Способы получения производных 4-(фенокси-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и родственных соединений

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(ФЕНОКСИ-5-МЕТИЛПИРИМИДИН-4 ИЛОКСИ)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ Настоящее изобретение раскрывает способ для приготовления соединения формулы (I), где указанный способ содержит реакцию соединения формулы (II), где L2 представляет собой отщепляемую группу с соединением формулы (III) в присутствии основания и соли с получением таким образом соединения формулы (I). Заместители и переменные определены в формуле изобретения. 014156 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам получения соединений ароматических простых эфиров, представляющих собой модуляторы метаболизма глюкозы и, в связи с этим, являющихся полезными при лечении расстройств обмена веществ, таких как диабет и ожирение. Уровень техники Модуляция рецепторов, связанных с G-белком, была хорошо изучена в отношении контроля над различными расстройствами обмена веществ. Было показано, что синтетические модуляторы рецептораRUP3, рецептора, связанного с G-белком, описанные, например, в GenBank (см., например, инвентарные номера ХМ 066873 и AY288416), полезны для лечения или профилактики определенных расстройств обмена веществ. В частности, было показано, что ароматические простые эфиры и схожие соединения,описанные в U.S. Ser.10/888747, являются эффективными модуляторами рецептора RUP3 и полезны при лечении различных расстройств, связанных с метаболизмом таких, как диабет I типа, диабет II типа,нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия или синдром X. Ароматические простые эфиры также полезны в контролировании прибавления веса, контролировании потребления пищи и стимулировании насыщения у млекопитающих. Перспективное свойство данных модуляторов RUP3 в лечении или профилактике множества общих заболеваний свидетельствует о потребности в более эффективных способах создания данных соединений. Способы, описанные в настоящей заявке, направлены на данную и другие текущие потребности. Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы I где составляющие элементы определены в настоящей заявке, включающие реакцию соединения формулы II в присутствии основания, с получением таким образом соединения формулы I. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений формулы II путем: а) объединения соединения формулы IVb) добавления основания к смеси, с получением таким образом соединения формулы II. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает весомые образцы соединения формулы I илиII, полученного в соответствии со способами в настоящей заявке. Подробное описание Настоящее изобретение направлено на способы и промежуточные соединения для получения ароматических простых эфиров, полезных в качестве модуляторов RUP3 для лечения расстройств обмена веществ, таких как диабет и ожирение. Иллюстративные способы и промежуточные соединения в соответствии с настоящим изобретением показаны ниже на схеме I, где составляющие элементы изображенных на ней формул определены ниже. Схема 1 Настоящее изобретение обеспечивает способы, такие как проиллюстрированные на схеме I, использующие соединения формул I, II, III, IV и V, или их солевые формы, гдеL1 представляет собой отщепляемую группу;L2 представляет собой отщепляемую группу;Z представляет собой C1-5 ацил, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-4 алкилтиокарбоксамид, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреил, C1-4 алкилуреил, амино, C1-2 алкиламино, С 2-4 диалкиламино,карбамимидоил, карбо-С 1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 4-8 диациламино, С 2-6 диалкилкарбоксамид, С 2-6 диалкилтиокарбоксамид, С 2-6 диалкилсульфонамид, С 2-6 диалкилсульфониламино, формил, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилкарбоксамид, C1-4 галогеналкилсульфинил,C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксил, гидроксикарбамимидоил, гидроксиламино, нитро или тетразолил; где указанный С 1-8 алкил, С 3-7 циклоалкил и гетероциклоалкил каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными изR4 представляет собой Н, C1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил, где указанный C1-8 алкил необязательно замещен C1-4 алкокси, С 3-7 циклоалкилом или гетероарилом;R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, С 1-5 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, С 2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио,C1-4 алкилуреил, амино, C1-4 алкиламино, С 2-8 диалкиламино, карбоксамид, циано, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 диалкилкарбоксамид, С 2-6 диалкилсульфонамид, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилсульфинил, C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио или гидроксил;R11 представляет собой C1-5 ацил, C1-6 ацилсульфонамид, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамид, C1-4 алкилтиокарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреил, C1-4 алкилуреил, амино, арилсульфонил, карбамимидоил, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C2-6 диалкилкарбоксамид, C2-6 диалкилтиокарбоксамид, гуанидил, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилсульфинил, C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфонил, гетероциклоалкилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, C4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфамид, сульфоновая кислота или тиол и где указанный C1-5 ацил, C1-6 ацилсульфонамид, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфонил,C1-4 алкилтио, арилсульфонил, карбамимидоил, C2-6 диалкиламино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилкарбонил, гетероарил, фенокси и фенил каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-7 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, C2-6 алкинила, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила,C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреила, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилокси, С 2-6 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероциклического соединения, гидроксила, нитро, фенила, и фосфоноокси, где указанный C1-7 алкил и C1-4 алкилкарбоксамид каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из C1-4 алкокси и гидрокси;R12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н, C1-5 ацил, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, С 2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилуреил, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилсульфинил, C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио, гидроксил или нитро;R22 представляет собой Н, C1-8 алкил, С 3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил или гетероциклическое соединение, каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-5 ацила, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенила, C1-4 алкокси, C1-7 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано,С 3-7 циклоалкила, С 2-8 диалкиламино, C2-6 диалкилкарбоксамида, C2-6 диалкилтиокарбоксамида, C2-6 диалкилсульфонамида, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гетероциклического соединения, гидроксила, гидроксиламино, нитро, фенила, фенокси, и сульфоновой кислоты, где указанные C1-7 алкил, гетероарил, фенил и фенокси каждый необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5 ацила, С 1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-8 алкила, C1-4 алкиламино, C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4 алкилтиокарбоксамида, C1-4 алкилсульфонамида, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 алкилуреила, амино, карбоС 1-6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкила, С 2-8 диалкиламино, С 2-6 диалкилкарбоксамида, С 2-6 диалкилтиокарбоксамида, С 2-6 диалкилсульфонамида, C1-4 алкилтиоуреила, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилсульфинила, C1-4 галогеналкилсульфонила, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероциклического соединения, гидроксила, гидроксиламино и нитро;R23, R24 и R25 каждый независимо представляет собой Н или C1-8 алкил;-3 014156 Учитывается, что определенные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов выполнения, также могут быть обеспечены в комбинации в отдельном варианте выполнения. Напротив, различные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте отдельного варианта выполнения, также могут быть обеспечены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов выполнения, имеющих отношение к химическим группам, представленным переменными (например, n, m, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14, R15, X, Y, Z и т.