Производные n-(пиразол-3-ил)бензамида в качестве активаторов глюкокиназы

Бургдорф Ларс Торе (DE), Карниато Денис (FR), Эмде Ульрих, Байер Норберт, Глайтц Иоганнес (DE),Шарон Кристин (FR) и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях,которые являются активаторами глюкокиназы и могут применяться для предотвращения и/или лечения диабетов 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) 017114 Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут использоваться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, опосредованных недостаточными уровнями активности глюкокиназы, таких как сахарный диабет, и способам приготовления таких соединений. Также обеспечиваются способы лечения заболеваний и нарушений, которые характеризуются недостаточной активностью глюкокиназы или которые можно лечить путем активации глюкокиназы, которые включают введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Таким образом, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически активируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов глюкокиназой, и это является целью настоящего изобретения. Кроме того, целью настоящего изобретения является приготовление новых соединений для предотвращения и/или лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии. Неожиданно авторами было обнаружено, что производные N-(пиразол-3-ил)бензамида активируют глюкокиназу; следовательно, эти соединения чрезвычайно пригодны для предотвращения и лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В особенности, они проявляют активирующие влияния на глюкокиназу. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например виды примат,в частности люди; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, крупный рогатый скот,собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, где они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Сахарный диабет (DM) является прогрессирующим заболеванием, часто связанным с ожирением,которое характеризуется недостаточностью инсулина и резистентностью к инсулину или обоими явлениями. Уровень глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи повышен, что вызывает у пациента острые и хронические осложнения (микро- и макрососудистые), приводящие к слепоте, почечной недостаточности, сердечной недостаточности, удару и ампутациям. Показано, что улучшение гликемического контроля снижает риск этих осложнений. Вследствие прогрессирующей природы заболевания для поддержания гликемического контроля необходима эволюционирующая стратегия лечения. Существует две формы сахарного диабета: 1 тип, или ювенильный диабет или инсулинозависимый сахарный диабет(IDDM), и 2 тип, или приобретенный диабет или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM). Пациенты с диабетом 1 типа обладают абсолютной недостаточностью инсулина вследствие иммунологического разрушения -клеток поджелудочной железы, которые синтезируют и секретируют инсулин. Диабет 2 типа является более комплексным по этиологии и характеризуется относительной недостаточностью инсулина, уменьшенным действием инсулина и резистентностью к инсулину. Начинающийся раноNIDDM или диабет зрелого возраста у молодых (MODY) имеет много характеристик наиболее распространенной формы NIDDM, которая начинает проявляться в среднем возрасте (Rotter и др., 1990). ДляMODY установлена очевидная схема наследования (аутосомная доминантная). В семействах MODY было идентифицировано по меньшей мере 3 различные мутации (Bell и др., 1996). Важность глюкокиназы(GK) в гомеостазе глюкозы была показана с помощью GK мутантов с сахарным диабетом у людей(MODY-2) и путем изменения метаболизма глюкозы у трансгенных мышей и мышей с "выключенным" геном (Froguel и др., 2003; Bali и др., 1995, Postic и др., 1999).GK также известна как гексокиназа IV или D, является одной из четырех изоферментов гексокиназ,которые метаболизируют глюкозу до глюкозо-6-фосфата [Wilson, 2004]. Известно, что GK экспрессируется в нейронных/нейроэндокринных клетках, гепатоцитах и клетках поджелудочной железы и выполняет центральную роль в гомеостазе всего организма [Matschinsky и др., 1996; 2004].GK выполняет важную роль в качестве сенсора глюкозы для контролирования гомеостаза глюкозы в плазме крове путем усиления секреции инсулина -клетками поджелудочной железы и метаболизма глюкозы в печени, но также и путем повышения секреции GLP1 L-клетками. -клетки, чувствительные к глюкозе в дугообразном (ARC) ядре гипоталамуса, могут зависеть от GK для определения повышения глюкозы и облегчения индуцированной глюкозой секреции инсулина.-1 017114 Сложный механизм действия позволяет предположить, что активаторы GK будут проявлять их биологические действия у пациентов с диабетом и ожирением путем улучшения осведомленности об общем уровне глюкозы в организме, что обеспечивает обоснованные ожидания того, что оптимизированная активность GK будет являться новой терапевтической стратегией для метаболических нарушений. Полагают, что активаторы GK будут восстанавливать целевые гормоны поджелудочной железы и секрецию инсулина в сочетании с подавлением образования глюкозы в печени без индуцирования тяжелой гипогликемии. Уровень техники Другие производные бензамида описаны в качестве активаторов глюкокиназы в WO 03/015774 A1,ЕР 1420784 B1, WO 2005/080359 A1, WO 2005/080360 A1, WO 2005/121110, WO 2006/040527,WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041,WO 2007/007042, WO 2007/017649. БиблиографияPostic и др. 1999. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы и их фармацевтически пригодным солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение также относится к стереоизомерам (E-, Z-изомерам) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Соединения в соответствии с изобретением также охватывают их фармацевтически приемлемые производные и их сольваты. Под фармацевтически пригодными производными понимают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств понимают соединения в соответствии с изобретением, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач.-2 017114 Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,синдрома, состояния, жалобы, расстройства или предотвращения побочных действий или также уменьшения прогрессирования заболевания, состояния, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к смесям соединений в соответствии с изобретением, например смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Соединения в соответствии с изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут,кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например,в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается. Если это является желательным, исходные вещества также могут образовываться in situ путем не выделения их из реакционной смеси, но вместо этого они затем сразу превращаются в соединения в соответствии с изобретением. Исходные соединения, как правило, известны. Однако, если они являются новыми, они могут быть получены с помощью способов, известных per se. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакцию осуществляют с помощью методов, которые известны специалисту в данной области техники. Обычно реакцию осуществляют в инертном растворителе, в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Добавление органического основания, такого как триэтиламин,диметиланилин, пиридин или хинолин, также может являться благоприятным. Исходные вещества формул II и III в некоторых случаях известны. Если они не являются известными, то они могут быть получены с помощью способов, известных per se. В соединениях формулы II L представляет собой предпочтительно Cl, Br, I или свободную или реакционноспособную модифицированную OH группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси). Радикалы этого типа для активирования карбоксильной группы в типичных реакциях активирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Активированные сложные эфиры благоприятно образуются in situ, например, путем добавленияHOBt или N-гидроксисукцинимида. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан,петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны,такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид(ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения,такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. В зависимости от применяемых условий, продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140C,обычно в интервале от -10 до 110C, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 100C.-3 017114 Другие радикалы могут быть превращены путем восстановления нитрогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) до аминогрупп или гидролиза цианогрупп до COOH групп. Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы общепринятым способом, используя хлорангидрид кислоты или ангидрид, или алкилированы, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах в интервале от-60 до 30C. Сложные эфиры могут быть омылены, например, используя NaOH или KOH в воде, воде/ТГФ или воде/диоксане при температурах в интервале от 0 до 100C. Карбоновые кислоты могут быть превращены, например, используя тионилхлорид, в соответствующие хлориды карбоновых кислот, и эти хлориды могут быть превращены в карбоксамиды. При удалении из них воды общеизвестным способом получают карбонитрилы. Фармацевтические соли и другие формы. Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин иN-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат,сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид,гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат,малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат,2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат,3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин,хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин,диэтиламин,2-диэтиламиноэтанол,2-диметиламиноэтанол,этаноламин,этилендиамин,N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин,лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (C1-C4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил-и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(C1-C4)алкилсульфаты,например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (C10-C18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-,-4 017114 лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(C1-C4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин,хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, которое включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Соединения формулы I в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты,миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот(например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизованных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.-5 017114 Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального,местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального(включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или беталактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как,например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу,агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например,путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или рас-6 017114 творы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем,состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединений. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин,стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами,полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.-7 017114 Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное болезненное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее,эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящем изобретении. Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:(а) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях; и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме. Применение. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтических активных компонентов для млекопитающих, в частности для людей, для лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения,невропатии и/или нефропатии. Таким образом, изобретение относится к применению соединений в соответствии с п.1 и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии.-8 017114 Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных недостаточными уровнями активности глюкокиназы или которые можно лечить путем активации глюкокиназы. включая,но не ограничиваясь только ими, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, IFG (нарушение усваивания глюкозы натощак) и IFG (нарушенная гликемия натощак), а также других заболеваний и нарушений, таких как обсуждаются ниже. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться для предотвращения прогрессирования пограничного типа, нарушения толерантности к глюкозе, IFG (нарушения усваивания глюкозы натощак) или IFG (нарушенной гликемии натощак) до сахарного диабета. Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств осложнений диабета, таких как, но не ограничиваясь только ими, невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, диабетическая гиперосмолярная кома,инфекционные заболевания (например, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей,инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция дермальных мягких тканей, инфекция нижних конечностей и др.), диабетическая гангрена, сухость во рту, снижение слуха, нарушение мозгового кровообращения, нарушение периферического кровообращения и др. Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний и нарушений, таких как, но не ограничиваясь только ими, ожирение, метаболический синдром (синдром X), гиперинсулинемия, потеря чувствительности, индуцированная гиперинсулинемией, дислипопротеинемия (аномальное распространение липопротеинов в крови), включая диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию (избыток липопротеинов в крови), включая тип I, II-a (гиперхолестеринемию), II-b, III, IV (гипертриглицеридемию) и V (гипертриглицеридемию), низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, нейродегенеративное заболевание, депрессия, расстройства ЦНС, стеатоз печени, остеопороз, повышенное кровяное давление, заболевания почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз,терминальное почечное расстройство и др.), инфаркт миокарда, стенокардия и нарушение мозгового кровообращения (например, ишемический инсульт, апоплексия мозга). Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний и нарушений, таких как, но не ограничиваясь только ими, остеопороз, жировая инфильтрация печени, повышенное кровяное давление, синдром резистентности к инсулину, воспалительные заболевания (например, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или травматическое воспаление, ремиссия отечности, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая неалкогольный стеатогепатит), воспаление легких, воспалительный колит, неспецифический язвенный колит), панкреатит, синдром висцерального ожирения, кахексия (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия,диабетическая кахексия, кахексия при заболевании крови, эндокринопатическая кахексия, инфекционная кахексия, кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита), синдром поликистоза яичников, мышечная дистрофия, опухоль (например, лейкоз, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак кожи и др.), синдром раздраженной толстой кишки, острая или хроническая диарея, деформирующий спондилит, остеоартрит, ремиссия отечности, невралгия, фаринголарингит, цистит, синдром внезапной детской смерти и др. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, как описано ниже. Доза второго лекарственного средства приблизительно может быть выбрана на основе клинически применяемой дозы. Соотношение соединения формулы I и второго лекарственного средства приблизительно может быть определено в соответствии с субъектом, которому вводят, способом введения, целевым заболеванием, клиническим состоянием, комбинацией и другими факторами. В тех случаях когда субъектом, которому вводят,является человек, то, например, второе лекарственное средство можно использовать в количестве от 0,01 до 100 массовой доли относительно массовой доли соединения формулы I. Второе соединение состава фармацевтической комбинации или схемы лечения предпочтительно дополняет активности соединения формулы I, таким образом они не обладают неблагоприятным влиянием друг на друга. Такие лекарственные средства подходяще находятся в комбинации в количествах, которые эффективны для данной цели. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается композиция, которая содержит соединение формулы I или его сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в комбинации со вторым лекарственным средством,таких как описано в данном изобретении.(могут) вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или отдельно, и в случае раздельного введения оно может осуществляться одновременно или последовательно в любом порядке. Такое раздельное введение может быть близким во времени или удаленным во времени. Количества соединения формулы I и второго(ых) средства (средств) и временные промежутки введения выбирают для достижения желательного комбинированного терапевтического действия. Комбинированная терапия может обеспечивать "синергизм" и демонстрировать "синергическое",т.е. достигаемое действие, при совместном использовании активных компонентом превышает сумму действий, возникающих при раздельном использовании соединений. Синергическое действие достигается, если активные компоненты:(1) совместно приготовлены и вводятся или доставляются одновременно в комбинированном, единичном дозированном препарате;(2) доставляются путем чередования или параллельного введения в виде раздельных препаратов или(3) путем некоторых других режимов. Если доставка осуществляется путем чередующейся терапии, то синергическое действие может быть достигнуто, когда соединения вводят или доставляются последовательно, например, путем различных инъекций в разных шприцах. В целом, при осуществлении чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного компонента вводят последовательно, т.е. серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных компонентов вводят совместно. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться, например, в комбинации с дополнительным(и) лекарственным(и) средством(ами), таким как лекарственное средство для лечения сахарного диабета и/или лекарственное средство для лечения осложнений диабета, как определено выше. Примеры известных лекарственных средств для лечения сахарного диабета, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы I, включают препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; препараты инсулина человека, синтезированные с помощью генно-инженерных методик, используяEscherichia coli или дрожжи), фрагмент или его производные (например, INS-i), средства для улучшения резистентности к инсулину (например, пиоглитазон гидрохлорид, троглитазон, росиглитазон или его малеат, GI-26257Q, JTT-501, МСС-555, YM-440, KRP-297, CS-OiI, FK-614), ингибиторы альфаглюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглимат), бигуаниды (например, фенформин,метформин, бутформин, усилители секреции инсулина, сульфонилмочевины (например, толбутамид,глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли, GLP-1J, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100), агонисты бета-3 (например, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140 и др.), агонисты амилина(например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин-фосфатазы (например, ванадиевая кислота), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6 фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLT (ко-транспортер натрий-глюкоза) (например, Т 1095) и др. Примерами известных лекарственных средств для лечения осложнений диабета являются ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпаирестат, зенарестат, зопобестат, минаирестат, фидарестат (SNK-860), CT-i 12), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF), промоторы секреции продукции нейротрофических факторов, ингибиторы PKC (например, LY-333531), ингибиторы AGE(например, ALT946, пимагедин, пиратоксантин, N-фенацилтиазолий бромид (ALT766), ЕХО-226), улавливатели активного кислорода (например, липоевая кислота) и церебральные сосудорасширяющие средства (например, типурид, мексилетин). Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться, например, в комбинации с антигиперлипидемическими средствами. Согласно эпидемиологическим данным гиперлипидемия рассматривается в качестве первичного фактора риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний(ССЗ) вследствие атеросклероза. В последнее время внимание было сосредоточено на снижении уровня холестерина в плазме, в частности, холестерина низкой плотности, в качестве существенного этапа предотвращения ССЗ. Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены у пациентов с диабетом, по меньшей мере частично, вследствие наличия множественных независимых факторов риска в этой популяции. Таким образом, успешное лечение гиперлипидемии в общей популяции, и у пациентов с диабетом в частности, является очень важной медицинской проблемой. Примерами антигиперлипидемических средств являются соединения статина, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (например, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин или их соли и др.), ингибиторы синтеза сквалена или соединения фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), обладающие снижающим действием на уровни триглицеридов, и другие. Соединения согласно настоящему изобретению также могут использоваться, например, в комбинации с гипотензив- 10017114 ными средствами. Повышенное кровяное давление связано с повышенными уровнями инсулина в крови,состояние, известное как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, первичными действиями которого является способствование усвоению глюкозы, синтезу белка и формированию и секреции нейтральных липидов, но также его действие состоит, в частичности, в стимуляции роста клеток сосудов и повышении удержания натрия в почках. Эти последние функции могут осуществляться без влияния на уровни глюкозы и являются известными причинами повышенного кровяного давления. Рост периферической сосудистой сети может вызывать, например, сужение периферических капилляров, тогда как удерживаемый натрий повышает объем циркулирующей крови. Таким образом, снижение уровня инсулина у людей с гиперинсулинемией может предотвращать аномальный рост сосудов и удержание натрия почками, вызываемое высокими уровнями инсулина, и, таким образом, облегчает повышенное кровяное давление. Примерами гипотензивных средств являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, термисартан, ирбесартан, тазосартан), антагонисты кальция(например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин) и клонидин. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации со средствами для лечения ожирения. Термин "ожирение" охватывает избыток жировой ткани. Ожирение является хорошо известным фактором риска развития многих распространенных заболеваний, таких как диабет, атеросклероз и повышенное кровяное давление. В определенной степени аппетит контролируется определенными участками гипоталамуса: центр голода в вентролатеральном ядре гипоталамуса (VLH) и центр сытости в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). В кору головного мозга поступают положительные сигналы из центра голода, которые стимулируют питание, а центр сытости модулирует тот процесс путем отправления ингибирующих импульсов в центр голода. Некоторые регуляторные процессы могут оказывать влияние на эти гипоталамические центры. Центр сытости может активироваться при повышенных концентрациях глюкозы в плазме крови и/или инсулина, которые возникают после потребления пищи. Примерами средств для лечения ожирения являются средства для лечения ожирения, которые действуют на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин,сибутрамин, анфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), бета-3 агонисты (например, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), аноректические пептиды (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и агонисты холецистокинина (например, линтитрипт,FPL-1 5849). Исследования. Скрининговое исследование активации глюкокиназы.GK активность (фермент человека или крысы) измеряли с помощью сопряженного ферментного анализа, используя пируваткиназу (PK) и лактатдегидрогеназу (LDH) в качестве сопряженных ферментов. GK активность рассчитывали на основании снижения NADH, за которым наблюдали фотометрически, в анализаторе для титрационного микропланшета (МТР) при 340 нм. Для скрининга, GK анализ прогоняли обычным способом в формате 384-МТР, в общем объеме 33 мкл/лунку. 