от 10 мас.%, или приблизительно 11 мас.%, или приблизительно 12 мас.%, или приблизительно 13 мас.%, или приблизительно 14 мас.%, или приблизительно 15 мас.%,или приблизительно 16 мас.%. В некоторых других вариантах активный ингредиент присутствует в количестве, приблизительно равном 13,6 мас.%. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 1 до 60 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 10 до 80 мас.% бикарбоната натрия, приблизительно от 10 до 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 0 до 5 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 0 до 5 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно от 0 до 20 мас.% поливинилпирролидона и приблизительно от 0 до 20 мас.% кроскармеллозы натрия. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 1 до 30 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 30 до 60 мас.% бикарбоната натрия, приблизительно от 20 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 1 до 3 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 0 до 3 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно от 0 до 10 мас.% поливинилпирролидона и приблизительно от 0 до 15 мас.% кроскармеллозы натрия. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно от 10 до 16 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 28 до 40 мас.% бикарбоната натрия,приблизительно от 35 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 1 до 2 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 1 до 2 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно от 3 до 7 мас.% поливинилпирролидона и приблизительно от 5 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия. В другом варианте нерасфасованная композиция содержит приблизительно 13,6 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно 30,0 мас.% бикарбоната натрия и приблизительно 40,4 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 1,0 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно 2,0 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно 5,0 мас.% поливинилпирролидона и приблизительно 8,0 мас.% кроскармеллозы натрия. В других вариантах изобретение предоставляет фармацевтические композиции, которые могут быть сформулированы в виде единичной лекарственной формы. Выражение "единичная лекарственная форма", как используется здесь, относится к физически дискретной единице лекарственного средства, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. В некоторых вариантах единичная лекарственная форма является твердой пероральной формой лекарственного средства. Примеры твердых форм пероральных лекарственных средств включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки и гранулы, но не ограничивают- 13024209 ся ими. В некоторых вариантах твердой пероральной формой лекарственного средства является таблетка. В некоторых вариантах таблетки покрыты пленочной оболочкой, или кишечно-растворимой оболочкой,или обеими. В некоторых других вариантах таблетки покрыты кишечно-растворимой оболочкой. Подходящие вспомогательные вещества, включая буферы, наполнители, смазывающие вещества,поверхностно-активные вещества, связующие вещества и дезинтегранты, которые могут быть использованы в твердой форме перорального лекарственного средства настоящего изобретения, описаны выше. В некоторых вариантах активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства содержит кислотный фрагмент, как описано выше. В некоторых других вариантах активный ингредиент является соединением формулы (A), соединением формулы (I) или фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (A) или формулы (I), как описано выше. В некоторых вариантах активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства является кристаллической формой соединения формулы (A) или формулы (I). В некоторых других вариантах активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства является кристаллической формой фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (A) или формулы (I). Некоторые примеры фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (A) или формулы (I) и их кристаллические формы можно найти в публикации США 2008/0167292 и в заявке США 61/306047,поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. В еще одном варианте активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства представляет собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) или его кристаллическую форму. В другом варианте активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства представляет собой 4-[9-хлор-7(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) моногидрат. В другом варианте активный ингредиент твердой формы перорального лекарственного средства представляет собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) полиморфная модификация форма 2, как описано в публикации США 2008/0167292 и заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. Подходящие материалы, которые могут быть использованы в качестве пленочного покрытия, включают Опадри (гидроксипропил метилцеллюлоза ПЭГ) (Colorcon, West Point, PA), Опадри II (поливиниловый спирт, ПЭГ, тальк и диоксид титана), Опадри fx, Опадри amb, а также их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах материал для пленочного покрытия таблеток представляет собой Опадри, Опадри II или их смеси. В других вариантах материал для пленочного покрытия представляет собой Опадри II. В некоторых вариантах материал для пленочного покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для пленочного покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве приблизительно от 0 до 8 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для пленочного покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве приблизительно от 0 до 6 мас.