Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в

ИНГИБИТОРЫ БЕЛКА МИКРОСОМАЛЬНОГО ТРАНСПОРТА ТРИГЛИЦЕРИДОВ И СЕКРЕЦИИ АПО-В Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I которые являются ингибиторами белка микросомального транспорта триглицеридов и/или секреции аполипопротеида В (апо-В). Эти соединения могут быть применимы для профилактики и лечения различных заболеваний, в частности атеросклероза и его клинических осложнений,для снижения содержания липидов в сыворотке и ассоциированных заболеваний. Изобретение дополнительно относится к содержащим соединения фармацевтическим композициям и способам лечения таких заболеваний, как гипертриглицеридемия, гиперхиломикронемия, атеросклероз,ожирение и ассоциированные состояния, с использованием соединений. Также раскрыт способ ослабления секреции аполипопротеида В (апо-В). Перекрестная ссылка на связанные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патентов США 60/672778, поданной 19 апреля 2005 г., и 60/755390, поданной 30 декабря 2005 г. Содержание каждой из этих заявок включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки. Область техники настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами белка микросомального транспорта триглицеридов и/или секреции аполипопротеида В (апо-В). Эти соединения могут быть применимы для профилактики и лечения различных заболеваний, в частности атеросклероза и его клинических осложнений, для снижения содержания липидов в сыворотке и ассоциированных заболеваний. Изобретение дополнительно относится к содержащим соединения фармацевтическим композициям и способам лечения таких заболеваний, как гипертриглицеридемия, гиперхиломикронемия, атеросклероз,ожирение и ассоциированные состояния, с использованием соединений. Также раскрыт способ ослабления секреции аполипопротеида В (апо-В). Предшествующий уровень техники настоящего изобретения Белок микросомального транспорта триглицеридов (МТР) катализирует транспорт триглицеридов,холестерилового эфира и фосфолипидов. МТР был идентифицирован как агент, который может быть вовлечен в сборку содержащих апо-В липопротеидов и биологических молекул, участвующих в формировании атеросклеротических повреждений. Соединения, которые способны ингибировать МТР и/или секрецию апо-В, могут быть применимы для лечения атеросклероза и ассоциированных заболеваний(см., например, патент США 5919795, включенный в настоящее описание посредством ссылки). Эти соединения также применимы для лечения заболеваний или состояний, при которых за счет ингибирования МТР и/или секреции апо-В снижены содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов. Примеры таких заболеваний или состояний включают в себя гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию,панкреатит, ожирение и ассоциированные с панкреатитом, ожирением и диабетом гиперхиломикронемию и гиперлипидемию. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые ингибируют МТР, эффективные в лечении таких заболеваний и состояний, как атеросклероз и ассоциированные заболевания, и/или способные обеспечить эффективное снижение содержания апо-В в сыворотке млекопитающих и человека. Краткое изложение сущности настоящего изобретения В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R1 представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода;X1 представляет собой О; Х 2 представляет собой О или S; Х 3 представляет собой прямую связь, О, -N(R6)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6 членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;R3 представляет собой С 1-С 10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-С 10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С 1-С 10 алкокси, С 1-С 10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;n равно целому числу от 0 до 3; или их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R1 представляет собой метил, этил или изопропил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения вместе взятые R2 и X1 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из наиболее предпочтительно вместе взятые R1 и X1 образуют СН 3-О-. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения m равно 1. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения, если равно 1, Х 3 представляет собой О или NH. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения n равно 0, 1 или 2. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R3 представляет собой арил, более предпочтительно незамещенный или замещенный фенил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения фрагмент представляет собой одну из следующих групп: В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям, представленным формулой II или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R11 представляет собой -ОСН 3. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R11 не является Н. Среди более предпочтительных соединений формулы I и/или II согласно настоящему изобретению могут быть отмечены следующие соединения: и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,содержащей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы I или II или содержащая соединение формулы I или II композиция могут быть использованы для лечения множества заболеваний, включая без ограничения гипертриглицеридемию,атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением раскрыт способ лечения или профилактики такого заболевания или состояния, как атеросклероз и ассоциированные состояния, у субъекта (например, млекопитающего, включая человека). Способ предусматривает введение субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или II, приводящее к лечению или профилактике заболевания или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу ослабления секреции апо-В у субъекта (например, млекопитающего или человека), предусматривающему введение указанному субъекту соединения формулы I или II или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II, в количестве, эффективном для снижения уровня или объема секреции апо-В у субъекта. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой спектр протонного ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению(соединения 6). Фиг. 2 представляет собой масс-спектр ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 6). Фиг. 3 представляет собой спектр протонного ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению(соединения 15). Фиг. 4 представляет собой спектр 13 С-ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 15). Фиг. 5 представляет собой масс-спектр ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 15). Подробное раскрытие настоящего изобретения В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединениям. В одном варианте выполнения соединения представлены формулой I где R1 представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода;X1 представляет собой О; Х 2 представляет собой О или S; Х 3 представляет собой прямую связь, О, -N(R6)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6 членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;R3 представляет собой С 1-С 10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-С 10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С 1-С 10 алкокси, С 1-С 10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;n равно целому числу от 0 до 3; или их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R1 представляет собой алкил, более предпочтительно метил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения вместе взятые R1 и X1 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из более предпочтительно вместе взятые R1 и X1 образуют СН 3-О-. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения m равно 1. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения, если равно 1, Х 3 представляет собой О или NH. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения n равно 0, 1 или 2. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R3 представляет собой арил, более предпочтительно незамещенный или замещенный фенил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения фрагмент В более предпочтительных вариантах выполнения фрагмент представляет собой одну из следующих групп: В другом варианте выполнения соединения представлены формулой II и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R11 представляет собой -ОСН 3. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения R11 не является Н. Среди более предпочтительных соединений формулы I и/или II согласно настоящему изобретению могут быть отмечены следующие соединения: и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. Используемый в настоящем описании термин "алкил" относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному нециклическому углеводороду, обычно содержащему от 1 до 10 атомов углерода,более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Типичные неразветвленные алкилы включают в себя метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; разветвленные алкилы включают в себя изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3 метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4 метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3 диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3 диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3 этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил 2-этилгексил, 2-метил-З-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2 диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и т.п. Алкильные группы, входящие в состав соединений согласно настоящему изобретению, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями(предпочтительно одним-тремя заместителями), такими как амино (NH2), C1-С 6 алкиламино, C1-C6 диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, (C1-С 6 алкил)карбониламино, C1-С 6 алкокси,C1-С 6 алкилтио, оксо, =S, галоген (включая F, Cl, Br и I), нитро, гидрокси, циано, арил, гетероарил, арилокси, арилтио, карбоциклил, карбоциклилокси, карбоциклилтио, карбоциклиламино, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилтио и т.п. Предпочтительными для соединений согласно настоящему изобретению являются, как правило, низшие алкилы (содержащие в алкильной цепи от 1 до 6 атомов углерода). Используемый в настоящем описании термин "циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, содержащей в составе кольца от 3 до 10 атомов углерода, более предпочтительно 3-6 атомов углерода в составе кольца. Типичные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил,циклопентил и циклогексил. Циклоалкилы могут быть замещены одним или несколькими заместителями(например, одним-тремя заместителями), как описано выше для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к моноциклическому или полициклическому гетероциклическому кольцу (как правило, содержащему 3-14 членов), которое представляет собой либо насыщенное кольцо, либо ненасыщенное неароматическое кольцо. 3-Членный гетероцикл может содержать до 3 гетероатомов, а 4-14-членный гетероцикл может содержать от 1 до около 8 гетероатомов. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, который может быть кватернизован; кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Типичные гетероциклы включают в себя морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Гетероатом может быть замещен защитной группой, известной специалистам в данной области техники, например водород при азоте может быть заменен трет-бутоксикарбонильной группой. Кроме того, гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями (включая без ограничения атом галогена, алкильный радикал или арильный радикал). Под это определение подпадают только стабильные изомеры таких замещенных гетероциклических групп. Гетероциклильные группы могут быть замещены или не замещены. Используемый в настоящем описании термин "ароматическое кольцо" или "арил" относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому кольцу или циклическому радикалу, состоящему из атомов углерода и водорода. Примеры подходящих арильных групп включают в себя без ограничения фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензоконденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Арильная группа может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями (включая без ограничения алкил (предпочтительно низший алкил или алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена), гидрокси, алкокси (предпочтительно низший алкокси), алкилтио, циано, галоген, амино и нитро. В некоторых вариантах выполнения арильная группа представляет собой моноциклическое кольцо, причем кольцо содержит 6 атомов углерода. Используемый в настоящем описании термин "гетероароматический" или "гетероарил" относится к моноциклическому или полициклическому гетероароматическому кольцу (или его радикалу), содержащему в составе кольца атомы углерода и один или несколько гетероатомов (таких как, например, атомы кислорода, серы и азота). Как правило, гетероароматическое кольцо содержит от 5 до около 14 атомов,причем по меньшей мере 1 член кольца представляет собой гетероатом, выбранный из атома кислорода,серы и азота, в другом варианте выполнения гетероароматическое кольцо представляет собой 5- или 6 членное кольцо и может содержать от 1 до около 4 гетероатомов. В другом варианте выполнения гетероароматическая кольцевая система содержит в составе кольца от 7 до 14 членов и может содержать от 1 до около 7 гетероатомов. Типичные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил, тиенил, пирролил,оксазолил, имидазолил, индолизинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, пиридинил, тиадиазолил, пиразинил, хинолил, изохино-6 024768 лил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиримидил, изотиазолил, тетразолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил,индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидил, пиразоло[3,4]пиримидил или бензо(b)тиенил и т.п. Эти гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями, как описано для арильных групп. Используемый в настоящем описании термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I. Используемый в настоящем описании термин "алкилен" относится к алкильной группе, имеющей две точки присоединения к двум фрагментам (например, -СН 2-, -СН 2 СН 2-, и т.д., где скобки означают точку присоединения). Алкиленовые группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Типичные алкиленовые группы включают в себя метилен, этилен и пропилен. Используемый в настоящем описании термин "арилен" относится к арильной или гетероарильной группе, имеющей две точки присоединения к двум фрагментам. Ариленовые группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Типичные ариленовые группы включают в себя фенил-1,2-диил,фенил-1,3-диил и фенил-1,4-диил, тиазол-2,4-диил и т.п. Используемый в настоящем описании термин "аралкил" относится к арильной группе, которая присоединена к другому фрагменту через алкиленовый линкер. Аралкильные группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями,как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклильной группе, которая присоединена к другому фрагменту через алкиленовый линкер. Гетероциклилалкильные группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями,например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "алкилкарбонил" относится к группе -С(О)-алкил. Алкильная часть алкилкарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "алкоксикарбонил" относится к группе -С(О)-Оалкил. Алкильная часть алкоксикарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "арилкарбонил" относится к группе -С(О)-арил или-С(О)-гетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилкарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "арилоксикарбонил" относится к группе -С(О)-Оарил или -С(О)-О-гетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилоксикарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "аминокарбонил" относится к группам -C(O)-NRaRb, в которых Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкильная, арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть аминокарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "алкокси" относится к группе -O-алкил. Алкильная часть алкоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "арилокси" относится к группе -О-арил или -Огетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "тиоалкокси" относится к группе -S-алкил. Алкильная часть тиоалкоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Используемый в настоящем описании термин "тиоарилокси" относится к группе -S-арил или -S-7 024768 гетероарил. Арильная или гетероарильная часть тиоарилоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы I или II или содержащие соединения формулы I или II композиции могут быть использованы для лечения множества заболеваний или состояний, включая без ограничения атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением раскрыт способ лечения такого заболевания или состояния, как атеросклероз и ассоциированные состояния, у млекопитающего или человека. Способ предусматривает введение субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или II или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I или II, приводящее к лечению заболевания или состояния. В некоторых вариантах выполнения соединение вводят в количестве, достаточном для ослабления секреции апо-В. Настоящее изобретение также относится к способу ослабления секреции апо-В у млекопитающего или человека, предусматривающему введение млекопитающему или человеку соединения формулы I илиII или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II, в количестве, эффективном для снижения уровня или объема секреции апо-В. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, подходящей для лечения состояний, включая гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет, содержащей определенное в настоящем описании соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют или ослабляют секрецию апо-В, вероятно, за счет ингибирования МТР, хотя также возможно вовлечение и других механизмов. Соединения применимы при многих заболеваниях или состояниях, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов. Соответственно, изобретение дополнительно относится к способу лечения состояния, выбранного из гипертриглицеридемии, атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперхиломикронемии, гиперлипидемии и диабета, предусматривающему введение млекопитающему, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или II, определенного выше как достаточное для ослабления секреции аполипопротеида В. Используемый в настоящем описании термин "лечение" относится как к профилактическому, так и ремитирующему заболевание лечению. Изобретение дополнительно относится к способу ослабления секреции апо-В у млекопитающего,особенно человека, предусматривающему введение указанному млекопитающему ослабляющего секрецию апо-В количества соединения формулы I или II, определенного выше. Изобретение также относится к наборам для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов. Соответственно, изобретение дополнительно относится к наборам для лечения или профилактики состояния,выбранного из гипертриглицеридемии, атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии,гиперхиломикронемии, гиперлипидемии и диабета. В одном варианте выполнения набор содержит эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения формулы I или формулы II) в однократной дозированной форме вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему или подверженному заболеваниям или состояниям, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов (включая без ограничения гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет), причем предпочтительно эффективное количество соединения составляет менее 1000 мг (более предпочтительно менее 500 мг) соединения. В предпочтительных вариантах выполнения набор содержит стерильный контейнер, содержащий соединение; такими контейнерами могут являться коробки, ампулы, склянки, флаконы, тубы, пакеты,мешочки, блистерные упаковки и другие подходящие формы контейнеров, известные из предшествующего уровня техники. Такие контейнеры могут быть изготовлены из пластика, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, подходящих для хранения лекарственных средств. Инструкции, как правило, содержат информацию о применении соединения для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов (включая без ограничения гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет); в предпочтительных вариантах выполнения инструкции содержат по меньшей мере одно из следующего: описание соединения; схема дозировки и введения для лечения заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов; меры предосторожности; пре-8 024768 дупреждения; показания; противопоказания; информацию о передозировке; нежелательные реакции; данные о фармакологических исследованиях на животных; данные о клинических испытаниях; и/или ссылки. Инструкции могут быть напечатаны непосредственно на контейнере (при наличии) или в виде этикетки, приложенной к контейнеру, или в виде отдельного листка, брошюры, карты или несшитой брошюры, вложенной в контейнер или приложенной к нему. В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям,применимым для синтеза ингибирующих МТР соединений согласно изобретению. Примеры таких промежуточных соединений включают в себя соединения структуры 20, причем R1 и X1 имеют значения,описанные для формулы I или II, a R7 выбран из группы, состоящей из ОН, O-Cat (где Cat представляет собой катион (например, протон, катион металла, такого как натрий, литий, калий, кальций, аммоний и т.п., C1-С 6 алкоксигруппы и уходящей группы (включая галоген, такой как хлорид или бромид, тозилат или мезилат, пентафторфенол и т.п.). В предпочтительном варианте выполнения соединения структуры 20 R1 совместно с X1 образует группу СН 3 О, a R7 = ОН. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединений формулы I или формулы II. Предпочтительное промежуточное соединение согласно настоящему изобретению характеризуется структурой 2, приведенной ниже Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые соединения формулы I или II могут содержать асимметрично замещенный атом углерода и, соответственно, могут находиться и быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут характеризоваться полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую,оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, которые обладают свойствами, применимыми для лечения атеросклероза, ожирения и других указанных в настоящем описании состояний, из предшествующего уровня техники хорошо известно, как получать оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы, путем перекристаллизационных методов,путем синтеза из оптически активных исходных веществ, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определять эффективность лечения указанных в настоящем описании состояний в соответствии со стандартными