10 мкл АТР-регенерационного раствора (в HEPES-буфере , pH 7,0, 6,73 ед/мл пируваткиназы, 6,8 ед/мл лактатдегидрогеназы) и 10 мкл раствора глюкокиназа-/глюкоза (15 мкг/мл, 6,6 мМ глюкоза в HEPES-буфере, pH 7,0; концентрация маточного раствора глюкозы составляла 660 мМ в MilliporeH2O), смешивали вместе с 3 мкл 10% раствора ДМСО (в HEPES-буфере, pH 7,0), содержащего 3,3-кратные количества соединений для достижения финальной концентрации в интервале от 1 нМ до 30 мкМ (иногда 300 мкМ) в исследуемом растворе (см. ниже). Растворы смешивали в течение 5 с и после центрифугирования при 243g в течение 5 мин растворы предварительно инкубировали в течение 25 мин при комнатной температуре. Реакцию запускали путем добавления 10 мкл раствора NADH-/ATP(4,29 мМ NADH, 4,95 мМ АТР, в HEPES-буфере). МТР встряхивали в течение 5 с и затем непрерывно анализировали абсорбцию при 340 нм на МТР-анализаторе (TECAN Spectro fluor plus) в течение последующих 27 мин (с заданным временем цикла МТР 199 с). Конечные концентрации различных компонентов были следующими: 49,5 мМ Hepes, pH 7,0, 1,49 мМ PEP, 1,3 мМ NADH, 49,5 мМ KCl, 4,96 мМMgCl2, 1,5 мМ Mg-ATP, 1,98 мМ DTT, 2,04 ед/мл пируваткиназы, 2,06 ед/мл лактатдегидрогеназы, 0,91% ДМСО, 0,15 мкг/лунку глюкокиназы, тестируемые соединения в интервале от 1 нМ до 300 мкМ. Изменение оптической плотности (OD340 nm) в присутствии соединения выражали относительно OD340nm, ctrl контрольного инкубирования (в присутствии 2 мМ глюкозы и 0,91% ДМСО), принимая во внимание оптическую плотность холостой пробы (инкубирование при отсутствии 2 мМ глюкозы). Для определения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50),%-Ctrl-значения представляли на графике в полулогарифмическом масштабе относительно конц. представляющего интерес соединения. Базовые координаты приспосабливали к функции(f(x) = %-Ctrlmax - %-Ctrlmin)/(1 - (EC50/xn(Hili + %-Ctrlmin с помощью нелинейного регрессионного анализа.INS-1 клетки культивировали в полной среде, RPMI1640, содержащей 1 мМ пируват натрия,50 мкМ 2-меркаптоэтанол, 2 мМ глутамин, 10 мМ HEPES, 100 ME/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (СМ), дополненной 10 мМ глюкозы и 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FCS), как описано Asfari и др. (Endocrinology. 130: 167-178, 1992). Исследование секреции инсулина.INS-1 высевали и культивировали в планшетах на 48 лунок. После культивирования в течение 2 дней среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозы,1% FCS. Затем клетки промывали с Кребс-Рингер бикарбонат HEPES буфером (KRBH; 135 мМ NaCl; 3,6 мМ KCl; 5 нМ NaHCO3; 0,5 нМ NaH2PO4; 0,5 мМ MgCl2; 1,5 мМ CaCl2 и 10 мМ HEPES; pH 7,4) 0,1%BSA, содержащей 2,8 мМ глюкозы и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37C в том же буфере. Затем клетки промывали два раза и инкубировали в течение 1 ч в KRBH 0,1% BSA, содержащей 2,8 или 4,2 мМ глюкозы и различные концентрации тестируемой молекулы. Концентрации инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ELISA, используя антитела к инсулину крыс (Insulin RatElit PLUS, ссылка каталога 10-1145-01). Для иллюстрации изобретения включены следующие примеры. Тем не менее, следует учитывать,что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для указания метода практического осуществления изобретения. Для специалистов в данной области техники будет очевидным, что описанные химические реакции легко могут быть адаптированы для приготовления различных других активаторов глюкокиназы согласно изобретению, и альтернативные методы приготовления соединений согласно настоящему изобретению рассматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. Например, синтез соединений в соответствии с изобретением, не представленных в примерах, легко может быть осуществлен с помощью модификаций, известных для специалистов в данной области техники, например, с помощью соответствующих защищенных противодействующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличающихся от описанных в настоящем изобретении, и/или путем осуществления общепринятых модификаций условий реакций. Альтернативно, другие реакции,описанные в настоящем изобретении или известные в данной области техники, рассматриваются как пригодные для приготовления других соединений согласно изобретению. Выше и ниже, вся температура указана в градусах ЦельсияC. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает: при необходимости, добавляют воду, значение pH устанавливают, при необходимости, в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этил ацетат/метанол 9:1. Масс-спектрометрия (МС): EI (ионизация электронным ударом) M+.ESI (электрораспылительная ионизация) (М+Н)+ (если специально не указано иначе) Точки плавления (t пл): точки плавления определяли с помощью BCHI Melting Point B-540. Условия ЖХ-SVTC и ВЭЖХ. В примерах указанные данные массы получены при измерениях ЖХ-МС, соответствующий ион(М+Н+ или M+Na+) представлен в виде m/z. Система Hewlett Packard System серии HP 1100 со следующими характеристиками: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 m/z; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300C, DAD: 220 нм. Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый распределитель уменьшал скорость потока для MC после DAD до 0,75 мл/мин. Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6. Растворитель: LiChrosolv категория от компании Merck KgaA. Растворитель А: H2O (0,01% ТФУ). Растворитель В: ACN (ацетонитрил) (0,01% ТФУ). Метод А: 3 а 2,8 мин от 80% А до 100% В, затем за 0,2 мин 100% В и 1 мин 80% А. Метод В: 3 а 3 мин от 95% А до 100% В, затем за 0,8 мин 95% А. ВЭЖХ:- 12017114 Растворитель: LiChrosolv категория от компании Merck KGaA. Растворитель А: H2O (0,01% ТФУ). Растворитель В: ACN (0,01% ТФУ). Метод А: за 2 мин от 90% А до 100% В, затем за 3 мин 100% В и 1 мин 90% А. Метод В: 1 мин 100% А. За 2,5 мин от 100% А до 100% В. Затем за 1,5 мин 100% В и 1 мин 100% А. Время удерживания (Rt) из примеров является результатом измерений ЖХ-МС и/или ВЭЖХ. Приготовление выделенных веществ. Приготовление метилового эфира 3-гидрокси-5-бензилбензойной кислоты К раствору метил 3,5-дигидроксибензоата (50 г, 297 ммоль) в ДМФА (270 мл) добавляли в атмосфере азота K2CO3 (61,6 г, 446 ммоль, 1,5 экв.). Затем добавляли по каплям бензил бромид (53 мл,446 ммоль, 1,5 экв.) при 0C и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, ДМФА упаривали, добавляли воду (500 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2500 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором,высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат от 100/00 до 95/05), получая смесь желательного продукта и диалкилированного соединения. Эту смесь очищали путем колоночной хроматографии (циклогексан/ацетон от 95/05 до 90/10), получая 17,7 г указанного в заглавии соединения в виде белого порошка(выход 23%). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн] 7,28-7,11 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,38 (s, 1H),4,93 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). Приготовление метилового эфира 3-бензил-5-S)-2-метокси-1-метилэтокси)бензойной кислоты К раствору вышеописанного соединения (25 г, 96,8 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (135 мл) последовательно добавляли в инертной атмосфере трифенилфосфин (38,1 г, 145,2 ммоль, 1,5 экв.) и(R)-(-)-1-метокси-2-пропанол 98% (10,5 г, 116,2 ммоль, 1,2 экв.). Раствор охлаждали при 0C и добавляли по каплям DIAD (28,8 мл, 145,2 ммоль, 1,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, добавляли воду (200 мл) и остаток экстрагировали этилацетатом (2200 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат от 10/0 до 9/1), получая 24 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла (75%, эи=99%). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн] 7,44-7,23 (m, 8H), 6,76 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,57 (m, 1H),3,89 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (d, 3H). Приготовление метилового эфира 3-гидрокси-5-S)-2-метокси-1-метилэтокси)бензойной кислоты К раствору вышеописанного соединения (11 г, 33,3 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ/MeOH 1/1 (220 мл) добавляли Pd/C 5% (1,1 г). Затем реакционную смесь гидрировали при КТ в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме насухо. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (циклогексан/ этилацетат 7/3), получая 7,5 г, указанного в заглавии соединения в виде светложелтого масла (94%) 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн.] 7,13-7,11 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),3,57 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,31 (d, 6H). 3-S)-2-метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2 К раствору вышеописанного соединения (6,2 г, 25,8 ммоль) в ТГФ (190 мл) последовательно добавляли в инертной атмосфере трифенилфосфин (10,2 г, 38,7 ммоль, 1,5 экв.) и (R)-(-)-1-фенил-2-пропанол 97% (4,34 г, 31 ммоль, 1,2 экв.). Раствор охлаждали при 0C и DIAD (7,7 мл, 38,7 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат 95/05), получая 7,4 г указанного в заглавии соединения в виде желтого масла (80%, эи 99%). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн] 7,27-7,16 (m, 8H), 6,66 (t, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),3,51 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,30 (dd, 6H). Приготовление 3-S)-2-метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)бензойной кислоты К раствору вышеописанного соединения (10,8 г, 30,1 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ/MeOH 1/1 (170 мл) добавляли при 0C 1 н. NaOH (90,4 мл, 90,4 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и растворители концентрировали в вакууме. Остаток разводили водой (250 мл), водную фазу экстрагировали простым этиловым эфиром (2125 мл), подкисляли до pH 3 с помощью конц.HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (простой диэтиловый эфир/пентан от 1/1 до 100/00), получая 9,2 г, 90% указанного в заглавии соединения в виде светложелтого масла. МС: 345,2 (М+Н+). 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн] 7,19-7,12 (m, 7H), 6,60 (t, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,50-3,378 1.1. Метиловый эфир 3,5-дигидроксибензойной кислоты (149 ммоль), карбонат калия (1 экв.) и 18-краун-6 (0,1 экв.) растворяли в ацетоне (750 мл) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли бензилбромид (0,8 экв.) и реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли в вакууме и метиловый эфир 3-бензилокси-5-гидроксибензойной кислоты выделяли после осуществления колоночной хроматографии с выходом 26%. Выделенное соединение растворяли в ацетоне (180 мл), добавляли карбонат калия (1,2 экв.) и изопропил йодид (2 экв.) и реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакцию закаливали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Метиловый эфир 3-бензилокси-5-изопропоксибензойной кислоты получали после осуществления колоночной хроматографии с выходом 67%. Выделенное соединение растворяли в метаноле/ТГФ/воде (90 мл, 1:1:1) и добавляли LiOH (4 экв.). Реакцию перемешивали в течение 2 ч при КТ,закаливали раствором лимонной кислоты и pH доводили до 7. Раствор экстрагировали этилацетатом,объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме.- 14017114 3-Бензилокси-5-изопропоксибензойную кислоту выделяли в виде коричневого порошка с выходом 93%. ВЭЖХ (метод В): 3,43 мин; ЖХ-МС (метод В): 2,391 мин, 287,15 (М+Н+); 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):[част. на млн] 13,153 (br, 1H), 7,445 (d, 2 Н, J=7,1 Гц), 7,390 (t, 2H,J=7,1 Гц), 7,324 (t, 1H, J=7,1 Гц), 7,102-7,095 (m, 1H), 7,026-7,019 (m, 1H), 6,713-6,705 (m, 1H), 5,119 (s,2H), 4,616 (септет, 1H, J=6,1 Гц), 1,253 (d, 6 Н, J=6,1 Гц). 1.2. 3-Аминопиразол (278 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (240 мл) и добавляли изобензофуран-1,3-дион (1 экв.). Реакционный раствор нагревали до 130C в течение 14 ч. После охлаждения до КТ осадок фильтровали и промывали этилацетатом/гептаном (1:1). 2-(1H-Пиразол-3-ил)изоиндол-1,3-дион получали в виде бесцветного порошка. ВЭЖХ (метод В): 2,69 мин; ЖХ-МС (метод В): 1,360 мин, 214,15 (М+Н+). 1.3. 2-Хлорметилпиридин гидрохлорид (10,9 ммоль) растворяли в воде и добавляли NaOH (32% в воде) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся остаток добавляли к суспензии NaH (2 экв.) в ДМФА при 0C. После этого добавляли 2-(1H-пиразол-3-ил)изоиндол-1,3-дион (11,7 ммоль) и реакцию перемешивали 15 ч при 50C. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли гидроксид гидразина (20 мл) и этанол(20 мл) и реакцию перемешивали в течение 3 дней при 120C. Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в дихлорметане и фильтровали. Растворитель фильтрата удаляли в вакууме. Оставшийся остаток очищали путем колоночной хроматографии (этилацетат/ метанол). 1-Пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-иламин выделяли в виде желтого порошка с выходом 20%. ВЭЖХ (метод В): 0,49 мин; ЖХ-МС: 0,550 мин, 175,15 (М+Н+); 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):[част. на млн] 8,509-8,493 (m, 1H), 7,754-7,711 (m, 1H), 7,466 (d, 1H,J=2,2 Гц), 7,285-7,251 (m, 1H), 6,943-6,924 (m, 1H), 5,447 (d, 1H, J=2,2 Гц), 5,118 (s, 2H), 4,574 (s, 2H). 1.4. 3-Бензилокси-5-изопропоксибензойную кислоту (0,86 ммоль) растворяли в тионилхлориде(1,6 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и 1-пиридин-2-илметил-1Hпиразол-3-иламин (1,2 экв.). Реакцию перемешивали 16 ч при КТ. 3-Бензилокси-5-изопропокси-N-(1-пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-ил)бензамид получали после осуществления колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) в виде бесцветного порошка с выходом 43%. ВЭЖХ (метод В): 3,21 мин; ЖХ-МС: 2,285 мин, 443,15 (М+Н+); 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц):[част. на млн] 10,810 (s, 1H), 8,539-8,524 (m, 1H), 7,827 (d, 1H,J=2,3 Гц), 7,773 (dt, 1H, J=1,8 Гц, J=7,6 Гц), 7,454-7,440 (m, 2H) 7,408-7,378 (m, 2H), 7,345-7,292 (m, 2H),7,253-7,246 (m, 1H), 7,169-7,162 (m, 1H), 7,071 (d, 1H, J=7,9 Гц), 6,689-6,673 (m, 2H), 5,366 (s, 2H), 5,138 3-Бензилокси-5-изопропоксибензойную кислоту (0,35 ммоль) растворяли в ацетонитриле, добавляли диизопропилэтиламин (3 экв.), бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний (1,2 экв.) и 5-метил-1-пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-иламин (1,0 экв., полученный аналогично 1-пиридин-2 илметил-1H-пиразол-3-иламину) и перемешивали при КТ в течение 14 ч. Растворитель удаляли в вакууме. 3-Бензилокси-5-изопропокси-N-(5-метил-1-пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-ил)бензамид получали после осуществления колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) в виде бесцветного порошка с выходом 31%. ВЭЖХ (метод В): 3,25 мин; ЖХ-МС: 2,350 мин, 457,15 (М+Н+); 3.1. 2-(1H-Пиразол-3-ил)изоиндол-1,3-дион (11,7 ммоль) добавляли к суспензии NaH (2 экв.) в ДМФА при 0C. Добавляли бензилбромид (1 экв.) и реакцию перемешивали 15 ч при 50C. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли гидроксид гидразина (10 мл) и этанол (20 мл) и реакцию перемешивали 17 ч при 120C. Осадок фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в дихлорметане и фильтровали. Растворитель фильтрата удаляли в вакууме. Оставшийся остаток очищали путем колоночной хроматографии (этилацетат/метанол). 1-Бензил-1H-пиразол-3-иламин выделяли в виде желтого порошка с выходом 32%. ВЭЖХ (метод В): 2,45 мин; ЖХ-МС (метод В): 1,203 мин, 174,15 (М+Н+); 1N-бромсукцинимид (0,59 ммоль) при 0C. Через 30 мин добавляли 3-бензилокси-5 изопропоксибензойную кислоту (0,35 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл). Через 45 мин реакционному раствору позволяли нагреться до КТ. К реакционному раствору добавляли 1-бензил-1H-пиразол-3-иламин(0,6 ммоль) и реакцию перемешивали 20 ч при КТ. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия и соляным раствором. Органический слой высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. 3-Бензилокси-N-(1-бензил-1H-пиразол-3-ил)-5-изопропоксибензамид выделяли после осуществления колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) в виде желтого порошка с выходом 25%. ВЭЖХ (метод В): 3,65 мин; ЖХ-МС (метод В): 2,720 мин, 442,15 (М+Н+); 1(0,05 ммоль) при 0C. Через 30 мин добавляли 3-S)-2-метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2 фенилэтокси)бензойную кислоту (0,29 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл). Через 30 мин реакционному раствору позволяли нагреться до КТ. 1-Бензил-1H-пиразол-3-иламин (0,38 ммоль) добавляли к реакционному раствору и перемешивали 8 ч при КТ. Добавляли трифенилфосфин (0,5 ммоль) и N-бромсукцинимид(0,05 ммоль) и реакцию перемешивали 20 ч при КТ. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия и соляным раствором. Органический слой высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. "А 4" выделяли после осуществления колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) в виде бесцветного масла с выходом 33%. 3-S)-2-Метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)бензойную кислоту (058 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1,1 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1,2 мл), добавляли этилдиизопропиламин (150 мкл) и 1-пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-иламин (0,70 ммоль). Суспензию перемешивали 21 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали водой. Органический слой промывали соляным раствором и высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. "А 5" выделяли после осуществления колоночной хроматографии с обращенной фазой (вода/ацетонитрил) в виде желтого масла с выходом 34%. ВЭЖХ (метод В): 3,24 мин; ЖХ-МС (метод В): 2316 мин, 501,2 (МН+); 1 Стадия А. К раствору метилового эфира 3-гидрокси-5-изопропоксибензойной кислоты(71,4 ммоль) в безводном ТГФ (85 мл) последовательно добавляли в инертной атмосфере трифенилфосфин (1,5 экв.) и 2-(3-тиенил)этанол (1,3 экв.). Раствор охлаждали при 0C и добавляли по каплям DIAD[диизопропилазодикарбоксилат] (21,65 г, 107,1 ммоль, 1,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрировали в вакууме. Метиловый эфир 3-изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензойной кислоты получали после осуществления колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат) в виде желтого масла с выходом 41%. 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)[част. на млн] 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,61 (s,1H), 4,55 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,10 (t, 2H). 