%, или приблизительно от 0,5 до 5,5 мас.%, или приблизительно от 1,0 до 5,0 мас.%,или приблизительно от 1,5 до 4,5 мас.%, или приблизительно от 2,0 до 4,0 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для пленочного покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве, приблизительно равном 3,6 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). Подходящие материалы, которые могут быть использованы для кишечно-растворимого покрытия таблеток, включают акрил-ИЗЭ (сополимер метакриловой кислоты, тальк, НЛС, диоксид титана, бикарбонат натрия, диоксид кремния, триэтилцитрат) (Colorcon, West Point, РА), целлюлозы ацетат фталат(ЦАФ), сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты, целлюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропил метилцеллюлозы фталат, гидроксипропил метилцеллюлозы ацетат сукцинат (гипромеллозы ацетат сукцинат), поливинилацетат фталат (ПВАФ), сополимеры метилметакрилата-метакриловой кислоты и их смеси, но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах материал для кишечно-растворимого покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве приблизительно от 0 до 20 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для кишечно-растворимого покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве приблизительно от 0 до 18 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для кишечно-растворимого покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарствен- 14024209 ного средства в количестве приблизительно от 0 до 15 мас.%, или приблизительно от 5 до 13 мас.%, или приблизительно от 7 до 11 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В других вариантах материал для кишечно-растворимого покрытия присутствует в твердой форме перорального лекарственного средства в количестве, приблизительно равном 9,4 мас.%, где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). В другом варианте твердая форма перорального лекарственного средства содержит приблизительно от 1 до 60 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 10 до 80 мас.% бикарбоната натрия, приблизительно от 10 до 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 0 до 5 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 0 до 5 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно от 0 до 20 мас.% поливинилпирролидона, приблизительно от 0 до 20 мас.% кроскармеллозы натрия, приблизительно от 0 до 10 мас.% пленочного покрытия и приблизительно от 0 до 20 мас.% кишечно-растворимого покрытия. В другом варианте твердая форма перорального лекарственного средства содержит приблизительно от 1 до 30 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 30 до 60 мас.% бикарбоната натрия, приблизительно от 20 до 60 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 1 до 3 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 0 до 3 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно от 0 до 10 мас.% поливинилпирролидона, приблизительно от 0 до 15 мас.% кроскармеллозы натрия, приблизительно от 0,5 до 5,5 мас.% пленочного покрытия и приблизительно от 5 до 13 мас.% кишечно-растворимого покрытия. В другом варианте твердая форма перорального лекарственного средства содержит приблизительно от 10 до 16 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно от 28 до 40 мас.% бикарбоната натрия, приблизительно от 35 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 1 до 2 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно от 1 до 2 мас. % натрия лаурилсульфата, приблизительно от 3 до 7 мас.% поливинилпирролидона, приблизительно от 5 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия, приблизительно от 2 до 4 мас.% пленочного покрытия и приблизительно от 7 до 11 мас.% кишечно-растворимого покрытия. В другом варианте твердая форма перорального лекарственного средства содержит приблизительно 11,9 мас.% соединения 1 или его кристаллической формы, приблизительно 26,1 мас.% бикарбоната натрия и приблизительно 35,1 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 0,9 мас.% натрия стеарилфумарата, приблизительно 1,7 мас.% натрия лаурилсульфата, приблизительно 4,4 мас.% поливинилпирролидона, приблизительно 7 мас.% кроскармеллозы натрия, приблизительно 3,6 мас.% прозрачной оболочки Опадри и приблизительно 9,4 мас.% белой кишечно-растворимой оболочки акрил-ИЗЭ,где общая масса включает в себя все компоненты покрытой оболочкой таблетки, включая само покрытие(я). Фармацевтические композиции изобретения, содержащие соединения формулы (A) или их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и соединение 1 или его кристаллические формы являются особенно полезны в терапевтическом использовании в отношении заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных митотической киназой, в частности заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных Аврора киназой. Ингибирование активности митотической киназы может служить для лечения ряда заболеваний с вовлечением клеточной выживаемости, пролиферации и миграции, включая рак, а также другие клеточные пролиферативные заболевания. Один из аспектов изобретения, таким образом, предоставляет способы для лечения расстройств опосредованных Аврора киназой при помощи введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. Как используется здесь, термин "расстройство,опосредованное Аврора киназой" включает в себя любое расстройство, заболевание или состояние, которое вызывается или характеризуется увеличением экспрессии или активности Аврора киназы, или которое требует активности Аврора киназы. Термин "расстройство, опосредованное Аврора киназой" также включает в себя любое расстройство, заболевание или состояние, в котором ингибирование активности Аврора киназы является благотворным. Расстройства, опосредованные Аврора киназой, включают пролиферативные заболевания. Неограничивающие примеры пролиферативных расстройств включают хронические воспалительные пролиферативные расстройства, например псориаз и ревматоидный артрит; пролиферативные заболевания глаз, например диабетическая ретинопатия; доброкачественные пролиферативные расстройства, например гемангиомы; и рак. Неограничивающие примеры рака включают колоректальный рак, рак яичников, рак молочной железы, рак желудка, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Физическая и химическая стабильность пероральной фармацевтической лекарственной формы может быть протестирована обычным образом, например, с помощью измерения времени растворения или разрушения или содержания влажности, или с помощью химического анализа активного ингредиента или продуктов распада после хранения при различных температурах в течение различных промежутков времени. Фармацевтические композиции, изготовленные по способу настоящего изобретения, могут быть введены с использованием любого количества, эффективного для лечения заболевания. Необходимое точное количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного активного ингредиента, пути его введения и т.п. Фармацевтические композиции предпочтительно составлены в пероральной фармацевтической единичной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Выражение "единичная лекарственная форма", как используется здесь, относится к физически дискретной единице лекарственного средства, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. Следует иметь в виду, однако, что общее суточное применение фармацевтической композиции настоящего изобретения будет решаться лечащим врачом в рамках разумной медицинской оценки. Специфический уровень эффективной дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от ряда факторов, включая заболевание, подлежащее лечению, и тяжесть этого заболевания; активность конкретного используемого соединения; особенности используемой композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание субъекта; время введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или случайно вводимые с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицинской области техники. В некоторых вариантах единичная лекарственная форма содержит приблизительно от 1 до 250 мг активного ингредиента. В некоторых других вариантах единичная лекарственная форма содержит приблизительно от 5 до 200 мг активного ингредиента. В некоторых других вариантах единичная лекарственная форма содержит приблизительно от 10 до 150 мг активного ингредиента. В других вариантах единичная лекарственная форма содержит приблизительно от 10 до 100 мг активного ингредиента. Для того чтобы это изобретение было более понятным, изложены следующие препаративные примеры. Эти примеры показывают, как изготовить или протестировать специфическую композицию, и не должны ни в коем случае истолковываться как ограничение объема изобретения. Примеры 4-[9-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия (соединение 1) и его кристаллические формы могут быть изготовлены в соответствии с синтетическими способами, описанными в публикации США 2008/0167292 или заявке США 61/306047, поданной 19 февраля 2010 г., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки во всей их полноте. Поскольку в примерах ниже используется соединение 1, будет понятно, что термин относится к соединению 1 или его кристаллической форме. Примеры фармацевтических композиций, которые могут быть изготовлены с использованием способов настоящего изобретения, продемонстрированы в примерах ниже. Пример 1. Фармацевтическая композиция продемонстрирована в табл. 1. Таблица 1 Фармацевтическая композиция Пример 2. Фармацевтическая композиция продемонстрирована в табл. 2. Пример 3. Фармацевтическая композиция продемонстрирована в табл. 3. Таблица 3 Фармацевтическая композиция Пример 4. Партию гранулирования массой 1,0 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,06 кг) просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (0,79 кг) в грануляторе с высокой степенью сдвига для влажного гранулирования Diosna P1-6. Поливинилпирролидон (0,08 кг) и кроскармеллозу натрия (0,08 кг) просеивают и добавляют в гранулятор. Гранулирующую жидкость (воду) распыляют при заданной скорости распыления, составляющей 50 г/мин, с использованием перистальтического насоса. Как только достигнута конечная точка с приблизительным содержанием влаги, составляющим 38,5 мас.% влажного гранулированного материала, полученные в результате влажные гранулы просеивают, а затем высушивают с помощью сушилки с псевдосжиженным слоемGPCG-1. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы проводят расчет, чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Бикарбонат натрия (30 мас.%), кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами, чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 4. Пример 5. Партию гранулирования массой 0,65 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,13 кг) просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (0,40 кг) в грануляторе с высокой степенью сдвига для влажного гранулирования Diosna P1-6. Лаурилсульфат натрия (0,02 кг), поливинилпирролидон (0,05 кг) и кроскармеллозу натрия (0,05 кг) просеивают и добавляют в гранулятор. Гранулирующую жидкость (воду) распыляют при заданной скорости распыления, составляющей 35 г/мин, с использованием перистальтического насоса. Как только достигнута конечная точка с приблизительным содержанием влаги, составляющим 37,5 мас.% влажного гранулированного материала, полученные в результате влажные гранулы просеивают, а затем высушивают с помощью сушилки с псевдосжиженным слоем GPCG-1. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы проводят расчет, чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Бикарбонат натрия (30 мас.%), кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами,чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 5. Таблица 5 Фармацевтическая композиция Пример 6. Партию гранулирования массой 4,8 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,64 кг) просеивают через сито 14 меш и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (1,95 кг), лаурилсульфатом натрия (0,1 кг), поливинилпирролидоном (0,24 кг) и кроскармеллозой натрия (0,24 кг) в грануляторе с высокой степенью сдвига для влажного гранулирования РМА 25/65. Очищенную воду распыляют при заданной скорости распыления, составляющей 180-235 г/мин, с использованием перистальтического насоса. В этом процессе суммарно распыляют 1 кг очищенной воды. Как только достигнута конечная точка с приблизительным содержанием влаги, составляющим 25 мас.% влажного гранулированного материала, полученные в результате влажные гранулы просеивают, а затем высушивают с помощью сушилки с псевдосжиженным слоем GPCG-1. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы проводят расчет, чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Бикарбонат натрия (30 мас.%), кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами, чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 5. Пример 7. Партию гранулирования массой 4,8 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,64 кг) просеивают через сито 14 меш и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (1,95 кг), лаурилсульфатом натрия (0,1 кг), поливинилпирролидоном (0,24 кг) и кроскармеллозой натрия (0,24 кг) в грануляторе с высокой степенью сдвига для влажного гранулирования РМА 25/65. Очищенную воду распыляют при заданной скорости распыления, составляющей 242 г/мин, с использованием перистальтического насоса. В этом процессе суммарно распыляют 0,8 кг очищенной воды. Влажное массирование выполняют в течение 2 мин после распыления воды в этом примере. Как только достигнута конечная точка с приблизительным содержанием влаги, составляющим 20 мас.% влажного гранулированного материала, полученные в результате влажные гранулы просеивают, а затем высушивают с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем GPCG-1. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы проводят расчет, чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Бикарбонат натрия (30 мас.%), кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами, чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 5. Пример 8. Партию гранулирования массой 4,8 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,64 кг) просеивают через сито 14 меш и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (1,95 кг), лаурилсульфатом натрия (0,1 кг), поливинилпирролидоном (0,24 кг) и кроскармеллозой натрия (0,24 кг) в грануляторе с высокой степенью сдвига для влажного гранулирования РМА 25/65. Очищенную воду распыляют при заданной скорости распыления, составляющей от 200 до 254 г/мин, с использованием перистальтического насоса. В этом процессе суммарно распыляют 0,8 кг очищенной воды. Как только достигнута конечная точка с приблизительным содержанием влаги, составляющим 20 мас.% влажного гранулированного материала, полученные в результате влажные гранулы просеивают, а затем высушивают с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем GPCG-1. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы, проводят расчет,чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Бикарбонат натрия (30 мас.%), кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами, чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 5. Пример 9. Полученные в результате окончательного смешивания гранулы из примера 5 загружают в станцию таблеточного пресса Piccola 10 с 7/32" стандартной круглой вогнутой технологической оснасткой. Гранулы спрессовывают, чтобы изготовить таблетки, имеющие общий вес 80 мг на таблетку (доза соединения 1 составляет 10 мг). Полученные таблетки покрывают первым слоем из прозрачной оболочки Опадри, затем вторым слоем из белой кишечно-растворимой оболочки акрил-ИЗЭ с использованием перфорированного барабана для нанесения покрытия Vector LDCS. Композиция полученных в результате таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, приведена ниже в табл. 6. Полученные в результате окончательного смешивания гранулы из примера 5 могут быть также использованы для формирования таблеточной композиции, показанной ниже в табл. 7 и 8. Таблица 6 Таблеточная композиция Пример 10. Композиция таблетки показана ниже в табл. 7. Таблица 7 Таблеточная композиция Пример 11. Композиция таблетки показана ниже