исследованиями, описанными ниже. Среднему специалисту в области химии очевидно, что некоторые сочетания заместителей или фрагментов, указанных в настоящей заявке, приведут к получению соединений, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например, соединений, содержащих аминальные или ацетальные связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы I илиII согласно настоящему изобретению в соответствии с синтетическим способом. Соединения формулы I или II также могут быть получены в соответствии с методиками, известными в области химии для получения сходных соединений. Такие способы получения соединения формулы I или II, определенных выше, раскрыты как дополнительные признаки изобретения и проиллюстрированы методиками, обсуждаемыми ниже. Для выделения соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы стандартные способы и/или методики очистки и разделения, известные специалистам в данной области техники. Такие методики включают в себя все типы хроматографии (ВЭЖХ, колоночная хроматография с использованием обычных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию и дифференциальную (т.е. в системе жидкость-жидкость) экстракцию. Раскрытые в настоящем описании соединения образуют катионные соли, такие как кислотно-9 024768 аддитивные соли, и выражение "фармацевтически приемлемые соли" призвано определять без ограничения гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат,сукцинат, цитрат, бензоат, аскорбат, лактат, памоат, тартрат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). Для многих соединений возможно существование полиаддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия основных форм с подходящей кислотой. Если соль является солью одноосновной кислоты (например, гидрохлоридом, гидробромидом, п-толуолсульфонатом, ацетатом), однозамещенной формой двухосновной кислоты (например, гидросульфатом, сукцинатом) или однозамещенной формой трехосновной кислоты (например, дигидрофосфатом, цитратом), используют по меньшей мере один мольный эквивалент, а обычно мольный избыток кислоты. Однако, если желаемыми являются такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, как правило, используют надлежащие и точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в общем растворителе, из которого выпадает в осадок желаемая соль, или соль может быть выделена иначе путем концентрирования и/или добавления нерастворителя. В некоторых вариантах выполнения используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" может относиться к соли, полученной из соединения формулы I или II, содержащего карбоксилатную функциональную группу, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают в себя, без ограничения, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси(низший алкил)амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2 гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин,N,N-ди(низший алкил)-N(гидрокси(низший алкиламины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2 гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п. Типичная общая схема синтеза ингибирующих МТР соединений формулы I или II согласно настоящему изобретению приведена на схеме 1, на которой показан синтез соединения 6. Стадии отдельных реакций, предусмотренные синтетическим способом, более подробно описаны далее (см. примеры 17). Схема 1 Стадия 1: из спирта до трифлата Стадия 3: удаление защитной группы из сложного эфира Стадия 4: образование хлорангидрида карбоновой кислоты Стадия 6: удаление защитной группы Boc Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально и, соответственно,применяются в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, подходящим для пероральных дозированных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение должно находиться в составе таких фармацевтических композиций в количествах,достаточных для обеспечения желаемого размера дозы в описанным ниже диапазоне. Таким образом, для перорального введения соединения могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. В состав фармацевтических композиций могут быть при желании включены дополнительные компоненты,такие как корригенты вкуса и запаха, подсластители, наполнители и т.п. Таблетки, драже, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как двузамещенный фосфат кальция; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если однократной дозированной формой является капсула, она может содержать, помимо веществ указанных выше типов, жидкий носитель, такой как нелетучее масло. В качестве покрытий и для модификации физической формы дозированной единицы могут присутствовать различные другие вещества. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп или эликсир может содержать помимо активного ингредиента сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент вкуса и запаха,такой как вишневый или апельсиновый корригент. Эти активные соединения также могут быть введены парентерально. Для парентерального введения соединения могут быть объединены со стерильными водными или органическими средами с получением растворов или суспензий для инъекций. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, надлежащим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в кунжутном или арахисовом масле, этаноле, воде, многоатомном спирте (например, глицерине, пропиленгликоле и жидком полиэтиленгликоле), их подходящих смесях, растительных маслах, N-метилглюкамине, поливинилпирролидоне и их смесях в маслах, а также водных растворах растворимых в воде фармацевтически приемлемых солей соединений. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Полученные таким образом растворы для инъекций могут быть введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. В любом случае форма должна быть стерильной и жидкой в той степени, чтобы она могла быть легко введена с помощью шприца. Она должна быть стабильна при условиях производства и хранения и консервирована против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Вводимая доза соединения формулы I или II, как правило, варьируется в соответствии с принципами, хорошо известными из предшествующего уровня техники, принимая во внимание тяжесть подвергаемого лечению состояния и путь введения. Как правило, соединение формулы I или II будет вводиться теплокровному животному (такому как человек), так что вводится эффективная доза, обычно вводимая разово или дробно суточная доза, например доза в диапазоне от около 0,1 до около 15 мг/кг массы тела,предпочтительно от около 1 до около 5 мг/кг массы тела. Общая вводимая суточная доза, как правило,будет составлять от 1 до 1200 мг, предпочтительно от 5 до 800 мг. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения соединение формулы I или II может быть введено в дробных дозах, принимаемых с пищей, например, три раза в день, в этом случае каждая доза может составлять, например, от 5 до 500 мг. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими средствами, включая другие снижающие содержание липидов средства. Такие средства включают в себя ингибиторы биосинтеза холестерина, особенно ингибиторы HMG СоА-редуктазы(такие как аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин и питивастатин (итавастатин/ризивастатин; ингибиторы скваленсинтетазы; секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин; фибраты (безафибрат, клофибрат, фенофибрат); ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб и памаквезид; и ниацин. Исследуемое соединение считают активным, если оно активно в любом из следующих скринингов. Активность соединения согласно изобретению может быть оценена путем измерения ингибирования секреции апо-В на клетках HepG2. Активность также может быть подтверждена, если исследуемое соединение непосредственно ингибирует активность МТР. Ингибирование активности МТР соединением может быть количественно оценено путем определения ингибирования переноса меченого радионуклидом триглицерида из донорских везикул в акцепторные везикулы в присутствии растворимого МТР человека. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует понимать,что изобретение не ограничено конкретными деталями этих примеров. Примеры Пример 1. Получение трифлата из спирта Смесь фенола (1,82 г) и трифторметансульфонилангидрида (1,05 экв.) в безводном пиридине (1M) перемешивали при 0 С и затем медленно нагревали до 15 С в течение ночи. К смеси добавляли воду, а затем трижды экстрагировали добавлением Et2O. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и неочищенное вещество пропускали через слой силикагеля с получением 3,07 г (98%) трифлата (чистота 98%). Пример 2. Ароматическое сочетание (сочетание Судзуки) Трифлат (1,3 г) растворяли в 25 мл DME (0,16 М) и добавляли бороновую кислоту (0,64 г, 0,8 экв.),K2CO3 (0,85 г, 1,49 ммоль) и PdCl2dppf-DCM (0,02 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Утром добавляли все реагенты до достижения количества 1,05 экв. бороновой кислоты, 2,0 экв. K2CO3 и 0,03 экв. катализатора. Смесь нагревали в течение еще 5 ч, а затем добавляли воду (8,0 экв.). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли Et2O и фильтровали через колонку с силикагелем элюировалиEt2O. Примеси из продукта удалены не были. Органическую фазу промывали раствором лимонной кислоты (10%), 2 насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в МеОН, добавляли воду, и образовывалось некоторое количество осадка. Твердое вещество собирали, промывали гексанами, растворяли в DCM и кристаллизовали из гексанов. Твердое вещество выделяли (0,26 г, чистота 97,5% методом ВЭЖХ). Пример 3. Удаление защитной группы из сложного эфира Соединение 1 (0,26 г) растворяли в THF (2,0 мл) и добавляли LiOHH2O (4,8 экв.) в 1,0 мл воды. После перемешивания смеси при комнатной температуре добавляли МеОН с получением гомогенного раствора. Смесь нагревали при 50 С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DCM и промывали 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и удаление растворителя в условиях пониженного давления позволяло получить 0,22 г (88%) соединения 2 (чистота 98%). Пример 4. Получение хлорангидрида карбоновой кислоты Соединение 2 (0,21 г) суспендировали в DCM (3,0 мл) и раствор охлаждали до 0 С. По каплям до- 13024768 бавляли оксалилхлорид (1,6 экв.) с последующим добавлением каталитического количества DMF. Смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор становился прозрачным. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали в следующей реакции без очистки. Пример 5. Сочетание с N-Boc-тетрагидроизохинолином Соединение 3 растворяли в THF (2,0 мл) и по каплям добавляли раствор N-Востетрагидроизохинолина в 2,0 мл THF (образовывалось некоторое количество осадка) с последующим добавлением NEt3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны 0-30%). Продукт не был чистым на этой стадии. Продукт промывали Et2O с получением (0,36 г) соединения 4 (чистота 99%). Пример 6. Удаление защитной группы Boc Соединение 4 (0,1 г) растворяли в 4 М HClдиоксане (1,0 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в DCM и добавляли Et2O. Образовывалось некоторое количество осадка, его отфильтровывали и промывали Et2O с получением 60 мг (74%) соединения 5 (чистота 95%). Пример 7. Получение тиомочевины Соединение 5 (0,05 г) суспендировали в DCM (1,5 мл) и добавляли NEt3 (0,1 мл) и бензилизотиоцианат. Раствор становился гомогенным. Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, и образовывалось некоторое количество осадка. Добавляли Et2O, и образовывалось еще некоторое количество осадка. После фильтрования собирали 38 мг (57%) соединения 6 (чистота 99%). Пример 8. Экспериментальный протокол анализа апо-В/апоА 1. Следующий протокол составлен для клеточных типов HepG2, но такой же или сходный протокол может быть использован и на других клеточных типах, таких как клетки Сасо-2. Клетки HepG2 культивировали на среде Игла MEM, содержащей 10% околоплодной сыворотки теленка с 1% пенициллина/стрептомицина, в инкубаторе (5% СО 2, относительная влажность 100%, 37 С). При слиянии около 85% клетки обрабатывали исследуемыми соединениями (0,2% DMSO) в подходящих концентрациях в трех повторениях. После инкубации в течение 24 ч с исследуемыми соединениями из каждого образца собирали ростовые среды. С помощью ELISA определяли концентрации апо-В и апоА 1. В ELISA использовали мышиное антитело против человеческих апо-В и апоА 1 и конъюгированное сAlk-phos вторичное антитело (козье). Данные из трех серий при шести полулогарифмических концентрациях использовали для расчета значения IC50 для каждого соединения. Клеточная активность В следующей таблице указана активность некоторых соединений формулы I или II согласно на- 14024768 стоящему изобретению. Проницаемость измеряли с помощью двунаправленного исследования Сасо-2 с анализом флуоресценции и ВЭЖХ. Определение характеристик соединений Соединение 15. ВЭЖХ позволила определить значение времени удерживания 9,351 мин на С 16-колонке и при градиенте ацетонитрила 5-95% в течение 10 мин. Масс-спектрометрия высокого разрешения позволила выявить (M+Na)+ пик, согласующийся с молекулярной массой. Данные 1 Н- и 13 С-ЯМР-спектроскопии согласовались с химической структурой. Соединение 6. ВЭЖХ позволила определить значение времени удерживания 8,996 мин на С 16-колонке и при градиенте ацетонитрила 5-95% в течение 10 мин. Масс-спектрометрия высокого разрешения позволила выявить (М+Н)+ пик, согласующийся с молекулярной массой. Данные 1 Н-ЯМР-спектроскопии согласовались с химической структурой. Другие соединения характеризовали методами 1 Н-ЯМР, 13 С-ЯМР, масс-спектроскопии и ВЭЖХ и данные этих исследований согласовались с аналитическими данными. Ингибиторы МТР согласно изобретению характеризуются селективной ингибирующей активностью в отношении HepG2-АпоВ 1, ассоциированным с липопротеидами класса ЛПОНП, секретируемыми кишечником, при инертности в отношении HepG2-АпоА 1, ассоциированным с ЛПВП (см. таблицу). Одной желаемой характеристикой соединения является сочетание проницаемости, показанной в анализе проницаемости Сасо-2, и клеточной активности, показанной в анализах апоВ HepG2 и Сасо-2. Эти анализы показали, что соединения согласно изобретению проявляют селективную проницаемость. Такая селективная проницаемость может приводить к свойству этих соединений проникать в оболочку кишечника, но не проникать через нее, что, как ожидается, позволит минимизировать побочные эффекты. Ожидается, что при пероральном введении ингибирующие МТР соединения согласно изобретению проявляют селективную активность в кишечнике без оказания нежелательного системного воздействия. Специалисту в данной области техники очевидно, что несмотря на приведенное здесь полное описание, настоящее изобретение может быть выполнено с использованием широкого и равноценного круга условий, составов и других параметров без изменения объема изобретения или любого варианта его выполнения. Дополнительные варианты выполнения подпадают под объем приложенной формулы изобретения. Содержание любых процитированных в настоящем описании патентов, заявок на выдачу патента и других ссылок во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой I где R1 представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода; Х 2 представляет собой О или S; Х 3 представляет собой О, -N(R6)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6-членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;R3 представляет собой С 1-С 10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-С 10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С 1-С 10 алкокси, С 1-С 10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;n равно целому числу от 0 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой метил. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором вместе взятые R1 и X1 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из 4. Соединение по п.1, в котором вместе взятые R1 и X1 образуют СН 3-О-. 5. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой незамещенный или замещенный фенил. 6. Соединение по п.1, в котором фрагмент представляет собой одну из следующих групп: и его фармацевтически приемлемые соли и изомеры. 9. Соединение по п.8, в котором R11 представляет собой -ОСН 3. 10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии,гиперлипидемии и диабета, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая дополнительное снижающее содержание липидов средство. 12. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и диабета,предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, обеспечивающего лечение или профилактику состояния. 13. Способ по п.12, в котором указанное состояние выбрано из атеросклероза, панкреатита, ожирения и диабета. 14. Способ по п.12, в котором указанное состояние представляет собой атеросклероз. 15. Способ ослабления секреции апо-В у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту ослабляющего секрецию апо-В количества соединения по любому из пп.1-9. 16. Набор, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 в однократной дозированной форме вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему или подверженному заболеванию или состоянию, при котором повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов.