Способ индуцирования апоптоза в клетке

СПОСОБ ИНДУЦИРОВАНИЯ АПОПТОЗА В КЛЕТКЕ Настоящее изобретение относится к способу индукции апоптоза в раковой клетке с помощью доставки в не экзогенного кофермента Q10 или его метаболитов в фармацевтически приемлемом носителе для осуществления контакта эндогенного кофермента Q10 или его метаболитов в дополнение, но без ограничения, к мевалоновой кислоте и олеиновой кислоте, с образованием внутриклеточного комплекса. Настоящее изобретение включает также способ модуляции р 53 пути и белков семейства Bcl-2 таким образом, который восстанавливает апоптотический потенциал раковой клетки с помощью доставки кофермента Q10 в фармацевтически приемлемом носителе. Помимо этого настоящее изобретение включает способ специфической нормализации отношения проапоптотических и антиапоптотических членов семейства генов Bcl-2 в такой пропорции,которая позволяет перепрограммировать раковую клетку так, чтобы она подвергалась апоптозу. Предпосылки создания изобретения Запрограммированная гибель клеток (апоптоз) является неотъемлемой частью поддержания жизни,так как постоянное обновление тканей обеспечивает физиологическую основу регенеративных метаболических процессов. Апоптоз облегчает гомеостатические механизмы обновления клеток, содействуя жизнеспособности всех тканей, так что поддерживается целостность пролиферативного, иммуномодулирующего и ангиогенного компонентов тканевого метаболизма. Дисрегуляция в любом из вышеуказанных процессов, или в их комбинации, может привести к утрате апоптотического контроля. Такая утрата апоптотического контроля может иметь результатом преимущественно онкогенную среду. В нормальных условиях "хранитель генома", белок р 53, узнат, когда нарушается целостность клетки, и вовлекает е в апоптоз путм использования семейства белков Bcl-2 в митохондрии, что приводит к фрагментации ядра. См., например, Selivanova et al., "Reactivation of mutant p53: molecular mechanisms and therapeutic potential", Oncogene (2007) 26, 2243-2254. Кроме того, соотношение "про-" и "анти-"апоптотических членов семейства белков Bcl-2 может определять общий апоптотический потенциал клетки. Более чем в 60% всех раковых заболеваний р 53 мутирует или инактивируется, а белок Bcl-2 сверхэкспрессируется, что приводит к резистентности к клеточной смерти и химиотерапевтическим методам. Было показано, что у больных раком наблюдается общий пониженный сывороточный уровеньCoQ10, что может вызвать признаки и симптомы недомогания, слабости и сонливости, в особенности при использовании химиотерапевтических средств. См., например, Okamoto, et al. "Serum levels of coenzyme Q10 and lipids in patients during total parenteral nutrition", J. Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), (1986) Feb; 32(1): 1-12. В исследованиях, проведнных в Университете Майами на модели бестимусных мышей, показано, что липосомный препарат CoQ 10 уменьшает человеческую меланому на 53.2% в течение 30 дней, в то же время наблюдается общее ослабление опухолевого ангиогенеза. См., например, Persaud, etQ10", Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47: A977. Кроме того, позднее было показано, что эффект CoQ10 опосредуется was mediated by отрицательной регуляцией белка Bcl-2. См., например, Narain, et al., "Coenzyme Q10: A novel Bcl-2 drug target for the treatment of melanoma", Proceedings of the American Association for Cancer Research, (2006); 47: A791. В процессе работы, связанной с попытками восстановления баланса про- и антиапоптотических белков, были разработаны лекарства для нацеливания на семейство белков Bcl-2 либо прямым ингибированием антителом, либо с применением специфических конструкций, препятствующих связыванию, которое может привести к димеризации или олигомеризации. См., например, патенты США 6514761 и 6040181. Однако это несущественно меняет предшествующие уровни основных апоптотических членов семейства Bcl-2 белков, таких как Bcl-2, Вах и Bid, после реактивации р 53, который способствует тому,что данная клетка подвергается апоптозу. Сущность изобретения В настоящем изобретении раскрыт способ доставки CoQ10 или его метаболитов в клетку и образование комплекса с эндогенным CoQ10 и мембранными липидами, который индуцирует активацию р 53 и инициирование апоптоза, опосредуемого Bcl-2 в раковой клетке, с помощью модуляции членов семейства Bcl-2. В некоторых вариантах настоящее изобретение включает композицию, содержащую CoQ10 и фосфолипидные липосомы, которые связываются с эндогенными липидами, поддерживающими целостность мембраны, такими как олеиновая кислота, в дополнение к мевалоновой кислоте и хинонам. Настоящее изобретение относится также к способам активации р 53 и модуляции экспрессии белков семейства Bcl-2 таким образом, который заставит данную клетку претерпеть апоптоз в том случае, если данная клетка является онкогенной клеткой. В некоторых вариантах изобретение включает композицию для лечения рака, содержащую CoQ10,липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. В других вариантах изобретения композиция может быть в виде геля, мази, крема, бальзама, лосьона, мусса, пены, спрея и/или аэрозоля, жидкости (внутривенно), распыляемого порошка, суппозитория или в любом другом возможном с промышленной точки зрения виде для парентерального введения. В других вариантах изобретение охватывает способ лечения рака, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. В других вариантах изобретение охватывает способ контактирования эндогенного CoQ10 путм введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может включать примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Настоящее изобретение охватывает также способ нацеливания на белки семейства Bcl-2, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей тера-1 023827 певтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Настоящее изобретение охватывает также способ реактивации белка р 53, который включает введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Настоящее изобретение охватывает также способ модуляции ВН 3 связывающих доменов белков семейства Bcl-2 (например, Bid, Bim, Bik) путм введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Некоторые варианты настоящего изобретения включают также введение в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10,липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Настоящее изобретение включает также способ модуляции ангиогенных факторов, таких как VEGF,FGF, Hif-1a и ангиостатин, путм введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10, липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60%(вес.) кофермента Q10. В другом варианте изобретение включает способ модуляции факторов клеточного цикла, таких как белки smad, TGF-, cdk (циклинзависимых киназ) и PI3K/akt, путм введения в область онкогенеза нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество CoQ10,липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах изобретения композиция включает примерно от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Краткое описание фигур Вышеуказанные и приведнные ниже преимущества данного изобретения можно лучше понять с помощью последующего описания в сочетании с прилагаемыми фигурами: на фиг. 1 представлен метаболический синтез CoQ10; на фиг. 2 кратко представлено взаимодействие Вах, Р 53 и Bcl-2 при индукции апоптоза; на фиг. 3 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы и неонатальных фибробластах после добавления 50 мкМ CoQ10; на фиг. 4 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 24 ч; на фиг. 5 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие CoQ10 по методу Take Away (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью CoQ10 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Bcl-2 для оценки коммитирования клеток к апоптозу. на фиг. 6 показана экспрессия Вах в клетках меланомы после инкубации с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 12 и 24 ч; на фиг. 7 показана экспрессия Вах в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствиеCoQ10 по методу Take Away (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью CoQ10 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вах для оценки коммитирования клеток к апоптозу; на фиг. 8 показана экспрессия Bid в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 9 показан гистопатологический анализ человеческой меланомы, индуцированной у "голых" бестимусных мышей. Группам подопытных животных наносят CoQ10 местно в течение 30 дней. Данные лабораторного исследования показывают нарушение сосудистой сети опухоли; на фиг. 10 а-10d показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 и/или сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) в течение 24 ч; на фиг. 11 показана экспрессия р 53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 24 ч; на фиг. 12 показан график, изображающий экспрессию р 53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 13 показана экспрессия Bcl-xl в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 6 ч; на фиг. 14 показана экспрессия Bcl-xl в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 15 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-xl в клетках меланомы, обработанных CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 16 представлен график, показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обрабо-2 023827 танных CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 17 представлен график, количественно показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 18 показана экспрессия Mcl-1 в клетках меланомы, обработанных коферментом Q10 в течение 3, 6, 12 и 24 ч; на фиг. 19 а представлен график, количественно показывающий экспрессию Mcl-1 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 19b представлен график, количественно показывающий экспрессию Mcl-1 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 24 ч; на фиг. 20 представлен график, количественно показывающий экспрессию ВАХ в клетках РС-3 (рака предстательной железы (простаты, инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч; на фиг. 21 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-2 в клетках РС-3,инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч; на фиг. 22 представлен график, показывающий сравнение во времени экспрессии Bcl-2 в клетках РС-3, обработанных CoQ10 в течение 4 и 24 ч; на фиг. 23 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-2 в клетках SkBr-3(рака молочной железы), инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч; на фиг. 24 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вах в клетках SkBr-3,инкубированных с CoQ10 в течение 8 ч; на фиг. 25 представлена экспрессия Вах в клетках SkBr-3, инкубированных с CoQ10 в течение 8 ч; на фиг. 26 представлен график сравнения экспрессии Bcl-2 и Вах после 24-часовой обработки с помощью CoQ10. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, включающие кофермент Q10(CoQ10), и способы связывания с молекулами эндогенных липидов с целью модуляции молекулярных механизмов, связанных с онкогенным состоянием. Настоящее раскрытие относится к области молекулярной медицины и онкологии, специфической к генной модуляции метаболического пути р 53 и генов семейства Bcl-2. Определения. В соответствии с данным описанием, если однозначно не указано иначе, нижеприведнные термины имеют следующие значения."Фармацевтически приемлемый" компонент по данному описанию обозначает компонент, пригодный для применения у людей и/или животных без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск. Выражение "безопасное и терапевтически эффективное количество" по данному описанию относится к количеству компонента, достаточному для получения заданного терапевтического ответа без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск, при применении указанным в данном описании способом. Под "терапевтически эффективным количеством" понимают количество соединения по настоящему описанию, эффективное для получения заданного терапевтического ответа. Например, ускоренного заживления раны, уменьшения боли и утомляемости. Конкретное безопасное и эффективное количество или терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от таких факторов, как конкретное подлежащее лечению состояние, физическое состояние пациента, тип подлежащего лечению животного или млекопитающего, продолжительность лечения, характер одновременно проводимого лечения (если таковое проводится) и конкретные применяемые препараты и структура соединений или их производных. Термин "фармацевтическая соль" по данному описанию включает, но без ограничения, соли органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочных металлов или органические соли кислот, таких как карбоновые кислоты. Подходящие соли можно получать из органических или неорганических кислот. Такие соли включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, малаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.п. В некоторых вариантах изобретения могут использоваться гидрохлориды."Диагностика" или "диагностируемый" означает идентификацию присутствия или характера (природы) патологического состояния. Методы диагностики (диагностические методы) различаются по своей чувствительности и специфичности. "Чувствительность" диагностического анализа представляет собой процент заболевших индивидуумов, тестированных как положительные (процент "истинно положительных"). Больные, не детектируемые данным анализом, обозначаются как "ложноотрицательные". Субъектов, не являющихся больными и у которых тест является отрицательным, называют "истинно отрицательными". "Специфичность" диагностического анализа выражается как 1 минус доля "ложноположительных", где доля "ложноположительных" определяется как доля здоровых людей, которых анализ определил как положительных. Хотя конкретный диагностический метод может не показать определнного диагноза состояния, его может быть достаточно, если метод даст достоверное показание, которое способствует установлению диагноза. Термины "пациент" или "индивидуум" применяются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему, подлежащему лечению, при этом в некоторых вариантах изобретения эти термины обозначают человека. В некоторых случаях способы по настоящему изобретению находят применение при работе на экспериментальных животных, в ветеринарии и при разработке животных моделей заболевания, включая, но без ограничения, грызунов, в том числе мышей, крыс и хомяков; и приматов. Термин "образец" ("выборка") применяется в данном описании в самом широком смысле. Образец,содержащий полинуклеотиды, полипептиды, пептиды, антитела и т.п., может включать жидкость организма; растворимую фракцию клеточного препарата или среду, в которой выращены клетки; хромосому,органеллу или мембрану, выделенную или экстрагированную из клетки; геномную ДНК, РНК или кДНК,полипептиды или пептиды в растворе или связанные с субстратом; клетку; ткань; тканевый отпечаток; отпечатки пальцев, кожу или волос; и т.п."