в табл. 8. Таблица 8 Таблеточная композиция Пример 12. Партию гранулирования массой 1,0 кг изготавливают при помощи следующего процесса. Соединение 1 (0,04 кг) просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой (0,55 кг),бикарбонатом натрия (0,32 кг) и кроскармеллозой натрия (0,05 кг) в смесителе PK вместимостью 4 кварты. Перемешанную смесь затем переносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем GPCG-1. Поливинилпирролидон (0,05 кг) затем смешивают с водой (0,3 кг), чтобы приготовить раствор связующего вещества. Раствор связующего вещества распыляют при заданной скорости распыления, составляющей 21 г/мин, с использованием перистальтического насоса. Как только весь раствор связующего вещества распылен в гранулятор с псевдосжиженным слоем GPCG-1, процесс высушивания продолжается в грануляторе с псевдосжиженным слоем GPCG-1 до тех пор, пока не получают заданный продукт и температуру выходящих газов. Полученные в результате высушенные гранулы просеивают и взвешивают. На основании полученной массы проводят расчет, чтобы определить соответствующее количество экстрагранулярных компонентов. Кроскармеллозу натрия (3 мас.%) и стеарилфумарат натрия (1 мас.%) затем смешивают с просеянными, высушенными гранулами, чтобы предоставить партию с композицией, как показано в табл. 9. Таблица 9 Фармацевтическая композиция В то время, как мы описали несколько вариантов этого изобретения, очевидно, что наши основные примеры могут быть изменены, чтобы обеспечить другие варианты, которые используют соединения и способы этого изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что объем данного изобретения должен быть определен в прилагаемой формуле изобретения, а не конкретными вариантами, которые были представлены в виде примера. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения лекарственного средства, включающий стадии:(а-1) влажного гранулирования по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2 метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее кристаллическую форму;(а-2) высушивания влажной смеси из стадии (а-1) с образованием высушенных гранул;(а-3) измельчения высушенных гранул из стадии (а-2) с образованием измельченных гранул и(а-4) смешивания измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером; при этом наполнитель добавляют во время стадии (а-1), во время стадии (а-4) или во время обеих стадий (а-1) и (а-4). 2. Способ по п.1, где стадия (а-1) включает влажное гранулирование по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее кристаллическую форму и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ и дезинтегрантов, в присутствии подходящего растворителя с образованием влажной смеси. 3. Способ по п.1, где стадия (а-4) включает смешивание измельченных гранул из стадии (а-3) с буфером и с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, независимо выбранными из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ,дезинтегрантов, смазывающих веществ и веществ, обеспечивающих скольжение. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию (в-1) загрузки полученной на стадии (а-4) смеси в капсулу. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающее вещество добавляют во время стадии (а-4),при этом дополнительно включают стадию (c-1) таблетирования полученной на стадии (а-4) смеси с образованием таблетки. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию (с-2) покрытия таблеток,полученных в результате стадии (c-1). 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадия покрытия таблеток (с-2) включает пленочное покрытие и кишечно-растворимое покрытие таблеток, полученных в результате стадии (c-1). 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии влажного гранулирования предшествует стадия (а 0) сухого смешивания по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой соединение 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму. 9. Способ по п.8, где стадии влажного гранулирования предшествует стадия (а-0) сухого смешивания, включающая сухое смешивание по меньшей мере одного активного ингредиента, представляющего собой соединение 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино 2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму и одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, независимо выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, связующих веществ, дезинтегрантов и наполнителей. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой 4-[9-хлор-7(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель добавляют во время стадии (а-1). 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель добавляют во время стадии (а-4). 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу или изомальт. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество из стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты, полоксамеры или глицерил моноолеата. 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что связующее вещество из стадии (а-1) или из стадии (а-4) представляет собой поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтозу альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту или прежелатинизированный крахмал. 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрант из стадии (а-1) и/или из стадии (а-4) представляет собой кремний диоксид коллоидный, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия,карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят или прежелатинизированный крахмал. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающее вещество представляет собой тальк, стеарат магния, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт или лаурил сульфат магния. 18. Способ по п.1, отличающийся тем, что буфер представляет собой бикарбонат натрия, мононатрий фосфат, динатрия фосфат, монокалия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия. 19. Способ по п.13, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. 20. Способ по п.14, где поверхностно-активное вещество на стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой лаурилсульфат натрия. 21. Способ по п.15, где связующее вещество на стадии (а-1) или стадии (а-4) представляет собой поливинилпирролидон. 22. Способ по п.16, где дезинтегрант на стадии (а-1) и/или на стадии (а-4) представляет собой кроскармеллозу натрия. 23. Способ по п.17, где смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. 24. Способ по п.1, где растворитель на стадии (а-1) представляет собой воду, этанол или ацетон. 25. Способ по п.10, в котором активный ингредиент представляет собой 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6 метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия. 26. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором буфер является бикарбонатом натрия. 27. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента 4-[9-хлор-7-(2-фтор-6 метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или его кристаллическую форму и буфер; где активный ингредиент находится в форме гранул и буфер находится экстрагранулярно по отношению к активному ингредиенту. 28. Лекарственное средство по п.27, где активный ингредиент представляет собой натрий 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат натрия или его кристаллическую форму. 29. Лекарственное средство по п.28, где активный ингредиент представляет собой натрий 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат моногидрат. 30. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 20 до 40 мас.% буфера бикарбоната натрия. 31. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 10 до 16 мас.% активного ингредиента, от 28 до 40 мас.% буфера, от 35 до 45 мас.% наполнителя, от 1 до 2 мас.% смазывающего вещества, от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества, от 3 до 7 мас.% связующего и от 5 до 10 мас.% дезинтегратора, обеспечивающего скольжение. 32. Лекарственное средство по п.31, где буфер представляет собой бикарбонат натрия, фосфат мононатрия, динатрия фосфат, мононатрия фосфат, дикалия фосфат, бикарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия. 33. Лекарственное средство по п.32, где буфер представляет собой бикарбонат натрия. 34. Лекарственное средство по п.31, где наполнитель представляет собой лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, этилцеллюлозу, сорбит, крахмал, сахарозу, фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу или изомальт. 35. Лекарственное средство по п.34, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. 36. Лекарственное средство по п.31, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, полисорбаты, полоксамеры или моноолеат глицерина. 37. Лекарственное средство по п.36, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. 38. Лекарственное средство по п.31, в котором связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, мальтозу альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту или предварительно желатинизированный крахмал. 39. Лекарственное средство по п.38, где связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон. 40. Лекарственное средство по п.31, где разрыхлитель представляет собой коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, силикат кальция, кросповидон, альгинат кальция, метилцеллюлозу, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, карбоксиметил крахмал, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят или прежелатинизированный крахмал. 41. Лекарственное средство по п.40, где разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. 42. Лекарственное средство по п.31, в котором смазочный материал представляет собой тальк, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка, стеарат кальция, стеарат сахарозы, поливиниловый спирт или лаурилсульфат магния. 43. Лекарственное средство по п.42, где смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. 44. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, включающее от 10 до 16 мас.% натрия 4-[9 хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино-2-метоксибензоат или его кристаллическую форму в качестве активного ингредиента, от 28 до 40 мас.% бикарбоната натрия в качестве буфера, от 35 до 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 1 до 2 мас.% стеарилфумарата натрия, от 1 до 2 мас.% лаурилсульфата натрия, от 3 до 7 мас.% поливинилпирролидона и от 5 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия. 45. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, где лекарственное средство находится в форме таблетки, где таблетка дополнительно содержит пленочную оболочку или кишечно-растворимую оболочку. 46. Лекарственное средство по п.45 в форме таблетки, где пленочное покрытие присутствует в количестве от 0,5 до 5,5 мас.% и кишечно-растворимое покрытие присутствует в количестве от 5 до 13 мас.%. 47. Лекарственное средство по п.45 в форме таблетки, где пленочное покрытие присутствует в количестве от 1,0 до 5,0 мас.% и кишечно-растворимое покрытие присутствует в количестве от 7 до 11 мас.%.