д.), содержащимся в общих химических формулах, описанных в настоящей заявке [например I, II, III, и т.д.] и стадиям способа, раскрытым в настоящей заявке, конкретно охвачены настоящим изобретением,как если бы они были явным образом раскрыты, при условии, что данные комбинации охватывают соединения, которые приводят к устойчивым соединениям, (то есть соединениям, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах выполнения, описывающих такие переменные, а также все подкомбинации стадий способа, также конкретно охвачены настоящим изобретением, как если бы каждая данная подкомбинация химических групп и стадий способа была явно раскрыта в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения L1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах выполнения L1 представляет собой Cl. В некоторых вариантах выполнения L2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах выполнения L2 представляет собой Cl. В некоторых вариантах выполнения X представляет собой N. В некоторых вариантах выполнения У представляет собой N. В некоторых вариантах выполнения как X, так и Y представляют собой N. В некоторых вариантах выполнения Z представляет собой C1-5 ацил, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкилкарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-4 алкилтиокарбоксамид, C1-4 алкилсульфонамид,C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреил, C1-4 алкилуреил, амино, C1-2 алкиламино, C2-4 диалкиламино, карбамимидоил, карбо-C1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 4-8 диациламино, C2-6 диалкилкарбоксамид, С 2-6 диалкилтиокарбоксамид, С 2-6 диалкилсульфонамид, C2-6 диалкилсульфониламино, формил, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилкарбоксамид, C1-4 галогеналкилсульфинил, C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио,галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксил, гидроксикарбамимидоил, гидроксиламино,нитро или тетразолил. В некоторых вариантах выполнения Z представляет собой С 1-5 ацил, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C2-6 алкинил, формил, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, галоген, гидроксил или нитро. В некоторых вариантах выполнения Z представляет собой C1-8 алкил. В некоторых вариантах выполнения Z представляет собой метил, этил или пропил. В некоторых вариантах выполнения Z представляет собой метил. В некоторых вариантах выполнения R1 представляет собой Н. В некоторых вариантах выполнения R2 представляет собой -C(O)O-R22. В некоторых вариантах выполнения R2 представляет собой -C(O)O-R22 и R22 представляет собой C1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил. В некоторых вариантах выполнения R2 представляет собой -С(O)O-R22 и R22 представляет собой C1-4 алкил. В некоторых вариантах выполнения R2 представляет собой -С(O)O-R22 и R22 представляет собой метил, этил или проп-1-ил, проп-2-ил. В некоторых вариантах выполнения R2 представляет собой -С(O)O-R22 и R22 представляет собой проп-2-ил. В некоторых вариантах выполнения R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах выполнения n равно 1. В некоторых вариантах выполнения m равно 0. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой С 1-5 ацил, C1-6 ацилсульфонамид, C1-5 ацилокси, С 2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамид, C1-4 алкилтиокарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C1-4 алкилтио, C1-4 алкилтиоуреил, C1-4 алкилуреил, амино, арилсульфонил, карбамимидоил, карбо-С 1-6 алкокси,карбоксамид, карбокси, циано, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилокси, C2-6 диалкиламино, C2-6 диалкилкарбоксамид, С 2-6 диалкилтиокарбоксамид, гуанидил, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил,C1-4 галогеналкилсульфинил, C1-4 галогеналкилсульфонил, C1-4 галогеналкилтио, гетероциклическое соединение, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфонил, гетероциклоалкилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, C4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфамид, сульфоновую кислоту или тиол. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой C1-5 ацил, C1-6 ацилсульфонамид, C1-5 ацилокси, C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C1-4 алкиламино, C1-6 алкилкарбоксамид, C1-4 алкил-4 014156 тиокарбоксамид, C2-6 алкинил, C1-4 алкилсульфонамид, C1-4 алкилсульфинил или C1-4 алкилсульфонил. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой C1-4 алкилсульфинил или C1-4 алкилсульфонил. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой C1-4 алкилсульфонил. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой метилсульфонил или этилсульфонил. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой метилсульфонил. В некоторых вариантах выполнения R12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н,C2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C2-6 алкинил, циано, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил,гидроксил или нитро. В некоторых вариантах выполнения R12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н,C1-4 алкокси, C1-8 алкил, циано, галоген, гидроксил или нитро. В некоторых вариантах выполнения R12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н или галоген. В некоторых вариантах выполнения R15 отличен от Н. В некоторых вариантах выполнения R15 представляет собой галоген. В некоторых вариантах выполнения R15 представляет собой F. В некоторых вариантах выполнения R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н и R15 отличен от Н. В некоторых вариантах выполнения R11 представляет собой C1-4 алкилсульфонил; R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н и R15 представляет собой галоген. В некоторых вариантах выполненияR12, R13, R14 и R15 каждый независимо представляет собой Н, С 2-6 алкенил, C1-4 алкокси, C1-8 алкил, C2-6 алкинил, циано, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкил, гидроксил или нитро;R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н;R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н;R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н;m равно 0. В некоторых вариантах выполнения настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы I путем реакции соединения формулы II в присутствии основания, с образованием таким образом соединения формулы I. Реакция II с III может быть выполнена дополнительно в присутствии соли такой, как четырехзамещенная соль аммония или соль йодид. Четырехзамещенная соль аммония включает соль формулы[N(R)4] [X1]; где X1 представляет собой любой моноанион, такой как фторид, хлорид, бромид, йодид и т.