Лечение" обозначает вмешательство, осуществляемое с намерением предупредить развитие или изменить патологию (данные лабораторного исследования) или симптомы расстройства. Следовательно,термин "лечение" относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех субъектов, у которых уже наблюдается расстройство, а также тех, у которых расстройство следует предотвратить. Выражения "с уменьшенной интенсивностью" или "(про)лечен(н)ый" относятся к симптому, приближающемуся к нормализованному значению (например, к значению, наблюдаемому у здорового пациента или индивидуума),например, менее чем на 50% отличающемуся от нормализованного значения, в некоторых вариантах изобретения менее чем на 25% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения менее чем на 10% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения наличие симптома незначительно отличается от нормализованного значения, определяемого с применением обычных статистических критериев. Выражения "симптом с меньшей интенсивностью" или "пролеченный симптом" по данному описанию относятся к симптому, приближающемуся к нормализованному значению, например, менее чем на 50% отличающемуся от нормализованного значения, в некоторых вариантах изобретения менее чем на 25% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения менее чем на 10% отличающемуся от нормализованного значения, в других вариантах изобретения наличие симптома незначительно отличается от нормализованного значения, определяемого с применением обычных статистических критериев. Субъекты. Субъектов, принадлежащих ко многим различным видам, можно лечить с помощью композиций по настоящему описанию. Неполный перечень примеров таких животных включает млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки и приматы, такие как обезьяны, человекообразные обезьяны и люди. Животных, заведомо испытывающих мышечную утомляемость, боль, имеющих раны и т.п., можно лечить по настоящему описанию. В частности, люди, имеющие травмы, перенесшие хирургическую операцию, страдающие артритом, мышечной утомляемостью и т.п., являются подходящими животными объектами лечения по настоящему описанию. Адаптируя методы, представленные в данном описании к другим методам, известным в медицине или ветеринарии (например, корректируя дозы вводимых веществ в соответствии с массой рассматриваемого животного), композиции, используемые в настоящем раскрытии, можно легко оптимизировать для применения на других животных. Фармацевтические композиции и введение субъекту. В некоторых вариантах настоящее изобретение включает композиции CoQ10 для лечения и предупреждения рака. Препараты 2,3-диметокси-5-метил-6-декапренил-1,4-бензохинона (кофермента Q-10) для трансдермального, перорального, внутривенного и других способов введения могут включать, среди прочего, вспомогательные вещества, эффективное количество лгочного сурфактанта и/или они могут комбинироваться с липосомами. В некоторых вариантах изобретения композиции, включающие CoQ10, можно вводить (наносить) местно (топически). Может быть желательно представить активный ингредиент, например CoQ10, в виде фармацевтического препарата. Примеры композиций подробно описаны в нижеприведнных примерах. Активный ингредиент для местного введения может составлять от 0.001 примерно до 60 вес.% от веса препарата в конечном продукте, хотя он может составлять вплоть до 80%, в некоторых вариантах изобретения он может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса препарата. Препараты для топического(местного, локального) применения по настоящему изобретению включают активный ингредиент наряду с одним или более приемлемых носителей и, необязательно, любой другой терапевтический ингредиент(любые другие терапевтические ингредиенты). Носитель (носители) должен (должны) быть приемлемым(и) в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и не вредными для их реципиента. В некоторых вариантах изобретения CoQ10 может входить в состав композиции, такой как компо-4 023827 зиция, раскрываемая в патентной заявке США Регистрационный 12/052825, полное раскрытие которой вводится в данное описание в качестве ссылки. Состав по настоящему описанию можно вводить пациенту либо сам по себе, либо в виде фармацевтической композиции, в которой он смешан с подходящими носителями или эксципиентом (эксципиентами). При лечении пациента с целевым расстройством вводят терапевтически эффективное количество агента или агентов, таких как агенты по данному описанию. Выражение "терапевтически эффективная доза" относится к такому количеству соединения, которое вызывает уменьшение интенсивности симптомов или увеличение продолжительности жизни пациента. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определять стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или на подопытных животных, например, определяя LD50 (дозу, смертельную для 50% популяции) и ED50 (дозу, терапевтически эффективную для 50% популяции). Отношение (средней) смертельной дозы к (средней) терапевтически эффективной дозе представляет собой терапевтический индекс и его можно выразить отношением LD50/ED50. Могут быть желательны соединения с большими терапевтическими индексами. Данные, полученные в этих анализах на клеточных культурах и в исследованиях на животных, можно использовать при приготовлении интервала доз для применения на людях. Доза таких соединений может соответствовать интервалу концентраций в кровотоке, которые включают ED50, с низкой или отсутствующей токсичностью. Доза может варьироваться в этом интервале в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого пути введения. Для любого соединения, применяемого в методе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу сначала можно определять в анализах на клеточных культурах. Например, при исследовании на животных моделях можно приготовить дозу, чтобы достичь интервала концентраций в плазме,который включает значение IC50 по определению в анализе на культуре клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения доз, применимых для человека. Уровни в плазме можно определять, например, методом ВЭЖХ. Точную рецептуру, конкретный способ введения и конкретную дозу может выбрать врач индивидуума с учтом состояния пациента (см., например, Fingle et al., в The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Ch. 1, p. 1). Следует отметить, что лечащий врач должен знать, как и когда заканчивать, прерывать или корректировать введение из-за токсичности или дисфункции органа. В свою очередь, лечащий врач также должен уметь довести уровни терапевтического средства до более высоких, если клиническая реакция не является адекватной (предупреждая токсичность). Величина вводимой дозы при лечении целевого онкогенного расстройства меняется в зависимости от тяжести подлежащего лечению состояния и от способа введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценивать стандартными методами прогностической оценки. Помимо этого, доза и возможная частота введения доз также меняются в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. В ветеринарии можно использовать обсуждавшуюся выше программу, аналогичную программе, применяемой для лечения людей. Композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту методами лечения, специально подобранными для пациента в зависимости от типа поражения, тяжести поражения, локализации поражения. Например, процентное содержание активной композиции можно модулировать в процессе лечения опять же в зависимости от тяжести, типа поражения и т.д. Активный ингредиент, CoQ10, в конечном продукте может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса рецептуры, хотя он может составлять вплоть до 80%, в некоторых вариантах изобретения он может составлять, примерно, 0.001-60 вес.