Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний

005815 По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США сер.60/143047, поданной 7 июля 1999 г., и предварительной заявки США сер.60/113955, поданной 23 декабря 1998 г. Настоящее изобретение относится к способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний и, конкретно, оно относится к комбинациям соединений, композициям и способам их применения в медицине,в частности, для профилактики и лечения гиперлипидемических состояний, таких как состояния, связанные с атеросклерозом, гиперхолестеринемией и другими заболеваниями коронарной артерии у млекопитающих. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим соединение,транспортирующее (транспортер) желчные кислоты в подвздошной кишке (IBAT). Данное изобретение также относится к соединениям, ингибирующим активность белка, переносящего эфиры холестерина(СЕТР). Описание уровня техники Установлено, что гиперлипидемические состояния, связанные с повышенными концентрациями общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), являются основными факторами риска сердечно-коронарной недостаточности и особенно атеросклероза. Так как высокие уровни холестерина LDL увеличивают риск атеросклероза, способы снижения уровня холестерина LDL в плазме могли бы быть терапевтически полезными для лечения атеросклероза и других заболеваний, связанных с накоплением липидов в кровеносных сосудах. Данные заболевания включают, не ограничиваясь ими,сердечно-коронарную недостаточность, заболевание периферических сосудов и удар. Атеросклероз лежит в основе большей части заболеваний коронарной артерии (CAD), основной причины заболеваемости и смертности в современном обществе. Было показано, что высокий уровень холестерина LDL (выше приблизительно 180 мг/дл) и низкий уровень холестерина HDL (ниже 35 мг/дл) вносят важный вклад в развитие атеросклероза. Неблагоприятные соотношения HDL/LDL отрицательно влияют на другие заболевания или факторы риска, такие как заболевания периферических сосудов, удар и гиперхолестеринемия. Обнаружено, что нарушение рециркуляции желчных кислот из просвета кишечного тракта уменьшает уровни сывороточного холестерина. Были накоплены эпидемиологические данные, показывающие,что такое уменьшение приводит к улучшению состояния атеросклероза. Stedronsky в "Interaction of bileacids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210, 255-287 (1994) обсуждает биохимию, физиологию и известные активные агенты,имеющие отношение к желчным кислотам и холестерину. Показано, что временные патофизиологические взаимодействия согласуются с нарушениями энтерогепатической циркуляции желчных кислот у людей с наследственной утратой IBAT активности, как опубликовано Heubi, J.E., et al. См. "Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active BileAcid Transport", Gastroenterology, 83, 804-11 (1982). В другом подходе к уменьшению рециркуляции желчных кислот система транспорта желчных кислот в подвздошной кишке является предполагаемой фармацевтической мишенью для лечения гиперхолестеринемии, основанного на нарушении энтерогепатической циркуляции с помощью специфических ингибиторов транспорта (Kramer, et al., "Intestinal Bile Acid Absorption" The Journal of Biological Chemistry, 268 (24) 18035-46 (1993. В нескольких индивидуальных патентных заявках Hoechst Aktiengesellschaft раскрывает полимеры,включающие различные встречающиеся в природе составные части энтерогепатической циркуляционной системы и их производные, включая желчную кислоту, которые ингибируют физиологический транспорт желчных кислот, с целью достаточного уменьшения уровня холестерина LDL, указанные полимеры являются эффективными в качестве лекарственных препаратов, и, в частности, для применения в качестве гипохолестеринемических агентов. Индивидуальные патентные заявки Hoechst, которые раскрывают такие соединения, ингибирующие транспорт желчных кислот, отдельно перечислены ниже.R1. Патентная заявка Канады 2025294.R2. Патентная заявка Канады 2078588.R3. Патентная заявка Канады 2085782.R4. Патентная заявка Канады 2085830.R8. Заявка ЕР 0563731. Выбранные бензотиепины раскрыты в мировой патентной заявке номер WO 93/321146 для многочисленных применений, включая метаболизм жирных кислот и коронарные сосудистые заболевания. Известно, что другие выбранные бензотиепины могут применяться в качестве гиполипемических и гипохолестеринемических агентов, особенно, для лечения или профилактики атеросклероза, как раскрыто в заявкеЕР 508425. Патентная заявка Франции, FR 2661676, раскрывает дополнительные бензотиепины для применения в качестве гиполипемических и гипохолестеринемических агентов. Кроме того,патентная заявкаWO 92/18462 перечисляет другие бензотиепины для применения в качестве гиполи-1 005815 пемических и гипохолестеринемических агентов. Патент США 5994391 (Lee et al.). Каждый из бензотиепиновых гиполипемических и гипохолестеринемических агентов, описанных в данных индивидуальных патентных заявках, ограничен амидом, связанным с атомом углерода, соседним по отношению к фенильному циклу сопряженного бициклобензотиепинового цикла. Дополнительные