п., и каждый R независимо представляет собой C1-8 алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклическое соединение или гетероциклический алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, C1-4 алкокси или C1-4 галогеналкокси. В некоторых вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой соль тетра(C1-8 алкил)аммония. В дальнейших вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой соль тетрабутиламмония. В дальнейших вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой соль галид. В дальнейших вариантах выполнения, четырехзамещенная соль аммония представляет собой соль йодид. В дальнейших вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой йодид тетрабутиламмония. В дальнейших вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой соль фтора. В дальнейших вариантах выполнения четырехзамещенная соль аммония представляет собой фторид тетрабутиламмония[(СН 3 СН 2 СН 2 СН 2)4NF]. Реакция II с III может быть выполнена дополнительно в присутствии соли, такой как соль галид щелочного металла. Соли галиды щелочного металла известны из уровня техники и включают соли фор-6 014156 мулы М-Галид, где M представляет собой щелочной металл, и галид представляет собой F, Cl, Br и I. Примеры соли галида щелочного металла включают, например, NaF, NaCl, NaBr, NaI, KF, KCl, KBr, KI,CsF, CsCl, CsBr, CsI и т.п. В реакции II с III основание может быть любым, которое обычно используют в уровне техники для подобных реакций сочетания. В некоторых вариантах выполнения основание представляет собой амид щелочного металла, гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла, или гидрокарбонат щелочного металла. В дальнейших вариантах выполнения основание представляет собой карбонат щелочного металла. В одном дальнейшем варианте выполнения основание представляет собой K2CO3. В некоторых вариантах выполнения реакция II с III может быть выполнена при повышенной температуре. Например, реакционная смесь может быть нагрета до температуры от приблизительно 100 до приблизительно 150, от приблизительно 120 до приблизительно 140 или от приблизительно 130 до приблизительно 135 С. В некоторых вариантах выполнения реакцию II с III выполняют в растворителе. Подходящие растворители включают, например, полярные растворители или растворители, имеющие точку кипения,выше приблизительно 100 С. Иллюстративные полярные растворители включают диметилсульфоксид(DMSO), диметилформамид (DMF), диметилацетат (DMA), N-метилпирролидин (NMP), ацетонитрил,пропионитрил и т.п. Иллюстративные растворители с высокой точкой кипения включают DMSO, DMF,DMA и т.п. В некоторых вариантах выполнения растворитель включает DMSO. В некоторых вариантах выполнения проводят реакцию II и III, где молярное отношение соединения формулы II к соединению формулы III составляет приблизительно 1:1. В некоторых вариантах выполнения соединение формулы II обеспечивают в небольшом молярном избытке по отношению к количеству соединения формулы III. В дальнейших вариантах выполнения молярное отношение основания к количеству соединения формулы III составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1,3:1 до приблизительно 1,1:1 или приблизительно 1,2:1. В еще одном дальнейшем варианте выполнения молярное отношение четырехзамещенной соли аммония к количеству соединения формулы III составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 0,1:1, от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 0,5:1 или от приблизительно 0,7:1 до приблизительно 0,6:1. Соединение формулы II может быть получено путем: а) объединения соединения формулы IV для получения смеси иb) добавления основания к смеси, с получением таким образом соединения формулы II. Основание, которое добавляют к смеси IV и V, может быть любым подходящим основанием, включая, например, C1-6 алкоксидные соли, амиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов или гидрокарбонаты щелочных металлов. В некоторых вариантах выполнения основание представляет собой C1-6 алкоксидную соль, такую как трет-бутоксидная соль щелочного металла. В некоторых вариантах выполнения основание представляет собой трет-бутоксид калия. Основание может быть необязательно добавлено одной или более частями, например двумя частями. В некоторых вариантах выполнения стадию объединения IV и V, а также добавления, выполняют в растворителе. Иллюстративные подходящие растворители включают простые эфиры, такие как диметоксиметан, тетрагидрофуран, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурфуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, анизол или диметиловый эфир трет-бутила. В некоторых вариантах выполнения растворитель включает тетрагидрофуран. Другие подходящие растворители включают DMF, DMA, NMP, DMSO, ацетонитрил и пропионитрил. Добавление основания может быть необязательно выполнено при пониженной температуре. Например, добавление может быть выполнено при температуре ниже приблизительно 25, ниже приблизительно 15, ниже приблизительно 10, ниже приблизительно 5 или ниже приблизительно 0 С.-7 014156 В некоторых вариантах, выполнения молярное отношение соединения IV к соединению V составляет приблизительно 1:1. В дальнейших вариантах выполнения, молярное отношение соединения IV к соединению V к основанию составляет приблизительно 1:1:1. В некоторых вариантах выполнения молярное отношение основания к соединению V составляет от приблизительно 1,02:1 до приблизительно 0,90:1 или от приблизительно 1:1 до приблизительно 0,96:1. Соединения формул III, IV и V могут быть получены в соответствии с обычными способами из уровня техники. Иллюстративные получения данных соединений обеспечены, например, в U.S. App. Ser.10/888747, которая полностью включена в настоящую заявку в качестве ссылочного материала. Несмотря на то, что обычные процедуры выделения и очистки могут давать в основном чистые препараты (например, весомые образцы) соединения формулы I, иногда могут сохраняться примеси, характерные для способов, описанных в настоящей заявке. Например, в препарате соединений формулы II,необязательно могут присутствовать соединения формулы IIа в качестве побочных продуктов, которые необязательно могут быть перенесены в препарат формулы I, если побочный продукт присутствует в исходном веществе II. В некоторых вариантах выполнения весомые образцы соединений формулы II, изготовленные с применением способов, описанных в настоящей заявке, могут содержать определяемое количество соединения формулы IIа. Количество соединения формулы IIа в препаратах формулы II может быть, например, меньше приблизительно 5%, меньше приблизительно 3%, меньше приблизительно 2%, меньше приблизительно 1%, меньше приблизительно 0,5%, меньше приблизительно 0,2%, меньше приблизительно 0,1%, меньше приблизительно 0,05%, меньше приблизительно 0,02% или меньше приблизительно 0,01% по весу. В некоторых вариантах выполнения весомые образцы соединений формулы I, полученные с применением способов, описанных в настоящей заявке, могут содержать определяемое количество соединения формулы IIа. Количество соединения формулы IIа в препаратах формулы I может быть, например, меньше приблизительно 5%, меньше приблизительно 3%, меньше приблизительно 2%, меньше приблизительно 1%, меньше приблизительно 0,5%, меньше приблизительно 0,2%, меньше приблизительно 0,1%,меньше приблизительно 0,05%, меньше приблизительно 0,02% или меньше приблизительно 0,01% по весу. В некоторых вариантах выполнения побочный продукт представляет собой соединение формулы Соединение формулы IIa и другие побочные продукты могут быть обнаружены и количественно определены обычными способами, включая, например, протонный ядерный магнитный резонанс, высокоэффективную жидкостную хроматографию, масс-спектрометрию и т.п. Количество соединения формулы IIа и других побочных продуктов в весомых образцах, приготовленных в соответствии со способами в настоящей заявке, может быть уменьшено или в основном исключено обычными способами, такими как методики хроматографии или перекристаллизации. Термин "весомый образец" используется в настоящей заявке согласно с его значением в уровне техники, которое, например, обозначает количество продукта, полученного в соответствии с данным способом или процедурой. Весомые образцы могут быть любого размера, но обычно находятся в диапазоне от 1 мг и выше до нескольких тысяч килограммов или больше. Учитывается, что определенные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов выполнения, можно также обеспечить в комбинации в отдельном варианте вы-8 014156 полнения. Напротив, различные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте отдельного варианта выполнения, можно также обеспечить по отдельности или в любой подходящей подкомбинации. Термин "Ci-j" обозначает количество атомов углерода в соединении, к которому обращен термин. Например, C1-8 алкил (где i равняется 1 и j равняется 8) обозначает алкильную группу, содержащую 1(C1), 2 (С 2), 3 (С 3), 4 (С 4), 5 (С 5), 6 (С 6), 7 (С 7) или 8 (С 8)атомов углерода. Термин "ацил" обозначает карбонил (С=O), замещенный алкильным радикалом, где определение алкила имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изо-бутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил (то есть пивалоил), пентаноил и т.п. Термин "ацилокси" обозначает -O-, замещенный ацильным радикалом, где ацил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений ацетилокси,пропионилокси, бутаноилокси, изо-бутаноилокси, втор-бутаноилокси, трет-бутаноилокси и т.п. Термин "ацилсульфонамид" обозначает сульфамид, замещенный ацилом на N-атоме сульфамида,где определения для ацила и сульфамида имеют то же значение, как описано в настоящей заявке, и ацилсульфонамид может быть представлен следующей формулой: Некоторые варианты выполнения настоящего изобретения включают C1-5 ацилсульфонамид, C1-4 ацилсульфонамид, C1-3 ацилсульфонамид или C1-2 ацилсульфонамид. Примеры ацилсульфонамидов включают без ограничений, ацетилсульфамоил [-S(=O)2NHC(=О)Ме], пропионилсульфамоил [S(=O)2NHC(=O)Et], изобутирилсульфамоил, бутирилсульфамоил, 2-метилбутирилсульфамоил, 3-метилбутирилсульфамоил,2,2-диметилпропионилсульфамоил,пентаноилсульфамоил,2-метилпентаноилсульфамоил, 3-метилпентаноилсульфамоил, 4-метилпентаноилсульфамоил и т.п. Термин "алкенил" обозначает алкильный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В некоторых вариантах выполнения алкенильная группа представляет собой С 2-6 алкенил, С 2-5 алкенил, C2-4 алкенил, C2-3 алкенил или C2 алкенил. Термином "алкенил" охвачены оба изомера Е иZ. Кроме того, термин "алкенил" включает группы с 1, 2, 3, 4 или большим количеством двойных связей. Соответственно, если присутствует более одной двойной связи, тогда все связи могут быть Е или Z, или представляют собой совокупность E и Z. Примеры алкенила включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2 пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2,4-гексадиенил и т.п. Термин "алкокси" в используемом в настоящей заявке смысле обозначает алкильный радикал, как определено в настоящей заявке, присоединенный непосредственно к атому кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п. Термин "алкил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал. В некоторых вариантах выполнения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 5 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода, 1 или 2 атома углерода. Примеры алкильных групп включают без ограничений, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1 метилбутил [то есть -СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3], 2-метилбутил [то есть -СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 3], н-гексил и т.п. Термин "алкилкарбоксамидо" или "алкилкарбоксамид" обозначает единичную алкильную группу,присоединенную к атому азота или углерода амидной группы, где алкил имеет то же определение, как указано в настоящей заявке. Алкилкарбоксамид может быть представлен следующими формулами: Примеры включают без ограничений, N-метилкарбоксамид, N-этилкарбоксамид, N-нпропилкарбоксамид, N-изопропилкарбоксамид, N-н-бутилкарбоксамид, N-втор-бутилкарбоксамид, Nизобутилкарбоксамид, N-трет-бутилкарбоксамид и т.п. Термин "алкилен" обозначает двухвалентную алкильную группу. В некоторых вариантах выполнения алкилен обозначает, например, -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- и т.п. В некоторых вариантах выполнения алкилен обозначает -CH-, -СНСН 2-, -СНСН 2 СН 2- и т.п., где данные примеры по существу относятся к "А". Термин "алкилсульфинил" обозначает -S(O)-, замещенный алкилом, где алкильный радикал имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений, метилсульфинил,этилсульфинил,н-пропилсульфинил,изопропилсульфинил,н-бутилсулфинил,вторбутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутил и т.п. Термин "алкилсульфонамид" обозначает группы где алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Термин "алкилсульфонил" обозначает -S(O)2-, замещенный алкилом, где алкильный радикал имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений метилсульфонил,этилсульфонил,н-пропилсульфонил,изопропилсульфонил,н-бутилсульфонил,вторбутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутил и т.п. Термин "алкилтио" обозначает -S-, замещенный алкилом, где алкильный радикал имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений метилсульфанил (то есть,CH3S-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, вторбутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутил, и т.п. Термин "алкилтиокарбоксамид" обозначает тиоамид следующих формул: где алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Термин "алкилтиоуреил" обозначает группу формулы: -NC(S)N-, где один или оба из азотов замещены одинаковыми или различными алкильными группами и алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры алкилтиоуреила включают без ограничений CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-,(CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- и т.п. Термин "алкилуреил" обозначает группу формулы -NC(O)N-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными алкильными группами, где алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры алкилуреила включают без ограничений CH3NHC(О)NH-, NH2C(O)NCH3-,(CH3)2N(O)NH-, (СН 3)2N(О)NH-, (СН 3)2N(О)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- и т.п. Термин "алкинил" обозначает алкильную группу, содержащую, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. В некоторых вариантах выполнения алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода, от 2 до 7 атомов углерода, от 2 до 6 атомов углерода, от 2 до 5 атомов углерода, от 2 до 4 атомов углерода, от 2 до 3 атомов углерода, или 2 атома углерода. Примеры алкинильных групп включают без ограничений, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2 пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. Дополнительно, алкинильная группа может иметь 1, 2, 3, 4 илибольшее количество тройных связей, формируя, например, ди-и три-ины. Термин "амино" обозначает группу -NH2. Термин "алкиламино" обозначает амино, замещенный алкилом, где алкильный радикал имеет то же значение, как описано в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений метиламино,этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, третбутиламино, и т.п. Термин "арил" обозначает моноциклические или полициклические ароматические углеводороды такие как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах выполнения арильные группы имеют от 6 до приблизительно 20 атомов углерода. Термин "арилалкил" обозначает алкил, замещенный арильной группой. Примеры "арилалкил" включают бензил, фенэтилен и т.п. Термин "арилкарбоксамидо" обозначает амидную группу, замещенную арильной группой по атому азота, где арил имеет то же определение, как указано в настоящей заявке. Примером является Nфенилкарбоксамид. Термин "арилуреил" обозначает группу -NC(O)N-, где один из атомов азота замещен арилом. Термин "бензил" обозначает группу -СН 2 С 6 Н 5. Термин "карбамимидоил" обозначает группу следующей химической формулы: и в некоторых вариантах выполнения один или оба водорода замещены другой группой. Например,один водород может быть замещен гидроксильной группой с образованием группы Nгидроксикарбамимидоила, или один водород может быть замещен алкильной группой с образованием Nметилкарбамимидоила, N-этилкарбамимидоила, N-пропилкарбамимидоила, N-бутилкарбамимидоила и т.п. Термин "карбоалкокси" обозначает сложный эфир алкила и карбоновой кислоты, где алкильная группа определена в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений карбометокси, карбоэтокси,карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси, карбо-трет- 10014156 бутокси, карбо-н-пентокси, карбоизопентокси, карбо-трет-пентокси, карбонеопентокси, карбо-нгексилокси и т.п. Термин "карбоксамид" обозначает группу -CONH2 Термин "карбокси" или "карбоксил" обозначает группу -СО 2 Н; также называемую группой карбоновой кислоты. Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "циклоалкенил" обозначает не ароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь; некоторые варианты выполнения содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты выполнения содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п. Термин "циклоалкил" обозначает насыщенный, циклический углеводород содержащий, например,от 3 до 14, от 1 до 10, от 3 до 8, от 3 до 7, от 3 до 6, от 3 до 5 или от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопенил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой. Термин "циклоалкилен" обозначает двухвалентный циклоалкильный радикал. В некоторых вариантах выполнения две присоединяемые группы соединения находятся на одном и том же атоме углерода,например В некоторых вариантах выполнения две присоединяемые группы находятся на различных атомах углерода. Термин "диациламино" обозначает амино группу, замещенную двумя ацильными группами, где ацильные группы могут быть одинаковыми или различными, такую как Примеры диациламиногрупп включают без ограничений диацетиламино, дипропиониламино, ацетилпропиониламино и т.п. Термин "диалкиламино" обозначает аминогруппу, замещенную двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, где алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Некоторые примеры включают без ограничений, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и т.п. Термин "диалкилкарбоксамидо" или "диалкилкарбоксамид" обозначает амид, замещенный двумя алкильными радикалами, которые являются одинаковыми или различными. Диалкилкарбоксамидо могут быть представлены следующими группами: Примеры диалкилкарбоксамидов включают без ограничений N,N-диметилкарбоксамид, N-метил-Nэтилкарбоксамид, N,N-диэтилкарбоксамид, N-метил-N-изопропилкарбоксамид и т.п. Термин "диалкилсульфонамид" обозначает одну из следующих групп, показанных ниже: Примеры включают без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п. Термин "диалкилтиокарбоксамидо" или "диалкилтиокарбоксамид" обозначает тиоамид, замещенный двумя алкильными радикалами, которые являются одинаковыми или различными, где алкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Иллюстративная диалкилтиокарбоксамидогруппа может быть представлена следующими группами: Примеры диалкилтиокарбоксамидов включают без ограничений, N,N-диметилтиокарбоксамид, Nметил-N-этилтиокарбоксамид и т.п. Термин "диалкилсульфониламино" обозначает амино группу, замещенную двумя алкилсульфонильными группами, как определено в настоящей заявке. Термин "этинилен" обозначает -СС-. Термин "формил" обозначает группу -СНО. Термин "гуанидин" обозначает группу следующей химической формулы: Термин "галогеналкокси" обозначает -O-, замещенный галогеналкилом. Примеры включают без ограничений дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п. Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящей заявке, где алкил замещен одним или более галогенами. Примеры галогеналкильных групп включают без ограничений, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п. Термин "галогеналкилкарбоксамид" обозначает алкилкарбоксамидную группу, определенную в настоящей заявке, замещенную одним или более галогенами. Термин "галогеналкилсульфинил" обозначает сульфоксид -S(O)-, замещенный галогеналкильным радикалом, где галогеналкильный радикал имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений трифторметилсульфинил, 2,2,2-трифторэтилсульфинил, 2,2 дифторэтилсульфинил и т.п. Термин "галогеналкилсульфонил" обозначает -S(O)2-, замещенный галогеналкильным радикалом,где галогеналкил имеет то же определение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений, трифторметилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил и т.п. Термин "галогеналкилтио" обозначает -S-, замещенный галогеналкильным радикалом, где галогеналкил имеет то же значение, как описано в настоящей заявке. Примеры включают без ограничений,трифторметилтио (то есть CF3S-), 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио и т.п. Термин "галоген" обозначает атом фтора, хлора, брома или иода. Термин "гетероалкилен" обозначает алкилен, разделенный или дополненный группой, содержащей гетероатом, выбранной из О, S, S(О), S(O)2 и NH. Некоторые примеры включают без ограничений группы следующих формул: Термин "гетероарил" обозначает ароматическую циклическую систему, которая может представлять собой отдельный цикл, два конденсированных цикла или три конденсированных цикла, где по меньшей мере один кольцевой атом углерода представляет собой гетероатом, выбранный без ограничений из группы, состоящей из О, S и N, где N может быть необязательно замещен Н, О, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом. Примеры гетероарильных групп включают без ограничений пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил,хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1 Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п. В некоторых вариантах выполнения гетероатом представляет собой О, S, NH, примеры включают без ограничений пиррол,индол и т.п. Термин "гетероарилалкил" обозначает алкильную группу, замещенную гетероарильной группой. Термин "гетероциклическое соединение" обозначает неароматический циклический углеводород(то есть циклоалкил или циклоалкенил, как определено в настоящей заявке), где один или более (например, один, два или три), кольцевых атомов углерода замещены гетероатомом, выбранным без ограничений из группы, состоящей из О, S, N, где N может быть необязательно замещен Н, О, C1-4 ацилом или C1-4 алкилом, и кольцевые атомы углерода необязательно замещены оксо или сульфидо с получением, таким образом, тиокарбонильной или карбонильной группы. Гетероциклическая группа может представлять собой 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членный цикл. Примеры гетероциклической группы включают без ограничений азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азе- 12014156 тидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперзин 4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]диоксолан-2-ил и т.п. Термин "гетероциклический алкил" обозначает алкильную группу, замещенную гетероциклической группой. Термин "гетероциклический карбонил" обозначает карбонильную группу, замещенную гетероциклической группой, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах выполнения кольцевой атом азота гетероциклической группы связан с карбонильной группой с получением амида. Примеры включают без ограничений В некоторых вариантах выполнения кольцевой атом углерода связан с карбонильной группой, образующей кетоновую группу. Примеры включают без ограничений Термин "гетероциклический сульфонил" обозначает SO2, замещенный гетероциклической группой,содержащей кольцевой атом азота, где кольцевой атом азота непосредственно связан с группой SO2, образующей сульфамид. Примеры включают без ограничений Термин "гидроксил" обозначает группу -ОН. Термин "гидроксиламино" обозначает группу -NHOH. Термин "нитро" обозначает группу -NO2-. Термин "оксоциклоалкил" обозначает циклоалкил, как определено в настоящей заявке, где один из кольцевых атомов углерода замещен карбонилом. Примеры оксоциклоалкила включают без ограничений 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил и т.п. и представлены следующими структурами соответственно: Термин "перфторалкил" обозначает группу формулы -CnF2n+1. Примеры перфторалкилов включаютCF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 и т.п. Термин "фенокси" обозначает группу С 6 Н 5 О-. Термин "фенил" обозначает группу С 6 Н 5-. Термин "фосфоноокси" обозначает группу со следующей химической структурой: Термин "сульфамид" обозначает группу -SO2NH2. Термин "сульфоновая кислота" обозначает группу -SO3H. Термин "тетразолил" обозначает пятичленный гетероарил следующих формул: В некоторых вариантах выполнения тетразолильная группа дополнительно замещена либо в положении 1, либо в положении 5, соответственно, группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогеналкила и алкокси. Термин "тиол" обозначает группу -SH. В используемом в настоящей заявке смысле термин "реакция" используют, как известно из уровня техники, и по существу он обозначает объединение химических реагентов таким образом, чтобы обеспечить их взаимодействие на молекулярном уровне для достижения химического или физического превращения по меньшей мере одного химического реагента. В используемом в настоящей заявке смысле, термин "замещенный" обозначает замену атома водорода группой, не являющейся водородом, в молекуле или группе. Для соединений, в которых переменная появляется более одного раза, каждая переменная может представлять собой различные группы, выбранные из групп Маркуша, определяющих переменную. Например, где описана структура, содержащая две группы R, которые одновременно присутствуют на одном соединении; две группы R могут представлять различные группы, выбранные из группы Маркуша,определенной для R. В другом примере, когда необязательно множественный заместитель определен в форме тогда следует понимать, что заместитель R может встречаться s раз в кольце и R может представлять собой разные группы в каждом положении. В используемом в настоящей заявке смысле термин "отщепляемая группа" обозначает группу, которая может быть замещена другой группой, например, за счет нуклеофильной атаки, в ходе химической реакции. Отщепляемые группы известны из уровня техники и включают, например, галоген, включая хлор, бром, иод и т.п. Способы, описанные в настоящей заявке, можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным из уровня техники. Например, получение продукта можно контролировать спектральными средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1 Н или 13 С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимом диапазоне), или масс-спектрометрия, или хроматография, такая как высокоэффективная жидкостная хроматография(ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография. В некоторых вариантах выполнения приготовление соединений может включать защиту и отщепление защитных групп от различных радикалов. Потребность в защите и отщеплении защитных групп и подборе подходящих защитных групп может быть легко определена специалистом в данной области. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Greene and Wuts, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., WileySons, 1999, которая полностью включена в настоящую заявку в качестве ссылочного материала. Реакции способов, описанных в настоящей заявке, могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут являться в основном неактивными по отношению к исходным веществам (реагентам), промежуточным соединениям, или продуктам при температурах, при которых выполняют реакции,например, температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть выполнена в одном растворителе или в смеси более, чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции. В некоторых вариантах выполнения реакции могут быть выполнены в отсутствие растворителя, например, когда, по меньшей мере, один из реактивов представляет собой жидкость или газ. Подходящие растворители могут включать галоидированные растворители, такие как тетрахлорид углерода, бромодихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан,бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1 дихлорэтан, 2-хлорпропан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, о-дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, фтортрихлорметан, хлортрифторметан, бромтрифторметан, тетрафторид углерода, дихлорфторме- 14014156 тан, хлордифторметан, трифторметан, 1,1-дихлортетрафторэтан и гексафторэтан. Подходящие растворители простые эфиры включают диметоксиметан, тетрагидрофуран, 1,3 диоксан, 1,4-диоксан, фурфуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, анизол или диметиловый эфир трет-бутила. Подходящие протонные растворители могут включать в качестве примера и без ограничения воду,метанол, этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 1-пропанол, 2 пропанол, 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изо-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2 этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, трет-пентиловый спирт,монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол, или глицерин. Подходящие апротонные растворители могут включать в качестве примера и без ограничения тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMAC), 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), N-метилпирролидинон(NMP), формамид, N-метилацетамид, N-метилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, сульфолан, N,Nдиметилпропионамид, тетраметилмочевину, нитрометан, нитробензол, или гексаметилфосфорамид. Подходящие углеводородные растворители включают бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол,циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-, о- или п-ксилол, октан, индан, нонан или нафталин. В качестве растворителя также может быть использован надкритический углекислый газ,Реакции способов, описанных в настоящей заявке, могут быть выполнены при подходящих температурах, которые могут быть легко определены специалистом в данной области. Температуры реакции зависят, например, от точек плавления и кипения реагентов и растворителя, если он присутствует; термодинамики реакции (например, сильно экзотермические реакции, возможно, следует выполнять при пониженных температурах) и кинетики реакции (например, для высокого барьера энергии активации,возможно, необходимы повышенные температуры). "Повышенная температура" обозначает температуры выше комнатной температуры (приблизительно 25 С) и "пониженная температура" обозначает температуры ниже комнатной температуры. Реакции способов, описанных в настоящей заявке, могут быть выполнены на воздухе или в инертной атмосфере. Как правило, реакции, содержащие реактивы или продукты, которые сильно реагируют с воздухом, могут быть выполнены с применением чувствительных к воздуху методик синтеза, известных специалисту в данной области. В некоторых вариантах выполнения приготовление соединений может включать добавление кислот или оснований, например, для осуществления катализа требуемой реакции или формирования, солевых форм, таких как кислотно-аддитивные соли. Иллюстративные кислоты могут представлять собой неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту. Органические кислоты включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутановую кислоту, метансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, пропиоловую кислоту, масляную кислоту, 2-бутиновую кислоту, винилуксусную кислоту, пентановую кислоту, гексановую кислоту, гептановую кислоту, октановую кислоту, нонановую кислоту и декановую кислоту. Иллюстративные основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидрокид калия, карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Некоторые иллюстративные сильные основания включают без ограничений гидроксид, алкоксиды, амиды металлов, гидриды металлов, диалкиламиды металлов и ариламины, где алкоксиды включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил- и третбутилоксидов; амиды металлов включают амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают натриевые и калиевые соли амидов, замещенных метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, третбутилом, триметилсилилом и циклогексилом. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть асимметричными (например, содержащими один или больше стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, если не отмечено иначе. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из уровня техники известны способы приготовления оптически активных форм из оптически активных исходных веществ, такие как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть стереоселективными так, что любая данная реакция, начинающаяся с одного или более хиральных реагентов, обогащенных одним стереоизомером образует продукт, который также обогащен одним стереоизомером. Реакцию можно проводить так, что продукт реакции в основном сохраняет один или более хиральных центров, присутствующих в исходных материалах. Реакцию также можно проводить так, что продукт реакции содержит хиральный центр, ко- 15014156 торый в основном инвертирован по отношению к соответствующему хиральному центру, присутствующему в исходных материалах. Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено любым из многочисленных способов, известных из уровня техники. Иллюстративный способ включает дробную перекристаллизацию с применением "кислоты хирального разделения", которая представляет собой оптически активную солеобразующую органическую кислоту. Подходящими агентами разделения для способов дробных перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты,молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как камфорсульфоновые кислоты. Другие агенты разделения, подходящие для способов дробной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы -метилбензиламина (например, S и R формы, или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина, N-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2-диаминоциклогексана и т.п. Разделение рацемических смесей также может быть выполнено путем элюции на колонке, заполненной оптически активным агентом разделения (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящая композиция растворителя для элюции может быть определена специалистом в данной области. Соединения в соответствии с изобретением могут также включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Соединения изобретения могут также включать таутомерные формы такие, как кето-енольные таутомеры. Таутомерные формы могут быть в равновесии или стерически заблокированы в одной форме за счет подходящего замещения. Настоящее изобретение также включает солевые формы соединений, описанных в настоящей заявке. Примеры солей (или солевых форм) включают без ограничений, соли минеральных или органических кислот и основных остатков таких, как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков таких, как карбоновые кислоты и т.п. По существу, солевые формы могут быть приготовлены путем реакции свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей. Списки подходящих солей можно найти в Remington'sPharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418, раскрытие которой тем самым полностью включено в качестве ссылочного материала. После проведения приготовления соединений в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке, для выделения требуемых продуктов могут быть использованы обычные действия выделения и очистки, такие как концентрирование, фильтрация, экстракция, экстракция твердой фазы, перекристаллизация, хроматография и т.п. Изобретение более подробно описано посредством конкретных примеров. Следующие примеры предлагаются для иллюстративных целей и ни в коей мере не направлены на ограничение изобретения. Специалисты в данной области легко определят множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы для получения, по существу, тех же самых результатов. Примеры Пример 1. Получение промежуточного соединения (1) 4,6-дихлор-5-метилпиримидина К насыщенному раствору аммиака в метаноле (7 н, 200 мл), содержащему натрий (0,2 г, 0,08 экв.),при 0 С добавляли раствор диэтилметилмалоната (0,11 моль) в метаноле (100 мл). Смесь оставляли в закрытой пробкой колбе при комнатной температуре на 2-3 дня. Выделенный диамид собирали в виде белого твердого вещества путем фильтрации, промывали метанолом и сушили. Стадия 2 К раствору Na (1,03 моль, 1,2 экв.) в этаноле (2 л) добавляли диамид со стадии 1 (0,86 моль, 1 экв.) в виде твердого вещества. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и медленно добавляли формамид (3,4 моль, 4 экв.), получающуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 3 ч. Требуемое соединение отфильтровывали при комнатной температуре в виде белого твердого вещества (в виде натриевой соли), промывали этанолом и сушили. Приведенное выше твердое вещество растворяли в воде, которая была подкислена до рН=5 с применением концентрированного раствора HCl (12 н). Смесь перемешивали при 5 С в течение 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме (60% выход). Стадия 3 К смеси производного пиримидина со стадии 2 (0,38 моль, 1 экв.) в POCl3 (1,9 моль, 174 мл) медленно добавляли DMF (экзотермическая реакция, 0,152 моль, 11,7 мл). Получающуюся смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и вливали в лед/воду. Получающееся белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме (90% выход) для получения 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (1). Пример 2. Получение промежуточного соединения (2) изопропилового эфира 4 гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты К перемешиваемой смеси 4-гидроксипиперидина (53,8 г, 1,000 экв.), триэтиламина (71,8 г, 1,334 экв.) и этилацетата (498,8 г) добавляли чистый изопропилхлорформиат (78,0 г, 1,1966 экв.) при скорости,достаточно медленной для поддержания температуры реакционной смеси при 10-17 С с охлаждением рубашки реактора. После того, как добавление было закончено, реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 18 ч. Затем добавляли воду (100 г) и получающуюся смесь перемешивали в течение 15 мин до разделения фаз. Органическую фазу промывали двумя 100-граммовыми порциями 20 мас.% водного NaCl путем перемешивания в течение 15 мин при 150 об./мин до отделения водного раствора. После последней промывки водой (100 г), органическую фазу концентрировали перегонкой на роторном испарителе при пониженном давлении для получения продукта (2) (91,1 г, 92,0% выход) в виде масла светлоянтарного цвета с 96,8% степенью очистки в соответствии с GC. Перегонка данного необработанного продукта при 117-120 С, 0,3-1,0 торр позволила получить 95,7% выход продукта (2) в виде бесцветного масла, собранного при 112-119 С. Пример 3. Получение промежуточного соединения (3) изопропилового эфира 4-(6-хлор-5 метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты(THF, 25,0028 кг), и получающийся раствор охлаждали до -15 - -10 С. К холодному раствору добавляли трет-бутоксид калия в тетрагидрофуране (1 М, 12,6051 кг, 0,9399 экв.) при скорости, достаточно медленной для поддержания реакционной смеси ниже 0 С, с охлаждением рубашки реактора. Затем реакционную смесь перемешивали при приблизительно -5 С в течение приблизительно 2 ч до добавления допол- 17014156 нительной части трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1 M, 0,5692 кг, 0,0424 экв.) для достижения 97% превращения пиримидина после дополнительного часа перемешивания при приблизительно -5 С. Затем большую часть растворителя удаляли перегонкой при 30-65 С,80 торр. Добавление воды(19,9681 кг) к остатку выпаривания привело к осаждению продукта. Затем осуществляли удаление THF отгонкой при 30-65 С, 80 торр и получающуюся перемешанную суспензию охлаждали до 0 С в течение часа. Затем твердые вещества собирали фильтрацией с отсосом, промывали водой (8,011 кг, 4 С) и сушили в вакууме до постоянной массы при 50 С, 40 торр для получения продукта (3) (4,491 кг, 96,3% выход). Пример 4. Получение промежуточного соединения (4) 2-фтор-4-метансульфонилфенола Перемешанную смесь натрий метансульфиновой кислоты (51,0 г, 4,009 экв.), 4-бром-2-фторфенола(23,8 г, 1,000 экв.), комплекса трифторметансульфоната меди (I) и бензола (6,28 г, 0,1001 экв.), N,N'диметилэтилендиамина (DMEDA, 2,2 г, 0,2003 экв.) и диметилсульфоксида (DMSO, 104 г) нагревали в азоте при 130-135 С в течение 18 ч. Затем в основном весь растворитель DMSO удалили из реакционной смеси выпариванием на роторном испарителе при 1 торр с 120 С масляной баней. К коричневому маслянистому остатку перегонки добавляли этилацетат (90 г) и воду (100 г). После нагревания и перемешивания получающейся смеси для облегчения растворения реакционной смеси в двух данных жидких фазах,ее фильтровали через фильтрационную воронку из грубоспеченного стекла, содержащую диск фильтровальной бумаги Whatman и 30 г целита. Добавление концентрированной водной HCl (20 г) к фильтрату понизило рН водной фазы до менее чем 3. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали еще два раза этилацетатом (90 г каждый раз). Комбинированные органические фазы экстрагировали тремя 100 граммовыми частями 1 М водного NaOH для экстракции натриевой соли продукта феноксида в водную фазу. Водные фазы объединяли, подкисляли с помощью охлаждения и концентрированной водной HCl(40 г) до рН менее чем 3, и затем экстрагировали четырьмя 90-граммовыми частями этилацетата для перевода продукта в виде свободного фенола в органическую фазу. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния (15 г), фильтровали и концентрировали выпариванием на роторном испарителе при пониженном давлении для обеспечения продукта (4) (16,6 г, 70% выход) в виде прозрачной оранжево-коричневой маслянистой жидкости, которая со временем затвердела. Пример 5. Приготовление изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5 метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5) В диметилсульфоксиде растворяли (DMSO, 7,0160 кг) 2-фтор-4-метансульфонилфенол (4) (1,9863 кг, 1,000 экв.) и изопропиловый эфир 4-(6'-хлор-5'-метилпиримидин-4'-илоксипиперидин)-1-карбоновой кислоты (3) (3,3656 кг, 1,027 экв.). К получающемуся раствору добавляли йодид тетрабутиламмония(2,5243 кг, 0,6544 экв.) и карбонат калия (1,7422 кг, 1,207 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали при 130-135 С внутренней температуры в течение приблизительно 24 ч, после чего степень превращения фенола (4) в продукт (5) составляла 93%. Затем реакционную смесь охлаждали до 50-60 С и с помощью дополнительного количества DMSO (0,5050 кг), добавленного в воду (36,1206 кг), поддерживали при 25-35 С в течение всего добавления. После того, как получающуюся суспензию перемешивали при приблизительно 20 С в течение нескольких часов, осажденные твердые вещества отфильтровывали, промывали водой (8,1264 кг, 20 С) и перекристаллизовывали из изопропилового спирта (18,7195 кг) путем растворения при 80 С и охлаждения до 2 С. Смесь перекристаллизации перемешивали при 2 С в течение двух часов и затем фильтровали. Отфильтрованный твердый продукт промывали 2 С смесью изопропанола (6,9792 кг) и воды (3,0329 кг) и затем перекристаллизовывали во второй раз из изопропанола (15,8899 кг, 80 С). После охлаждения до 2 С и перемешивания при данной температуре в течение- 18014156 двух часов смесь перекристаллизации фильтровали. Отфильтрованный твердый продукт промывали 2 С смесью изопропанола (5,8689 кг) и воды (2,590 кг) и сушили до постоянной массы при 50 С, 40 торр для обеспечения продукта (5) (3,8937 кг, 79,75% выход).- 19014156 Пример 6. Приготовление изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5 метилпиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5) В DMSO (10 мл) растворяли 2-фтор-4-метансульфонилфенол (4) (1,33 г, 7,01 ммоль) и изопропиловый эфир 4-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3) (2,00 г, 6,39 ммоль). К получающемуся раствору добавляли йодид калия (0,21 г, 1,27 ммоль) и карбонат калия (0,97 г,7,01 ммоль). Получающуюся смесь нагревали до 130 С и перемешивали в течение ночи. Необработанный продукт охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду со льдом (150 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали, дважды промывали водой (210 мл) и сушили при 60 С в вакуумсушильном шкафу (2,74 г, 91%). Требуемый продукт перекристаллизовывали из изопропанола (10 мл),для получения 2,39 г соединения в соответствии с заголовком (80%). Специалистам в данной области из предшествующего описания очевидны различные модификации изобретения в дополнение к описанным в настоящей заявке. Предполагается, что такие модификации также попадают в рамки приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, приведенная в настоящей заявке, полностью включена в настоящую заявку в качестве ссылочного материала. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы IR12, R13, R14 каждый независимо представляет собой Н;n равно 1; где указанный способ включает реакцию соединения формулы II где L2 представляет собой отщепляемую группу с соединением формулы III в присутствии основания и иодидной соли с получением таким образом соединения формулы I. 2. Способ по п.1, где указанная соль представляет собой соль иодид тетра(С 1-8 алкил)аммония. 3. Способ по п.1, где указанная соль представляет собой соль йодид четырехзамещенного аммония. 4. Способ по п.1, где указанная соль представляет собой KI. 5. Способ по п.1, где указанное основание представляет собой амид щелочного металла, гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла. 6. Способ по п.1, где указанное основание представляет собой K2CO3. 7. Способ по п.1, где указанную реакцию выполняют при повышенной температуре. 8. Способ по п.1, где указанную реакцию выполняют при температуре от приблизительно 120 до приблизительно 140 С. 9. Способ по п.1, где указанную реакцию выполняют в растворителе. 10. Способ по п.9, где указанный растворитель содержит DMSO. 11. Способ по п.1, где L2 представляет собой галоген. 12. Способ по п.1, где L2 представляет собой Cl. 13. Способ по п.1, где Z представляет собой метил. 14. Способ по п.1, где R2 представляет собой -C(O)O-R22 и R22 представляет собой метил, этил или проп-1-ил, проп-2-ил. 15. Способ по п.1, где R2 представляет собой -C(O)O-R22 и R22 представляет собой проп-2-ил. 16. Способ по п.1, где R11 представляет собой C1-4 алкилсульфонил. 17. Способ по п.1, где R11 представляет собой метилсульфонил. 18. Способ по п.1, где R15 представляет собой F. 19. Способ по п.1, где R11 представляет собой C1-4 алкилсульфонил; R12, R13 и R14 каждый представляет собой Н; и R15 представляет собой галоген. 20. Способ по п.1, гдеR12, R13 и R14 каждый представляет собой Н;n равно 1. 21. Способ по п.1, где указанное соединение формулы II получают путем: а) объединения соединения формулы IV где L1 представляет собой отщепляемую группу, получением смеси иb) добавления основания к указанной смеси, с получением таким образом соединения формулы II. 22. Способ по п.21, где указанное основание представляет собой соль C1-6 алкоксид, амид щелочного металла, гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла. 23. Способ по п.21, где указанное основание представляет собой трет-бутилат калия. 24. Способ по п.21, где указанные объединение и добавление выполняют в растворителе. 25. Способ по п.24, где указанный растворитель содержит тетрагидрофуран. 26. Способ по п.21, где указанное добавление выполняют при температуре ниже приблизительно 10 С. 27. Способ по п.21, где L1 представляет собой галоген. 28. Способ по п.21, где L1 представляет собой Cl. 29. Способ по п.1, где указанная соль представляет собой соль иодид тетрабутиламмония. 30. Способ по п.1, где указанную реакцию выполняют при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 150 С. 31. Способ по п.1, где указанную реакцию выполняют при температуре от приблизительно 130 до приблизительно 135 С.