% от веса препарата (рецептуры). Композиции можно вводить пациенту по меньшей мере один раз в день. В других вариантах изобретения фармацевтические композиции можно вводить два раза в день, три раза в день или чаще. Лечащий врач может легко определить частоту введения и композиции, содержащие активный ингредиент. В зависимости от конкретных подлежащих лечению состояний такие агенты можно приготовить и вводить системно или местно (локально). Методы приготовления и введения можно найти, например, вRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990). Соответствующие способы (пути) введения могут включать пероральный, ректальный, трансдермальный, вагинальный,чресслизистый или интестинальный (кишечный) способы введения; парентеральную доставку, включая внутримышечную, подкожную, интрамедуллярную инъекции, а также, например, интратекальную (подоболочечную), прямую внутрижелудочковую, внутривенную, интраперитонеальную (внутрибрюшинную), интраназальную или внутриглазную инъекции. Описанные выше композиции можно вводить субъекту в виде любой подходящей рецептуры. Помимо лечения рака препаратами CoQ10 для местного (топического) применения, в других аспектах настоящего изобретения CoQ10 можно доставлять другими методами. Например, CoQ10 можно приготовить для парентеральной доставки, например, для доставки в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутриопухолевой инъекции. Можно использовать другие методы доставки, например,липосомную доставку или диффузию из устройства, пропитанного композицией. Композиции можно вводить в виде единичного болюса, в виде многократных инъекций или в виде непрерывной инфузии дения композиции можно приготовить в виде стерилизованного апирогенного препарата. Композиции по настоящему изобретению можно также вводить in vitro в клетку (например, для продуцирования Bcl-2 в клетке или in vitro в культуре), просто добавляя композицию в жидкость, в которой содержится клетка. В зависимости от конкретного подлежащего лечению состояния такие агенты можно приготовить и вводить системно или локально. Методы их приготовления и введения можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990). Соответствующие способы (пути) введения могут включать пероральный, ректальный, трансдермальный, вагинальный, чресслизистый или интестинальный (кишечный) способы введения; парентеральную доставку, включая внутримышечную,подкожную, интрамедуллярную инъекции, а также, например, интратекальную (подоболочечную), прямую внутрижелудочковую, внутривенную, интраперитонеальную (внутрибрюшинную), интраназальную или внутриглазную инъекции. Для инъекций агенты по настоящему изобретению можно приготовить в водных растворах, например, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буферный раствор. Для такого чресслизистого (трансмукозного) введения в рецептуре применяются проникающие (смачивающие, пенетрантные) агенты (пенетранты), соответствующие барьеру, сквозь который следует просочиться. Такие агенты (пенетранты) в целом известны в уровне техники. В объм настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые носители для приготовления соединений по данному описанию для практического применения в виде доз, пригодных для системного введения. В случае подходящего выбранного носителя и подходящего метода получения композиции по настоящему изобретению, в частности, в виде растворов, можно вводить парентерально, например, внутривенной инъекцией. Композиции можно легко приготовить, используя фармацевтически приемлемые носители, известные в уровне техники, в виде доз, пригодных для перорального введения. Такие носители позволяют готовить соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, кашицы, суспензий и т.п. для проглатывания пролечиваемым пациентом. Агенты, предполагаемые для внутриклеточного введения, можно вводить методами, хорошо известными рядовому специалисту в данной области техники. Например, такие агенты можно инкапсулировать в липосомы, и затем вводить, как описано выше. Липосомы представляют собой сферические липидные бислои с водной внутренней частью. Все молекулы, присутствующие в водном растворе на момент образования липосом, включены в водную внутреннюю часть. Содержимое липосом защищено от внешнего микроокружения и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие того, что липосомы сливаются с клеточными мембранами. Помимо этого, ввиду своей гидрофобности малые органические молекулы могут непосредственно вводиться внутрь клетки. Фармацевтические композиции, пригодные для применения по настоящему изобретению, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Определение эффективных количеств входит в компетенцию специалиста в данной области техники, в особенности учитывая приводимое в данном описании подробное раскрытие изобретения. Помимо активных ингредиентов, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые способствуют приготовлению фармацевтических препаратов активных соединений. Препараты,приготовленные для перорального введения, могут быть в виде таблеток, драже, капсул или растворов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению (раскрытию) можно получать способами,которые сами по себе известны, например, такими как обычное смешение, растворение, грануляция, приготовление драже, левитация, эмульгирование, инкапсулирование, захват (улавливание) или лиофилизация. Препараты (рецептуры), пригодные для топического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, пригодные для проникновения через кожу в место, требующее лечения, такие как линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты и капли, пригодные для введения в глаз, ухо или нос. Капли по настоящему изобретению могут включать стерильные водные или масляные растворы или суспензии можно приготовить, растворяя активный ингредиент в подходящем водном растворе бактерицидного и/или фунгицидного агента и/или любого другого подходящего консерванта, а в некоторых вариантах изобретения включающем поверхностно-активный агент. Полученный раствор можно затем осветлять и стерилизовать фильтрацией и переносить в контейнер асептическим методом. Примерами бактерицидных и фунгицидных агентов для включения в состав капель являются нитрат или ацетат фенилртути (0.002%),хлорид бензалкония (0.01%) и ацетат хлоргексидина (0.01%). Подходящие растворители для приготовления масляного раствора включают глицерин, разбавленный спирт и пропиленгликоль. Лосьоны по настоящему изобретению включают растворы, пригодные для нанесения на кожу или на глаз. Лосьон для глаз включают стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицид,и его можно приготовить методами, аналогичными методам приготовления капель. Лосьоны или линименты для нанесения на кожу могут также включать агент для ускорения высушивания и для охлаждения кожи, такой как спирт или ацетон, и/или увлажнитель, такой как глицерин, или масло, такое как касторовое масло или арахисовое масло. Кремы, мази или пасты по настоящему изобретению представляют собой полутврдые препараты активного ингредиента для наружного применения. Их можно приготовить, смешивая активный ингредиент в тонкоизмельчнном или порошковообразном виде, индивидуально или в растворе или в суспензии в водной или неводной жидкости, с помощью подходящего устройства, с жировой или нежировой основой. Основа может включать углеводороды, такие как тврдый или жидкий парафин, глицерин, пчелиный воск, металлическое мыло; камедь; масло натурального происхождения, такое как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое; ланолин или его производные, или жирную кислоту,такую как стеариновая или олеиновая кислота, вместе со спиртом, таким как пропиленгликоль, или макрогели. Рецептура может включать любой подходящий поверхностно-активный агент, такой как анионный, катионный или неионный поверхностно-активный агент, например, сложные эфиры сорбитана или их производные, содержащие полиоксиэтиленовые цепи. Также в состав рецептур могут входить суспендирующие агенты, такие как природные камеди, производные целлюлозы или неорганические материалы, такие как кремнийсодержащие суспендирующие вещества, и другие ингредиенты, например, ланолин. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных веществ можно приготовить в виде масляных суспензий, подходящих для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирный масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот,такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты,которые повышают растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать смешением активных соединений с тврдым эксципиентом, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления, при необходимости, подходящих вспомогательных веществ для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП, PVP). При необходимости можно добавлять вещества, способствующие распадению таблеток, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар-агар или альгиновая кислота или е соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже покрывают подходящей оболочкой. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия драже или таблеток можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для характеризации различных комбинаций активных доз соединений. Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают капсулы с плотной посадкой, приготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такие как крахмалы и/или смазками, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно,стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Помимо этого, могут добавляться стабилизаторы. При необходимости, композиция может включать буферную систему. Буферные системы выбирают для того, чтобы сохранить или забуферить композиции в заданном интервале рН. Термин "буферная система" или "буфер" по данному описанию относится к растворнным агентам или агенту, которые, в водном растворе, предохраняют такой раствор от значительного изменения рН (или концентрации или активности ионов водорода) при добавлении к нему кислот или оснований. Растворнные агент или агенты,отвечающие, следовательно, за устойчивость или изменение рН по сравнению со значением рН исходного забуференного раствора в указанном выше интервале, общеизвестны. Хотя известно бесчисленное количество буферов, подходящим буфером может быть моногидрат фосфата калия. Конечное значение рН фармацевтической композиции может варьироваться в физиологически совместимом интервале величин. Конечное значение рН на должно быть раздражающим для человеческой кожи, и его можно также выбирать таким образом, чтобы способствовать трансдермальному транспорту активного соединения, например, CoQ10. He нарушая это условие, значение рН можно выбирать таким образом, чтобы повысить стабильность CoQ10 соединения и, при необходимости, скорректировать консистенцию. В одном варианте изобретения значение рН может составлять, примерно, 3-7.4, в некоторых вариантах изобретения примерно 3.2-6.5, в других вариантах изобретении примерно 3.5-6. В некоторых вариантах изобретения остальным компонентом носителя для местной доставки может являться вода, в некоторых вариантах изобретения очищенная, например, деионизированная, вода. Такие композиции с носителем для доставки могут содержать воду в примерном количестве от 50 до 95% от общего веса композиции. Конкретное количество воды не является критически важным, однако,таким, которое можно регулировать для достижения нужной вязкости (обычно, примерно, 50-1000 сП) и/или концентрации других компонентов. Носитель для местной (топической) доставки может иметь вязкость по меньшей мере около 30 сП. Другие известные усилители (энхансеры) проникновения через кожу (трансдермальной пенетрации) также можно применять для содействия доставке CoQ10. Иллюстрирующими примерами являются сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п.; циклические амиды, такие как 1 додецилазациклогептан-2-он (AZONE, зарегистрированная торговая марка Nelson Research, Inc.) и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилацетамид (ДМАА, DMA), N,N-диметилформамид, N,N-диметилдекамид и т.п.; производные пирролидона, такие как N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, 2-пирролидон-5 карбоновая кислота, N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон или сложные эфиры этих соединений и жирных кислот, 1-лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, тврдые N-алкилпирролидоны и т.п.; полиолы, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, гексантриол и т.п.; линейные и разветвлнные жирные кислоты, такие как олеиновая, линолевая, лауриновая, валериановая, гептановая, капроновая, миристиновая, изовалериановая, неопентановая, триметилгексановая,изостеариновая и т.п.; спирты, такие как этанол, пропанол, бутанол, октанол, олеиловый, стеариловый,линолеиловый и т.п.; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и т.п.; катионные поверхностно-активные вещества, такие как бензалкония хлорид, додецилтриметиламмония хлорид, цетилтриметиламмония бромид, и т.п.; неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры пропоксилированного полиоксиэтилена, например, полоксамер 231, полоксамер 182, полоксамер 184 и т.п., этоксилированные жирные кислоты, например, Твин 20, Myrj 45 и т.п., производные сорбитана, например, Твин 40, Твин 60, Твин 80, Span 60 и т.п., этоксилированные спирты,полиоксиэтилен(4)лауриловый эфир (Brij 30), полиоксиэтилен(2)олеиловый эфир (Brij 93), и т.п., лецитин и производные лецитина и т.п.; терпены, такие как D-лимонен, -пинен, -карен, -терпинеол, карвол, карвон, ментон, лимонена оксид; -пинена оксид, эвкалиптовое масло и т.п. Также в качестве энхансеров трансдермальной пенетрации применимы органические кислоты и сложные эфиры, такие как салициловая кислота, метилсалицилат, лимонная кислота, янтарная кислота и т.п. Эффективные количества. Вышеописанные композиции можно вводить субъекту в эффективном количестве. Эффективное количество представляет собой количество, которое способно давать заданный результат у пролеченного животного или в обработанной клетке. Как хорошо известно в медицине и ветеринарии, доза для любого животного зависит от многих факторов, включая габариты конкретного животного, площадь поверхности тела, возраст, конкретную композицию, которую следует вводить, время и способ введения, общее состояние здоровья и другие лекарства, которые вводятся одновременно. Полагают, что соответствующая доза для топического введения композиций по настоящему изобретению составляет, примерно, 0.12.5 мг CoQ10/кг массы тела (например, около 10-500 мг для пациентов с массой тела в примерном интервале 110-300 фунтов (около 50-136 кг. Эффективное количество для применения в культуре клеток также меняется, но его можно легко определить эмпирически (например, добавляя различные концентрации к клеткам и отбирая концентрацию, которая лучше всего дат желаемый результат). Полагают,что подходящая концентрация составляет примерно 1-250 мкМ. Примеры Материалы, применяемые в экспериментах для получения результатов в данном описании, включают следующие: SkMcl-28 (НТВ-72), РС-3 (CRL-1435) и SkBr3 (HBT-30) получены из АТСС. Линии клеток выращивают в среде DMEM/F12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла: питательная смесь F-12, получена от Invitrogen Corporation), дополненной 5% телячьей сывороткой. Bcl-2 (Cat:2872), Вах (Cat: 2774), Bid (Cat: 2002), р 53 (Cat: 9282), Bcl-xl (Cat: 2762), каспаза-3 (Cat: 9662),Mcl-1 (Cat: 4572), Bax (Cat: 2772), антитела против кроличьего IgG (Cat: 7074) и антитела против мышиного IgG (Cat: 7076) получены от фирмы Cell Signaling Technology (Boston, MA). Реагенты и химические вещества получают от Sigma Aldrich (St Louis, МО). Гели и буферы для Вестерн-блоттинга получают от Bio-Rad (Hercules, CA). Пример 1. Методика экспрессии белка (полученные данные приводятся на фиг. 3, 4, 5, 6, 7, 10 а-10d, 13, 14, 16,18, 19 а и 25). Клетки SkMcl-28, РС-3 и SkBr3 выращивают до 80% монослоя и субкультивируют в чашках Петри. Через 24 ч происходит адгезия клеток к стеклу и среду экстрагируют. В каждую плашку добавляют среду для обработки. После запланированного времени инкубации среду удаляют и клетки отмывают холодным фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Клетки соскребают в холодный PBS и собирают в центрифужные пробирки. Затем клетки осаждают центрифугированием и отмывают холодным PBS (3 раза). PBS удаляют, добавляют буфер для лизиса и подвергают действию ультразвука для диспергирования белковых структур. В каждую пробирку добавляют буфер для образца и растворы кипятят в течение 5 мин. Используя набор с ВСА (бицинхониновой кислотой) для анализа белка определяют концентрацию белка в каждом образце. Эти величины определяют объмы для нанесения каждого образца. Образцы наносят в виде 4% концентрирующего геля и 12% рабочего геля Tris-HCl для Вестернблоттинга. После разделения полосы белка с помощью электрофореза переносят на нитроцеллюлозную бумагу. Нитроцеллюлозную бумагу блокируют в течение ночи 5%-ным раствором