МПК / Метки
МПК: A61K 9/16, A61K 9/20, A61K 31/55, A61K 9/28
Метки: получения, средства, лекарственные, способы
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/24-24209-lekarstvennye-sredstva-i-sposoby-ih-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Лекарственные средства и способы их получения</a>
Изолируемые смеси из семян eugenia jambolana lamarck, способы их получения, способ получения оксамата натрия, лекарственные средства для профилактики и лечения диабета и применение указанных смесей, их компонентов и оксамата натрия для получения этих лекарственных средств
Номер патента: 1463
Опубликовано: 23.04.2001
Авторы: Расоанаиво Филипп, Ракото Ратсимаманга Альберт, Ракото Ратсимаманга Сюзанн, Рейсдорф Даниель, Прово Жан, Лебуль Жан
МПК: A61K 35/78, A61P 5/50
Метки: этих, лекарственные, получения, семян, указанных, средства, профилактики, диабета, применение, изолируемые, jambolana, способы, оксамата, lamarck, лекарственных, eugenia, способ, смеси, средств, смесей, компонентов, лечения, натрия
Формула / Реферат:
1. Смесь, не содержащая полифенольных и стерольных производных и изолируемая посредством измельчения семян EUGENIA JAMBOLANA LAMARCK, мацерации полученного порошка низшим алифатическим спиртом в горячем состоянии, фильтрации, выделения нерастворимой фракции, не содержащей более полифенольных и стерольных соединений, мацерации нерастворимой фракции с помощью низшего алифатического спирта, фильтрации и выделения нерастворимой фракции, не...
Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
Номер патента: 4981
Опубликовано: 28.10.2004
Авторы: Химмельсбах Франк, Золка Флавио, Юнг Биргит, Метц Томас, Лангкопф Эльке, Баум Анке
МПК: C07D 239/94, A61P 35/00, A61K 31/517...
Метки: содержащие, лекарственные, получения, гетероциклы, соединения, бициклические, эти, способ, применение, средства
Формула / Реферат:
1. Бициклические гетероциклы общей формулы I в которой Ra обозначает атом водорода или C1-C4алкильную группу, Rb обозначает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, в которых фенильное ядро замещено соответственно остатками R1-R3, где R1 и R2 могут иметь идентичные либо разные значения и каждый представляет собой соответственно атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, C1-C4алкильную, гидрокси-, C1-C4алкокси-,...
Замещенные пиперидины, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения
Номер патента: 5600
Опубликовано: 28.04.2005
Авторы: Бауер Эккхарт, Мюллер Штефан Георг, Дрейер Александер, Эберлайн Вольфганг, Рудольф Клаус, Додс Хенри, Хурнаус Рудольф
МПК: C07D 401/14, A61K 31/445, C07D 401/04...
Метки: пиперидины, средства, получения, содержащие, эти, способ, замещенные, соединения, лекарственные
Формула / Реферат:
1. Замещенные пиперидины общей формулы в которой R означает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены у атома углерода фенилом, и одна или две олефиновые двойные связи одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов могут быть сконденсированы с бензольным или...
Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
Номер патента: 5679
Опубликовано: 28.04.2005
Авторы: Блех Штефан, Золка Флавио, Юнг Биргит, Химмельсбах Франк, Лангкопф Эльке
МПК: A61P 35/00, C07D 239/94, A61K 31/517...
Метки: бициклические, гетероциклы, лекарственные, получения, средства, эти, содержащие, применение, способ, соединения
Формула / Реферат:
1. Бициклические гетероциклы общей формулы в которой Ra обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками R1 и R2 фенильную группу, при этом R1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу и R2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Rb или Rc обозначает R3-(CH2)m-O-группу, а другой из заместителей Rb или Rc обозначает...
Производные хиназолина, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
Номер патента: 6317
Опубликовано: 27.10.2005
Авторы: Баум Эльке, Юнг Биргит, Лангкопф Эльке, Золка Флавио, Химмельсбах Франк, Блех Штефан
МПК: A61P 35/00, A61K 31/505, C07D 239/94...
Метки: эти, средства, соединения, содержащие, производные, хиназолина, способ, получения, лекарственные, применение
Формула / Реферат:
1. Производные хиназолина общей формулы в которой Ra обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу, Rb обозначает диметиламино-, N-метил-N-этиламино-, диэтиламино-, N-метил-N-изопропиламино-, N-метил-N-циклопропиламино-, N-метил-N-(2-метоксиэтил)амино-, N-этил-N-(2-метоксиэтил)амино-, бис(2-метоксиэтил)амино-, морфолино-, N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)амино-, N-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)амино-,...
Предыдущий патент: Тонкая крончатая крышка
Следующий патент: Способ извлечения металлов
Случайный патент: Ультразвуковой хирургический инструмент