1,30 (m, 6H). Стадия В. К раствору метилового эфира 3-изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензойной кислоты(9,5 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH 1/1 (40 мл) добавляли при 0C 1 н. NaOH (28,6 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и растворители концентрировали в вакууме. Остаток разводили водой (100 мл), водную фазу экстрагировали простым этиловым эфиром (250 мл), подкисляли до pH 3 с помощью конц. HCl и экстрагировали этилацетатом (2100 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым этиловым эфиром и пентаном, после этого фильтровали. 3-Изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензойную кислоту получали в виде белого порошка с выходом 90%. МС: 307,1 (M+H+); 1- 17017114 Стадия С. 3-Изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензойную кислоту (0,24 ммоль) растворяли в тионилхлориде (0,5 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1,2 мл) и добавляли этилдиизопропиламин (73 мкл) и добавляли 1-пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-иламин (1 экв.). Суспензию перемешивали 14 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали водой. Органический слой промывали соляным раствором и высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. 3-Изопропокси-N-(1 пиридин-2-илметил-1H-пиразол-3-ил)-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензамид ("А 6") выделяли после осуществления колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) в виде бесцветного масла с выходом 51%. ВЭЖХ (метод В): 3,23 мин; ЖХ-МС (метод В): 1,97 мин, 463,2 (М+Н+); 1 Стадия A. NaH (0,9 г, 60% суспензия в жидком парафине) растворяли в ДМФА (10 мл) и добавляли 2-(1H-пиразол-3-ил)изоиндол-1,3-дион (11,7 ммоль) при 0C. К этому раствору добавляли 3-хлорметилпиридин (10,1 ммоль) и смесь нагревали до 50C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли гидроксид гидразиния (30 мл) и реакцию нагревали до 120C в течение 9 дней. Растворитель удаляли в вакууме. 1-Пиридин-3-илметил-1H-пиразол 3-иламин получали после осуществления колоночной хроматографии в виде бесцветного масла с выходом 62%. ЖХ-МС (метод В): 0,39 мин, 175,15 (М+Н+). Стадия В. 3-S)-2-Метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)бензойную кислоту(0,58 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1,1 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1,2 мл) и добавляли этилдиизопропиламин (150 мкл) и добавляли 1-пиридин-3-илметил-1H-пиразол-3-иламин(1 экв.). Суспензию перемешивали 17 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали водой. Органический слой промывали водой и соляным раствором и высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. 3-S)-2-Метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)-N-(1 пиридин-3-илметил-1H-пиразол-3-ил)бензамид ("А 7") выделяли после осуществления колоночной хроматографии в виде бесцветного масла с выходом 13%. ВЭЖХ (метод В): 3,19 мин; ЖХ-МС (метод В): 2,08 мин, 501,2 (М+Н+); 1 Стадия A. NaH (0,9 г., 60% суспензия в жидком парафине) растворяли в ДМФА (10 мл) и добавляли 2-(1H-пиразол-3-ил)изоиндол-1,3-дион (11,7 ммоль) при 0C. К этому раствору добавляли 4 хлорметилпиридин (11,7 ммоль) и смесь нагревали до 50C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли гидроксид гидразиния (70 мл) и смесь нагревали до 120C в течение 9 дней. Растворитель удаляли в вакууме. 1-Пиридин-4-илметил-1H-пиразол-3- 18017114 иламин получали после осуществления колоночной хроматографии в виде бесцветного масла с выходом 83%. ЖХ-МС (метод В): 0,44 мин, 175,15 (М+Н+); Стадия В. 3-S)-2-Метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)бензойную кислоту(0,58 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1,1 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1,2 мл) и добавляли этилдиизопропиламин (150 мкл) и добавляли 1-пиридин-4-илметил-1H-пиразол-3-иламин (1,2 экв.). Суспензию перемешивали 4 дня при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали водой. Органический слой промывали водой и соляным раствором и высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. 3-S)-2-Метокси-1-метилэтокси)-5-S)-1-метил-2-фенилэтокси)-N-(1-пиридин-4 илметил-1H-пиразол-3-ил)бензамид ("А 8") выделяли после осуществления колоночной хроматографии в виде бесцветного масла с выходом 17%. ВЭЖХ (метод В): 3,17 мин; ЖХ-МС (метод В): 1,98 мин, 501,3 (М+Н+); 1 3-Изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензойную кислоту (0,672 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1,2 мл) и нагревали до 70C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (1,2 мл) и добавляли этилдиизопропиламин(167 мкл) и добавляли 1-бензил-1H-пиразол-3-иламин (1,2 экв). Раствор перемешивали 21 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали водой. Органический слой промывали соляным раствором и высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме.N-(1-Бензил-1H-пиразол-3-ил)-3-изопропокси-5-(2-тиофен-3-илэтокси)бензамид выделяли после осуществления колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) в виде желтого масла с выходом 45%. ВЭЖХ (метод В): 3,63 мин; ЖХ-МС (метод В): 2,74 мин, 462,2 (МН+); 1EC50: 10 нМ-1 мкМ = А,1-10 мкМ = В; кратность активации: 1,2-5 мкМ = C,5-10 мкМ = D,10 мкМ = E. Следующие примеры относятся к лекарственным средствам. Пример А. Флаконы для инъекций.pH раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерильно фильтровали,переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента. Пример Б. Суппозитории. Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример В. Раствор. Раствор приготавливали с 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 гpH раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.- 20017114 Пример Г. Мазь. 500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки. Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример Е. Драже. Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Ж. Капсулы. 2 кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример З. Ампулы. Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтровали, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения, выбранные из группы и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 2. Лекарственное средство, обладающее активностью активаторов глюкокиназы, содержащее по меньшей мере одно соединение в соответствии с п.1 и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.