молока. К нитроцеллюлозной бумаге (к каждому листу), содержащей образцы белка, добавляют соответствующие антитела. Через 24 ч первичное антитело удаляют и бумагу для экстракции отмывают с целью удаления несвязанных первичных антител. В зависимости от типа первичного антитела к белковым экстрактам добавляют вторичное антитело против мышиного или кроличьего иммуноглобулина. После инкубации антитела удаляют и нитроцеллюлозную бумагу отмывают. Добавляют хемилюминесцентный субстрат Pico и нитроцеллюлозную бумагу экспонируют с рентгеновской плнкой в тмной комнате. Плнку проявляют,регистрируя экспрессию белка. Графический анализ для Вестерн-блоттинга (полученные данные приводятся на фиг. 12, 15, 17, 19 а,20, 21, 22, 23, 24, 26). Для получения фотографического изображения экспрессии белка используют методику экспрессии белка. Эти изображения сканируют в файлы изображения для компьютерного анализа. Уровни экспрессии белка количественно определяют с помощью программы ImageJ, разработанной Национальным институтом здоровья США (NIH). Затем рассчитывают экспрессию, исходя из уровня экспрессии актина в качестве loading-контроля для образцов. Статистическую значимость численных значений проверяют статическим анализом. Гистологические образцы. Клетки SkMcl-28 выращивают в среде DMEM/F12, дополненной 5% сывороткой, до 80% монослоя. Клетки трипсинизируют и осаждают в центрифуге. Клеточный осадок ресуспендируют в холодном PBS. Субъектами данного исследования являются "голые" (nude) бестимусные мыши. Каждой мыши делают две инъекции клеточной суспензии в область спины. После визуального установления введения опухоли начинают лечение с помощью местного нанесения. После лечения в течение 30 дней опухоли оперативно удаляют и помещают в формалин. Каждый образец опухоли заключают в парафин и делают срезы с помощью микротома. Препараты окрашивают с помощью НЕ или S-100. Эти образцы затем анализируются патологом для оценки целостности сосудов опухоли. На фигурах представлены подробные данные, касающиеся синтеза CoQ10 и взаимодействия эндогенных белков при раковых заболеваниях. На фигурах представлены также результаты, полученные в вышеописанных экспериментах, и показано действие введения соединения, такого как CoQ10, в различных концентрациях и в течение различных периодов времени, на различные типы раковых клеток. Коротко говоря, на фигурах показано следующее. На фиг. 1 представлен метаболический синтез CoQ10. На фиг. 2 кратко показано взаимодействия Вах, Р 53 и Bcl-2 при индукции апоптоза. На фиг. 3 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы и неонатальных фибробластах после обработки с помощью 50 мкМ CoQ10. На фиг. 4 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 24 ч. На фиг. 5 показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие CoQ10 по методу Take Away (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью CoQ10 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Bcl-2 для оценки коммитирования клеток к апоптозу. На фиг. 6 показана экспрессия Вах в клетках меланомы после инкубации с CoQ10 (50 и 100 мкМ) в течение 12 и 24 ч. На фиг. 7 показана экспрессия Вах в клетках меланомы, обработанных в присутствии и в отсутствие CoQ10 по методу Take Away (ТА, исключения) в течение 24 ч. В ТА экспериментах клетки меланомы обрабатывают с помощью CoQ10 в течение 6, 12 и 24 ч. После инкубации среду заменяют нормальной культуральной средой и выдерживают в ней в течение 24 ч. Определяют экспрессию Вах для оценки коммитирования клеток к апоптозу. На фиг. 8 показана экспрессия Bid в клетках меланомы после инкубации с CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 9 показан гистопатологический анализ человеческой меланомы, индуцированной у "голых" бестимусных мышей. Группам подопытных животных наносят CoQ10 местно в течение 30 дней. Данные лабораторного исследования показывают нарушение сосудистой сети опухоли. На фиг. 10 а-10d показана экспрессия Bcl-2 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 и/или сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) в течение 24 ч. На фиг. 11 показана экспрессия р 53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 24 ч. На фиг. 12 показан график, изображающий экспрессию р 53 в клетках меланомы, инкубированных с 50 и 100 мкМ CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 13 показана экспрессия Bcl-xl в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 6 ч. На фиг. 14 показана экспрессия Bcl-xl в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 15 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-xl в клетках меланомы, обработанных CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 16 представлен график, показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 17 представлен график, количественно показывающий экспрессию каспазы-3 в клетках меланомы, обработанных CoQ10 в течение 12 ч. На фиг. 18 показана экспрессия Mcl-1 в клетках меланомы, обработанных коферментом Q10 в течение 3, 6, 12 и 24 ч. На фиг. 19 а представлен график, количественно показывающий экспрессию Mcl-1 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 12 ч; на фиг. 19b представлен график, количественно показывающий экспрессию Mcl-1 в клетках меланомы, инкубированных с CoQ10 в течение 24 ч. На фиг. 20 представлен график, количественно показывающий экспрессию ВАХ в клетках РС-3(рака предстательной железы (простаты, инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч. На фиг. 21 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-2 в клетках PC-3,инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч. На фиг. 22 представлен график, показывающий сравнение во времени экспрессии Bcl-2 в клетках РС-3, обработанных CoQ10 в течение 4 и 24 ч. На фиг. 23 представлен график, количественно показывающий экспрессию Bcl-2 в клетках SkBr-3(рака молочной железы), инкубированных с CoQ10 в течение 4 ч. На фиг. 24 представлен график, количественно показывающий экспрессию Вах в клетках SkBr-3,инкубированных с CoQ10 в течение 8 ч. На фиг. 25 представлена экспрессия Вах в клетках SkBr-3, инкубированных с CoQ10 в течение 8 ч. На фиг. 26 представлен график сравнения экспрессии Bcl-2 и Вах после 24-часовой обработки с помощью CoQ10. Состояния/расстройства/применение. Как указывается выше, композиции по настоящему раскрытию можно применять для лечения рака. Такие композиции могут включать CoQ10 или его метаболиты в фармацевтически приемлемом носителе. Такая композиция может осуществлять клеточный контакт эндогенного кофермента Q10 или его метаболитов, наряду, но без ограничения, с мевалоновой кислотой и олеиновой кислотой, с образованием внутриклеточного комплекса. В некоторых вариантах изобретения такая композиция может включать, примерно, от 0.001 до 60% (вес.) кофермента Q10. Такие композиции могут представлять собой композиции для топического (местного, наружного) применения, которые, в свою очередь, могут представлять собой гели, мази, жидкости, кремы, бальзамы, лосьоны, спреи, аэрозоли, муссы, пены, их комбинации и т.п. Также, как отмечается выше, композиции по настоящему раскрытию могут быть в жидкой форме,которую можно вводить субъекту любым способом или любым путм введения, известным специалисту в данной области техники. Например, пути введения композиции могут включать, но без ограничения,введение в лгкое, внутривенный, пероральный, трансдермальный, ректальный, подкожный, чресслизистый, трансбуккальный (защчный), сублингвальный (подъязычный) путь введения, их комбинации и т.п. В некоторых вариантах изобретения может быть желательным применять композиции по изобретению в распылнном состоянии в виде тумана или аэрозоля. Также данное изобретение включает методы лечения болезненных состояний композициями по данному описанию. При использовании для лечения рака композиции могут находиться в фармацевтически приемлемом носителе и их можно вводить в терапевтически эффективном количестве в область онкогенеза в виде монотерапии, в комбинации по меньшей мере с одним отличным химиотерапевтическим агентом для данного показания, в комбинации с лучевой терапией, после хирургической операции по радикальному удалению опухоли, в комбинации с другой альтернативной и/или дополнительной приемлемой терапией рака и т.п. В некоторых вариантах изобретения настоящее раскрытие включает также способ, претендующий на реактивацию мутантного/инактивированного белка р 53, путм введения в область онкогенеза пациента композиции по настоящему раскрытию. Настоящее раскрытие включает также способы модуляции белков, участвующих в онкогенезе, путм введения в область онкогенеза пациента композиции по настоящему раскрытию. Такие белки, которые можно модулировать композициями по настоящему раскрытию, включают, но без ограничения: белок Bcl-2; белок Вах; белок Bid; белок Bim; белок Bad; белок Bak; белок mcl-1; белок Bcl-xl; белок Bclxs; белок Bcl-w; белок Bik; белок Bok; белок BimL; белок А 1; белок Hrk; белок Bik; белок BNIP3; белокBlk белок; белок Noxa; белок Puma; белок VEGF; белок FGF-1/FGF-2; белок Hif-а; белок ангиостатин; белок TGF-; белки smad; cdk (циклинзависимые киназы); комплекс PI3K/akt. В других вариантах изобретения композиции по настоящему раскрытию могут применяться для регуляции и/или восстановления нормального апоптоза в раковых клетках. Митохондриальная дисфункция и дисрегуляция апоптоза задействованы во многих заболеваниях, таких как рак и нейродегенерация. Дисфункция респираторной цепи (RC) может играть некоторую роль в апоптозе, как было продемонстрировано при использовании в качестве генетических моделей мутаций митохондриальной ДНК. Хотя некоторые мутации элиминируют целую RC, другие мишень-специфические комплексы приводит либо к снижению, либо к полной утрате потока электронов, что имеет результатом ослабленное дыхание и синтез аденозинтрифосфата (АТФ, АТР). Несмотря на это сходство, проявляются значительные различия откликов на апоптотические стимулы. Клетки, не содержащие RC, защищены от апоптоза, индуцируемого как митохондриальным стрессом, так и стрессом эндоплазматического ретикулума (ER). Клетки с RC,но неспособные генерировать поток электронов, защищены от митохондриального апоптоза, хотя они проявляют повышенную чувствительность к ER стрессу. Наконец, у клеток с частичным уменьшением потока электронов наблюдается повышенный апоптоз в обоих состояниях. RC модулирует апоптоз в контекстно-зависимой манере вне зависимости от продукции АТФ, и эти апоптотические реакции являются результатом взаимодействия между митохондриальным функциональным состоянием и внешними стимулами. Осуществление апоптоза и связь между онкогенными факторами может быть опосредована также факторами, такими как цитохром С, эндо G или AIF, высвобождающимися через поры митохондриальной мембраны, которые открываются при деполяризации мембраны. Раковые клетки в присутствии кислорода вырабатывают также избыточный лактат (аэробный гликолиз). В настоящее время становится ясно, что этот процесс является результатом действия двух факторов: возврата к более активному гликолитическому метаболизму эмбриона и изменений в окислительном фосфорилировании (OXPHOS) с увеличением образования реакционноспособных форм кислорода(ROS). Изменения на Ras-PI3K-Akt пути сигнальной трансдукции могут привести к индукции гексокиназы II и к е связыванию с митохондриальным порином, переключая митохондриальную АТФ на фосфорилирование и к запуску гликолиза. Помимо этого, частичное ингибирование OXPHOS с помощью мутаций в митохондриальном гене (в клетках зародышевой линии или соматических) могут уменьшать поток электронов в цепи транспорта электронов, повышая продукцию митохондриальных ROS. Повышенное количество ROS мутагенизирует ядерный протоонкогенез (инициация) и запускает репликацию ядер(промотирование, стимуляция), приводя к раку. Следовательно, гексокиназа II и митохондриальные ROS могут представлять собой полезные альтернативные мишени для противораковой терапии. Метаболический поток, когда он относится к раковому заболеванию, нарушается в онкогенном состоянии и сдвигается к гликолитическому состоянию. Выживание раковой клетки в высшей степени зависит от метаболизма глюкозы и низких уровней кислорода. Большее недоумение вызывает то, что митохондриальная активность (активность систем митохондриального дыхания) значительно ослабляется до точки покоя. Окислительное фосфорилирование, обычно ассоциируемое с комплексом 1-IV, который получает электроны от цикла лимонной кислоты (ТСА), в значительной степени прерывается. Наблюдается заметное увеличение количества свободных радикалов и повышение активности лактатдегидрогеназы. Следовательно, раковая клетка находится в состоянии, которое характеризуется следующими признаками: 1) пониженное содержание кислорода (гипоксия); 2) усиленное образование свободных радикалов; 3) дисрегулированный апоптоз (клеточная смерть); 4) зависимость от метаболизма глюкозы; 5) усиленное образование кровеносных сосудов; 6) изменнное иммунологическое распознавание (начало состояния ауторегуляторных реакций). В некоторых вариантах изобретения действие, которое CoQ10 может оказывать на раковые клетки,может зависеть, частично, от различных состояний метаболического и окислительного потока, наблюдаемых в раковых клетках. CoQ10 можно применять для прерывания модификации и/или вмешательства в модификацию зависимости онкогенных клеток от гликолиза и повышенной полезности лактата. Поскольку это относится к раковому заболеванию, это вмешательство в гликолитический и окислительный поток микроокружения опухоли может влиять на апоптоз и ангиогенез таким образом, что замедляется развитие раковой клетки. В некоторых вариантах изобретения взаимодействие кофермента Q10 с факторами гликолитического и окислительного потока может повышать способность кофермента Q10 проявлять регенеративный апоптотический эффект при раке, в то же время определяя жизнеспособные мишени для лекарства с целью открытия и разработки лекарств. Хотя в вышеприведнном описании основное внимание уделяется коферменту Q10 и его метаболитам, вместо него или в комбинации с ним можно вводить другие соединения, родственные коферменту фарнезилпирофосфат, L-фенилаланин, D-фенилаланин, DL-фенилаланин, L-тирозин, D-тирозин, DLтирозин, 4-гидроксифенилпируват, 4-гидроксифениллактат, 4-гидроксициннамат, дипептиды и трипептиды тирозина или фенилаланина, 3,4-дигидроксиманделат, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, 3 метокси-4-гидроксиманделат, ванилиновую кислоту, фенилацетат, пиридоксин, S-аденозилметионин,пантенол, мевалоновую кислоту, изопентилпирофосфат, фенилбутират, 4-гидроксибензоат, декапренилпирофосфат, бета-гидроксибутират, 3-гидрокси-3-метилглутарат, ацетилкарнитин, ацетоацетилкарнитин,ацетилглицин, ацетоацетилглицин, карнитин, уксусную кислоту, поровиноградную кислоту, 3-гидрокси 3-метилглутарилкарнитин, все изомерные формы серина, аланина, цистеина, глицина, треонина, гидроксипролина, лизина, изолейцина и лейцина, соли карнитина и глицина и жирных кислот С 4-С 18 с чтным числом атомов углерода (масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой,пальмитиновой и стеариновой кислоты), например, пальмитоилкарнитин и пальмитоилглицин, и 4 гидроксибензоат полипренил-трансферазу, любые соли этих соединений, а также их любые комбинации,и т.п. Фигуры представлены только для иллюстрации, не в качестве ограничения. Хотя представлены конкретные примеры, вышеприведнное описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Любой один или более признаков вышеописанных вариантов изобретения можно комбинировать любым способом с одним или более признаков любых других вариантов изобретения в настоящем раскрытии. Помимо этого, многие варианты настоящего раскрытия станут очевидны для специалистов в данной области техники после рассмотрения описания. Другие ссылочные материалы. Все публикации и патентные документы, цитируемые в данном изобретении, вводятся ссылкой в части, относящейся к предмету заявки (пертинентной части), для всех целей в той же степени, как если бы отдельно указывалась каждая индивидуальная публикация или каждый индивидуальный патентный документ. Цитируя различные ссылочные материалы в данном документе, заявители не считают, что любой конкретный ссылочный материал представляет собой "предыдущий уровень техники" для их раскрытия. Следует понимать, что хотя настоящее раскрытие представлено в виде подробного его описания,предполагается, что вышеприведнное описание иллюстрирует, а не ограничивает объм настоящего раскрытия, который определяется объмом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объм приведнной ниже формулы изобретения и е эквивалентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы, состоящей из Bcl-2; Вах; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok;BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е 1 В 19 кДа белоквзаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов(VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt. 2. Применение по п.1, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 3. Применение композиции, содержащей фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления препарата для нормализации экспрессии или активности в раковой клетке по меньшей мере двух онкогенных маркеров, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 4. Применение по п.3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2; Вах; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2-связанного белка Al; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е 1 В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3);Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов(FGF)-1, FGF-2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt. 5. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, Bim, Bad, Bid, Bcl-xl, каспазы 3, Bax и Mcl-1. 6. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bcl-2. 7. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bid. 8. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bcl-2, белков семейства Bcl-2 и Вах. 9. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из Bid, Bim и Bik. 10. Применение по п.1 или 3, дополнительно включающее нормализацию активности белка р 53. 11. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из VEGF, FGF, Hif-1 и ангиостатина. 12. Применение по п.1 или 3, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы, состоящей из белков smad, TGF-, циклинзависимых киназ и PI3K/Akt. 13. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 14. Применение по п.1 или 3, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 15. Применение по п.1 или 3, в котором композиция находится в виде, выбранном из группы, состоящей из гелей, мазей, кремов, бальзамов, лосьонов, муссов, пен, спреев, аэрозолей, жидкостей, распыляемых порошков и суппозиториев. 16. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят системно или локально. 17. Применение по п.1 или 3, в котором композицию вводят пероральным, ректальным, трансдермальным, вагинальным, чресслизистым, интестинальным, парентеральным, внутримышечным, подкожным, интрамедуллярным, интратекальным, внутривенным, интраперитонеальным, интраназальным или внутриглазным способом введения. 18. Применение по п.1 или 3, в котором препарат дополнительно предназначен для лечения рака. 19. Способ in vitro, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент Q10,и где по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей изNoxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-; smad; циклинзависимой киназы(CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt. 20. Способ по п.19, в котором уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50%, отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 21. Способ in vitro, включающий детектирование уровней экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров в образце опухоли больного раком, в котором больному раком вводили кофермент Q10,и где по меньшей мере два онкогенных маркера, детектируемых в образце опухоли менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 22. Способ по п.21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы онкогенных маркеров, состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok;BimL; Bcl-2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е 1 В 19 кДа белоквзаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов(VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt. 23. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из Bcl-2, Bad, Bid, Bcl-xl, каспазы 3, Bax и Mcl-1. 24. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bcl-2. 25. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера представляют собой Вах и Bid. 26. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из Bcl-2, белков семейства Bcl-2 и Вах. 27. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из Bid, Bim и Bik. 28. Способ по п.19 или 21, дополнительно включающий нормализацию активности белка р 53. 29. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из VEGF, FGF, Hif-1 и ангиостатина. 30. Способ по п.19 или 21, в котором по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из белков smad, TGF-, циклинзависимых киназ и PI3K/Akt. 31. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 32. Способ по п.19 или 21, в котором нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 33. Способ по п.19 или 21, в котором субъекту вводили кофермент Q10 до лечения рака. 34. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии у субъекта, больного раком, по меньшей мере двух онкогенных маркеров, выбранных из группы онкогенных маркеров, состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl2-связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е 1 В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-;smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt, таким образом,что нормализуется уровень экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров. 35. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии или уровень активности по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 36. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 37. Композиция по п.34, в которой нормализованный уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 38. Композиция по п.34, в которой субъекту вводили кофермент Q10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена. 39. Композиция, содержащая фосфолипид, кофермент Q10 в количестве 0.001-60 вес.% от веса композиции и фармацевтически приемлемый носитель, пригодная для нормализации экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров у субъекта, больного раком, при этом уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 50% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 40. Композиция по п.39, в которой по меньшей мере два онкогенных маркера выбраны из группы,состоящей из Bcl-2; Bax; Bid; Bim; Bad; Bak; Mcl-1; Bcl-xl; Bcl-xs; Bcl-w; Bik; Bok; BimL; Bcl-2 связанного белка A1; Harakiri (Hrk); BCL2/аденовирусный Е 1 В 19 кДа белок-взаимодействующего белка 3 (BNIP3); Blk; белка Noxa; белка Puma; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); фактора роста фибробластов (FGF)-1, FGF-2; Hif-; ангиостатина; трансформирующего ростового фактора (TGF)-; smad; циклинзависимой киназы (CDK); фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), каспазы 3 и Akt. 41. Композиция по п.39, в которой уровень экспрессии по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 25% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 42. Композиция по п.39, в которой нормализованный уровень по меньшей мере одного из онкогенных маркеров менее чем на 10% отличается от нормализованного уровня онкогенного маркера. 43. Композиция по п.39, в которой субъекту вводили кофермент Q10 для лечения рака, в котором регуляция экспрессии по меньшей мере двух онкогенных маркеров нарушена.