бензотиепины, которые могут применяться для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, раскрыты в патентной заявкеPCT/US 95/10863. Другие бензотиепины, которые могут применяться для профилактики и лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, а также фармацевтические композиции таких бензотиепинов, описаны в PCT/US 97/04076. Еще другие бензотиепины и их композиции, которые могут применяться для профилактики и лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, описаны в заявке США с серийным 08/816065. В описании Wellcome Foundation Limited патентной заявкиWO 93/16055 "Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds" раскрыто, что in vitro ингибирование транспорта желчных кислот коррелирует с гиполипемической активностью. Данная публикация описывает ряд гиполипидемических бензотиазепиновых соединений. Дополнительные гиполипидемические бензотиазепиновые соединения (особенно 2,3,4,5-тетрагидробензо-1-ти-4-азепиновые соединения) раскрыты в патентной заявкеWO 96/05188. Особенно применяемым бензотиазепином, раскрытым в WО 96/05188, является соединение формулы В-2. Дополнительные гиполипидемические бензотиазепиновые соединения описаны в патентной заявке(3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепина 1,1-диоксид Другие бензотиазепиновые соединения, которые могут применяться для контролирования уровня холестерина, описаны в патентной заявке РСТWO 99/35135. В данное описание включено соединение В-7. Далее ингибиторные соединения IBAT включают класс нафталиновых соединений, описанных Т. Ichihashi et al. в J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1), 43-50 (1998). В данном классе особенно полезным является соединение S-8921 (метил 1-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этилвалерил)-4-гидрокси-6,7,8-триметокси-2-нафтоат). Структура S-8921 показана в формуле В-20. Дополнительные нафталиновые соединения или производные лигнина, которые могут применяться для лечения или профилактики гиперлипидемии или атеросклероза, описаны в патентной заявке РСТWO 94/24087. Было показано, что ингибирование белка, переносящего эфир холестерина (СЕТР), эффективно изменяет соотношение HDL/LDL в плазме и, как предполагается, подавляет развитие и/или возникновение некоторых сердечно-сосудистых заболеваний. СЕТР представляет собой белок плазмы, который содействует перемещению эфиров холестерина и триглицеридов между различными липопротеинами крови(Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993. Перемещение эфира холестерина от HDL к LDL с помощью СЕТР приводит к снижению холесте-2 005815 рина HDL. Следовательно, ингибирование СЕТР должно приводить к увеличению уровня холестеринаHDL и снижению уровня холестерина LDL в плазме, обеспечивая посредством этого терапевтически улучшенный профиль липидов плазмы. Данный эффект раскрыт в McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13,139-59 (1993). Дополнительно он также описан в Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-47 (1995. Данное явление впервые было продемонстрировано Swenson et al., (J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989 с помощью моноклональных антител, специфически ингибирующих СЕТР. У кроликов данные антитела вызывают увеличение уровня холестерина HDL и уменьшение уровня холестерина LDL в плазме. Son et al. (Biochim. Biophys. Acta, 795, 743-480 (1984 описывают белки человеческой плазмы, ингибирующие СЕТР. Патент США 5519001, включенный в данный документ в качестве ссылки, выданный Kushwaha et al.,описывает пептид, состоящий из 36 аминокислот, полученный из аро С-1 бабуина, который ингибирует активность СЕТР. Cho et al. (Biochim. Biophys. Acta, 1391, 133-144 (1998 описывает пептид плазмы свиньи, который ингибирует человеческий СЕТР. Bonin et al. (J. Peptide Res., 51, 216-225 (1998 раскрывает декапептидный ингибитор СЕТР. Депспептидный грибковый метаболит раскрыт как ингибитор СЕТРHedge et al. в Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1277-80 (1998). Существует несколько сообщений о непептидных соединениях, действующих как ингибиторы СЕТР. Barrett et al. (J. Am. Chem. Soc, 188, 7863-63 (1996 описывают ингибиторы СЕТР, содержащие циклопропан. Другие ингибиторы СЕТР, содержащие циклопропан, описаны Kuo et al. (J. Am. Chem.Soc, 117, 10629-34 (1995. Pietzonka et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996 описывают фосфонатсодержащие аналоги эфира холестерина в качестве ингибиторов СЕТР. Coval et al. (Bioorg. Med.Chem. Lett., 5, 605-610 (1995 описывают Wiedendiol-A и -В и родственные сесквитерпеновые соединения в качестве ингибиторов СЕТР. Lee et al. (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996 описывают ингибиторы СЕТР, полученные из насекомых и грибков. Bush et al. (Lipids, 25, 216-220, (1990 описывают ацетилбромид холестерина в качестве ингибитора СЕТР. Morton and Zilversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982 описывают, что п-хлорртутьфенилсульфонат, п-гидроксиртутьбензоат и этилртутьтиосалицилат ингибируют СЕТР. Connoly et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996 описывают другие цистеинмодифицированные реагенты в качестве ингибиторов СЕТР. Xia et al. описывают 1,3,5-триазины в качестве ингибиторов СЕТР (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996. Bisgaier et al. (Lipids, 29, 811-8(1994 описывают 4-фенил-5-тридецил-4 Н-1,2,4-триазолтиол в качестве ингибитора СЕТР. Другие триазоловые ингибиторы СЕТР описаны в патентной заявке США с серийным 09/153360, включенной в данный документ в качестве ссылки. Sikorski et al. раскрывают другие новые ингибиторы СЕТР в патентной заявке РСТWO 9914204. Замещенные 2-меркаптоанилинамидные соединения могут применяться в качестве ингибиторов СЕТР, и такие терапевтические соединения описаны Н. Shinkai et al. в патентной заявке РСТWO 98/35937. Некоторые замещенные гетероалкиламиновые соединения известны как ингибиторы СЕТР. В европейской патентной заявке 796846 Schmidt et al. описываются 2-арилзамещенные пиридины как ингибиторы белка, переносящего эфир холестерина, которые могут применяться в качестве сердечнососудистых агентов. Одним из заместителей углерода С 3 пиридинового цикла может быть гидроксиалкильная группа. В европейской патентной заявке 801060 Dow and Wright описывают гетероциклические производные, замещенные продуктом добавления альдегида к алкиламину с получением 1 гидрокси-1-аминов. Опубликовано, что данные соединения являются агонистами 3-адренергических рецепторов, которые могут применяться при лечении диабетов и других нарушений. В патентной заявке Великобритании 2305665 Fischer et al. раскрывают 3-агонистзамещенные вторичным аминоспиртом пиридиновые производные, которые могут применяться для лечения некоторых нарушений, включающих нарушения уровня холестерина, и атеросклеротические заболевания. В европейской патентной заявке 818448 (включенной в данный документ в качестве ссылки) Schmidt et al. описывают тетрагидрохинолиновые производные как ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина. В европейской патентной заявке 818197 Schmek et al. описывают пиридины с конденсированными гетероциклами как ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина. Brandes et al. в патентной заявке Германии 19627430 описывают бициклические конденсированные пиридиновые производные как ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина. В патентной заявке РСТWO 9839299 Muller-Gliemann et al. описывают хинолиновые производные как ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина. Полициклические соединения, которые могут применяться в качестве ингибиторов СЕТР, также раскрыты A. Oomura et al. в патенте Японии 10287662. Например, терапевтические соединения,имеющие структуры С-1 и С-8, получают путем культивирования Penicillium spp. Циклоалкилпиридины, которые могут применяться в качестве ингибиторов СЕТР, раскрытыSchmidt et al. в европейском патентеЕР 818448. Например, терапевтическое соединение, имеющее структуру С-9, раскрыто как особенно эффективное в качестве ингибитора СЕТР. Замещенные тетрагидронафталиновые соединения, которые могут применяться в качестве ингибиторов СЕТР, описаны в патентной заявкеWO 9914174. Конкретно, в данном описании в качестве ингибитора СЕТР описано соединение (8S)-3-циклопентил-1-(4-фторфенил)-2-[(S)-фтор(4-трифторметилфенил)метил]-8-гидрокси-6-спироциклобутил-5,6,7,8-тетрагидронафтилин.-3 005815 Некоторые 4-гетероарилтетрагидрохинолины, которые могут применяться в качестве ингибиторов СЕТР, описаны в патентной заявке РСТWO 9914215. Например, в данном описании в качестве ингибитора СЕТР описан 3-(4-трифторметилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он. В литературе были описаны некоторые комбинированные терапии, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинирование ингибиторов IBAT с ингибиторами HMG СоА редуктазы, которые могут применяться для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, раскрыты в патентной заявке США 09/037308. Комбинированная терапия с использованием флювастатина и ницеритррла описана J. Sasaki et al.(Id.). Данные исследователи сделали вывод, что комбинация флюваcтатина и ницеритрола "в дозе, составляющей 750 мг/дневную дозу, по-видимому, не увеличивает и не ослабляет полезных эффектов флювастатина".L. Cashin-Hemphill et al. (J. Am. Med. Assoc, 264 (23), 3013-17 (1990 описывают благоприятные действия комбинированной терапии с использованием колестипола и ниацина на атеросклероз коронарных сосудов. Описанные действия включают отсутствие прогрессирования и регрессию нативных бляшек в коронарной артерии. Комбинированная терапия с использованием аципимокса и симвастатина демонстрирует благоприятное влияние на уровень HD1 у пациентов с высокими уровнями триглицеридов (N. Hoogerbrugge et al.,J. Internal Med., 241, 151-55 (1997. Комбинированная терапия с использованием ситостанолового эфира маргарина и правастатина описана Н. Gylling et al. (J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996. Авторы сообщают, что в результате данной терапии одновременно ингибируется абсорбция холестерина и значительно снижается уровень холестерина LDL у людей с инсулиннезависимым диабетом.Brown et al. (New Eng. J. Med., 323 (19), 1289-1339 (1990 описывают комбинированную терапию с использованием ловастатина и колестипола, в результате которой уменьшается развитие атеросклеротических бляшек и увеличивается регрессия бляшек по сравнению с использованием одного ловастатина. Комбинированная терапия с использованием ингибитора секреции ароВ и ингибитора СЕТР раскрыта Chang et al. в патентной заявке РСТWO 9823593.Buch et al. (патентная заявка РСТWO 9911263) описывают комбинированную терапию, включающую амлодипиновое и статиновое соединения, предназначенную для лечения субъектов, страдающих от грудной жабы, атеросклероза, одновременно от гипертонии и гиперлипидемии, и для лечения симптомов остановки сердца. Buch et al. описывает в патентной заявке РСТWO 9911259 комбинированную терапию, включающую амлодипин и аторвастатин.Dettmar and Gibson (патентная заявка ВеликобританииGB 2329334 А) заявляют терапевтическую композицию, которая может применяться для уменьшения уровней липопротеинов низкой плотности и холестерина в плазме, данная композиция включает ингибитор HMG СоА редуктазы и агент, образующий комплексы с желчью. Вышеприведенные ссылки демонстрируют, что в настоящее время существует необходимость в поиске безопасных, эффективных агентов, которые могут быть использованы для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Краткое описание изобретения В данном документе описываются комбинированные терапии с использованием сердечнососудистых препаратов, направленные на удовлетворение существующей в настоящее время потребности в поиске безопасных и эффективных агентов, которые можно применять для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из объектов настоящего изобретения является комбинированная терапия, включающая применение первого количества ингибитора IBAT и второго количества другого сердечно-сосудистого терапевтического препарата, который может применяться для профилактики или лечения гиперлипидемии,атеросклероза или гиперхолестеринемии, где упомянутое первое и второе количества вместе составляют антигиперлипидемическое, антиатеросклеротическое или антигиперхолестеринемическое эффективное количество данных соединений. Например, одно из многих воплощений настоящего изобретения относится к комбинированной терапии, включающей терапевтические дозировки ингибитора IBAT и ингибитора СЕТР. Предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к комбинированной терапии, включающей терапевтические дозировки бензотиепинового ингибитора IBAT и ингибитора СЕТР. Настоящее изобретение также относится к применению любой из описанных здесь сердечнососудистых комбинированных терапий для профилактики или лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза или гиперлипидемии. Следовательно, в одном из воплощений настоящего изобретения раскрывается способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, комбинации в дозированной лекарственной форме, где комбинация включает первое количество соединения, ингибирующего транспорт желчных кислот в подвздошной кишке, и второе количество соединения, ингибирующего СЕТР, где первое количество и второе количество вме-4 005815 сте составляют антигиперлипидемическое эффективное количество данных соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения атеросклеротического состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, комбинации в дозированной лекарственной форме, где комбинация включает первое количество соединения, ингибирующего транспорт желчных кислот в подвздошной кишке, и второе количество соединения, ингибирующего СЕТР, где первое количество и второе количество вместе составляют антиатеросклеротическое эффективное количество данных соединений. Далее настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения гиперхолестеринемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, комбинации в дозированной лекарственной форме, где комбинация включает первое количество соединения, ингибирующего транспорт желчных кислот в подвздошной кишке, и второе количество соединения, ингибирующего СЕТР, где первое количество и второе количество вместе составляют антигиперхолестеринемическое эффективное количество данных соединений. Далее объем настоящего изобретения станет более понятен из из подробного описания, приведенного ниже. Однако следует понимать, что приведенные ниже подробное описание и примеры, хотя и определяют предпочтительные воплощения данного изобретения, приведены только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации в пределах духа и объема данного изобретения являются очевидными специалисту в данной области из подробного описания. Подробное описание предпочтительных воплощений Нижеследующее подробное описание приводится для того, чтобы помочь специалистам в данной области при практическом осуществлении настоящего изобретения. Тем не менее, данное подробное описание не следует истолковывать как чрезмерно ограничивающее настоящее изобретение, так как рядовые специалисты в данной области могут осуществлять модификации и вариации воплощений, обсуждаемых в данном документе, не ограничивая объема настоящего изобретения. Содержание каждой из ссылок, цитирующихся в данном документе, включая содержание ссылок,цитирующихся в пределах данных первичных ссылок, включено здесь в качестве ссылки во всей своей полноте. а. Определения. Следующие определения приводятся для того, чтобы помочь читателю в понимании подробного описания настоящего изобретения."Транспортер желчных кислот в подвздошной кишке", или "IBAT", является синонимом апикального натрий-созависимого транспортера желчных кислот, или ASBT."Бензотиепиновый ингибитор IBAT" относится к ингибитору транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, который включает терапевтическое соединение, включающее структуру 1,1-диоксид 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензотиепина. В данном документе термин "ингибитор СЕТР" или "соединение, ингибирующее СЕТР" обозначает любое терапевтическое соединение, полученное из химических или биологических источников, которое ингибирует активность белка, переносящего эфир холестерина."Комбинированная терапия" относится к введению двух или более терапевтических агентов для лечения гиперлипидемического состояния, например, атеросклероза и гиперхолестеринемии. Такое введение включает совместное введение данных терапевтических агентов, по существу, одновременно, например, в одной дозированной форме, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов,или в нескольких отдельных дозированных формах для каждого ингибиторного агента. Кроме того, такое введение также включает последовательное применение терапевтических агентов каждого типа. В любом случае, режим лечения обеспечивает благоприятные эффекты от приема лекарственных препаратов при лечении гиперлипидемического состояния. Фраза "терапевтически эффективный" относится к определенному для комбинированной терапии общему количеству ингибиторов. Данное общее количество позволяет достичь цель, которая состоит в уменьшении или устранении гиперлипидемического состояния."Терапевтическое соединение" относится к соединению, которое может применяться для профилактики или лечения гиперлипидемического состояния, включая атеросклероз и гиперхолестеринемию.b. Комбинации. Комбинации согласно настоящему изобретению имеют ряд применений. Например, в результате регулирования дозировки и медицинского мониторинга индивидуальные дозы терапевтических соединений, использующихся в комбинациях настоящего изобретения, будут ниже, чем обычные дозы терапевтических соединений при использовании в монотерапии. Уменьшение дозы обеспечивает преимущества,включающие уменьшение побочных эффектов индивидуальных терапевтических соединений по сравнению с монотерапией. Кроме того, уменьшение побочных эффектов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией приводит к увеличению согласия пациентов с режимами лечения. К другому применению настоящего изобретения относятся комбинации, имеющие дополнительные эффекты или дополнительные способы действия. Например, некоторые IBAT ингибиторы контролируют уровни холестерина в сыворотке крови путем ингибирования реабсорбции желчных кислот в подвздош-5 005815 ной кишке. Напротив, ингибиторы СЕТР ингибируют перемещение эфиров холестерина и триглицеридов между различными липопротеинами крови. Соединения, которые могут применяться в настоящем изобретении, охватывают широкий ряд терапевтических соединений. Некоторые ингибиторы IBAT, которые могут применяться в настоящем изобретении, раскрыты в патентной заявкеPCT/US 95/10863, включенной в данный документ в качестве ссылки. Другие IBAT ингибиторы описаны в PCT/US 97/04076, включенной в данный документ в качестве ссылки. Очередные IBAT ингибиторы, которые могут применяться в настоящем изобретении, описаны в заявке США с серийным номером 08/816065, включенной в данный документ в качестве ссылки. Другие ингибиторные соединения IBAT, которые могут применяться в настоящем изобретении, описаны в WO 98/40375, включенной в данный документ в качестве ссылки. Дополнительные ингибиторные соединения IBAT, которые могут применяться в настоящем изобретении, описаны в заявке США с серийным номером 08/816065, включенной в данный документ в качестве ссылки. Следующие ингибирующие соединения IBAT, которые могут применяться в настоящем изобретении, раскрыты в патенте США 5994391, включенном в данный документ в качестве ссылки. IBAT ингибиторы, представляющие в настоящем изобретении особый интерес, включают соединения, приведенные в табл. 1, а также диастереомеры, энантиомеры, рацематы, соли и таутомеры ингибиторов IBAT, приведенных в табл. 1. Таблица 1- 12005815 Некоторые индивидуальные соединения, ингибирующие СЕТР, которые могут применяться в настоящем изобретении, отдельно описаны в следующих индивидуальных патентных заявках, каждая из которых включена в данный документ в качестве ссылки.R24. Патент США 5925645. Соединения, ингибирующие СЕТР, представляющие в настоящем изобретении особый интерес,включают соединения, приведенные в табл. 2, а также диастереомеры, энантиомеры, рацематы, соли и таутомеры ингибиторов СЕТР, приведенных в табл. 2. Таблица 2 Соединения (например, соединения, ингибирующие транспорт желчных кислот в подвздошной кишке, или соединения, ингибирующие СЕТР), которые могут применяться в настоящем изобретении,могут не иметь асимметричных атомов углерода, или, альтернативно, данные соединения могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода. Если использующиеся соединения имеют один или несколько асимметричных атомов углерода, следовательно, они включают рацематы и стереоизомеры,такие, как диастереомеры и энантиомеры, в чистом виде и в виде смесей. Такие стереоизомеры могут быть получены с помощью традиционных методов, либо путем использования энантиомеров в качестве исходных веществ, либо путем разделения изомеров соединений настоящего изобретения. Изомеры могут включать геометрические изомеры, например, цис-изомеры или транс-изомеры, относительно двойной связи. Считается, что к соединениям, использующимся в настоящем изобретении,относятся все такие изомеры. Соединения, которые могут применяться в настоящем изобретении, также включают таутомеры. Соединения, которые могут применяться в настоящем изобретении, как описано ниже, включают их соли, сольваты и пролекарственные препараты. Дозировки, композиции и способы введения Композиции настоящего изобретения могут быть введены для профилактики и лечения гиперлипидемических заболеваний или состояний с помощью любого способа, предпочтительно перорального,который обеспечивает контакт данных соединений с местом их действия в организме, например, в подвздошной кишке, плазме или печени млекопитающего, например человека. Для профилактики или лечения состояний, указанных выше, соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, могут использоваться сами по себе. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для медицинских применений, так как они лучше растворяются в воде, чем исходные соединения. Безусловно, такие соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения, по возможности, включают производные неорганических кислот,таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная,этан-сульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, виннокаменная и трифторуксусная кислоты. Для медицинских целей особенно предпочтительными являются хлориды. Соли подходящих фармацевтически приемлемых оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соли магния и кальция. Анионы, используемые в настоящем изобретении, конечно, также должны быть фармацевтически приемлемыми и могут быть также выбраны из вышеприведенного списка. Соединения, которые могут применяться в настоящем изобретении, могут быть представлены с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, конечно, тоже должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен быть вредным для реципиента. Носитель может быть твердым или жидким, или тем и другим, и предпочтительно входит вместе с соединением в состав дозированной композиции, например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного соединения. Могут также присутствовать другие фармакологически активные вещества, включая другие соединения настоящего изобретения. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены с помощью любого из хорошо известных методов фармацевтики, состоящего, по существу, в смешивании компонентов. Необязательно комбинация настоящего изобретения может включать композицию, включающую соединение, ингибирующее транспорт желчных кислот в подвздошной кишке, и соединение, ингибирующее СЕТР. В такой композиции соединение, ингибирующее транспорт желчных кислот в подвздош- 16005815 ной кишке, и соединение, ингибирующее СЕТР, могут присутствовать в дозированной лекарственной форме, например в виде пилюли, капсулы или жидкости, которая содержит оба соединения. Данные соединения могут быть введены с помощью любого традиционного средства, доступного для применения вместе с фармацевтическими препаратами, либо в виде индивидуальных терапевтических соединений, или в виде комбинации терапевтических соединений. Количество соединения, необходимое для достижения желательного биологического эффекта, конечно, зависит от ряда факторов, таких, как конкретное выбранное соединение, предназначенное для применения, способ введения и клиническое состояние реципиента. В основном, общая дневная доза ингибитора IBAT может находиться в интервале приблизительно от 0,01 до 1000 мг/день, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/день, более предпочтительно приблизительно от 1 до 10 мг/день. В случае ингибитора СЕТР подходящая в основном дневная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день и предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мг/кг массы тела/день. Дневные дозы, описанные в предыдущих параграфах для разных терапевтических соединений, могут быть введены пациенту в одной дозе или в пропорционально разделенных нескольких дозах. Разделенные дозы могут быть введены от 2 до 6 раз в день. Дозы могут быть в виде композиции с непрерывным высвобождением, эффективным для получения желательных результатов. В случае фармацевтически приемлемых солей определенные выше массы относятся к массе кислотного или основного эквивалента терапевтического соединения, получающегося из соли. При пероральной доставке комбинаций согласно настоящему изобретению могут использоваться композиции, как хорошо известно в данной области, предназначенные для обеспечения пролонгированной или непрерывной доставки лекарственного препарата к желудочно-кишечному тракту с помощью любого из механизмов. Они включают, без ограничения, рН-чувствительное высвобождение из дозированной формы, основанное на изменении рН в тонком кишечнике, медленную эрозию таблетки или капсулы, удерживание в желудке на основе физических свойств композиции, биоадгезию дозированной формы к слизистой выстилке кишечного тракта, или ферментативное высвобождение активного препарата из дозированной формы. Для некоторых из терапевтических соединений, которые могут применяться в настоящем изобретении (например, ингибиторов IBAT или ингибиторов СЕТР), желательным эффектом является продление промежутка времени, в течение которого молекула активного препарата доставляется к месту действия (например, к подвздошной кишке), путем манипуляции с дозированной формой. Таким образом, композиции с энтеропокрытием и с энтеропокрытием с контролируемым высвобождением входят в объем настоящего изобретения. Подходящие энтеропокрытия включают фталат ацетатцеллюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцелюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты. Комбинации настоящего изобретения могут быть доставлены перорально в твердой, полутвердой или жидкой форме. В случае жидкой или полутвердой формы, комбинации настоящего изобретения могут, например, существовать в виде жидкости, сиропа или содержаться в гелевой капсуле (например, в гелевом колпачке). В одном воплощении, если ингибитор IBAT применяется в комбинации настоящего изобретения, то ингибитор IBAT может являться жидкостью, сиропом, или содержаться в гелевой капсуле. В другом воплощении, если ингибитор СЕТР применяется в комбинации настоящего изобретения, то ингибитор СЕТР может являться жидкостью, сиропом или содержаться в гелевой капсуле. Доза любого из данных терапевтических соединений может быть удобно введена посредством вливания со скоростью, составляющей приблизительно от 10 до 100 нг/кг массы тела в минуту. Жидкости для вливания, подходящие для этой цели, могут содержать, например, приблизительно от 0,1 нг до 10 мг,предпочтительно приблизительно от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Дозированные формы могут содержать,например, приблизительно от 1 мг до 10 г соединения настоящего изобретения. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, приблизительно от 1 до 100 мг. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают композиции,подходящие для перорального, ректального, местного, щечного (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения, хотя наиболее подходящий способ в каждом данном случае зависит от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от природы конкретного используемого соединения. В большинстве случаев предпочтительным способом введения является пероральное введение. Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут присутствовать в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит ранее определенное количество по меньшей мере одного терапевтического соединения, применимого в настоящем изобретении; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Как указано, такие композиции могут быть получены с помощью любого подходящего фармацевтического метода, который включает стадию объединения активного соединения(й) и носителя (который может состоять из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов). В основном, композиции получают путем равномерного и однородного смешивания активного соединения с жидким или мелкоразмельченным твердым носителем,- 17005815 или с обоими, и затем, при необходимости, придают продукту форму. Например, таблетка может быть получена путем прессования или формования порошка или гранул соединения, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве соединения в свободно-текучем виде, таком, как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазочным агентом, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным/диспергирующим агентом(ами). Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Фармацевтические композиции, подходящие для щечного (подъязычного) введения, включают таблетки, содержащие соединение настоящего изобретения во вкусовой основе, обычно, сахарозе, и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик. Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, обычно включают стерильные водные препараты соединения настоящего изобретения. Данные препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение может также осуществляться путем подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции. Такие препараты традиционно могут быть получены путем смешивания соединения с водой и приведения полученного раствора в стерильную и изотоническую по отношению к крови форму. Композиции для инъекции в соответствии с данным изобретением обычно содержат от 0,1 до 5% мас./мас. соединения, раскрытого в данном документе. Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно присутствуют в виде дозированных свечей. Они могут быть получены путем смешивания соединения настоящего изобретения с одним или несколькими традиционными твердыми носителями, например кокосовым маслом, и затем придания формы полученной смеси. Фармацевтические композиции, подходящие для местного применения на коже, предпочтительно находятся в виде мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые могут применяться, включают петролатум (например, вазелин), ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, а также комбинации двух или более из данных веществ. Активное соединение обычно присутствует в концентрации, составляющей от 0,1 до 50 мас.% от массы композиции, например, от 0,5 до 2%. Также возможно чрескожное введение. Фармацевтические композиции, подходящие для чрескожного введения могут присутствовать в виде отдельных пластырей, приспособленных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Подходящим является, если такие пластыри содержат соединение настоящего изобретения в необязательно забуференном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в липкой основе, или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет приблизительно от 1 до 35%, предпочтительно от 3 до 15%. Особого внимания заслуживает способ, при котором соединение может быть доставлено из пластыря посредством электротранспорта или ионтофореза, например,как описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). В любом случае, количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями с получением дозированной формы, предназначенной для введения, зависит от хозяина,подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли,порошки, гелевые колпачки и гранулы, указанные выше, содержащие одно или несколько соединений,применимых в настоящем изобретении, смешанных по меньшей мере с одним инертным разбавителем,таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также содержать, как известно в обычной практике, вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, или солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины. В случае капсул, таблеток, порошков, гранул, гелевых колпачков и пилюль дозированные формы могут также включать забуферивающие агенты. Таблетки и пилюли могут быть также получены с энтеропокрытиями. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяющиеся в данной области, такие как вода. Такие композиции могут также включать адъюванты,такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также подсластители,ароматизаторы и отдушки. Препараты для инъекций, например, стерильные водные или маслянистые суспензии для инъекций,могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих диспергирующих агентов или отвердителей, а также суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3 бутандиоле. К приемлемым средам и растворителям, которые могут применяться, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для этого могут использоваться любые мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в- 18005815 получении препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Фармацевтически приемлемые носители охватывают все вышеупомянутые носители и т.п. В комбинированной терапии введение двух или более терапевтических агентов, используемых в настоящем изобретении, может происходить последовательно, в отдельных композициях, или может быть осуществлено путем одновременного введения в одной или в раздельных композициях. Введение может осуществляться пероральным способом, или посредством внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций. Композиции могут находиться в виде шариков или в виде водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Данные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей, или связующее вещество, такое как желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза, вместе с одним или несколькими добавками, такими как из смазывающий агент, консервант, поверхностно-активный или диспергирующий агент. Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения, может находиться в виде, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Капсулы, таблетки и др. могут быть получены с помощью традиционных способов, хорошо известных в данной области. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в виде дозированной формы, содержащей конкретное количество активного ингредиента или ингредиентов. Примерами дозированных форм являются таблетки или капсулы. Они могут преимущественно содержать одно или несколько терапевтических соединений в количестве, описанном выше. Например, в случае ингибитора IBAT доза находится в интервале, который может составлять приблизительно от 0,01 до 500 мг/день, или представляет собой любую другую дозу, в зависимости от конкретного ингибитора, как известно в данной области. В случае соединения, удаляющего желчные кислоты, доза находится в интервале, который может составлять приблизительно от 1000 до 30000 мг/день, или представляет собой любую другую дозу, в зависимости от конкретного соединения, удаляющего желчные кислоты, как известно в данной области. Активные ингредиенты могут быть также введены путем инъекции в виде композиции, в которой,например, в качестве подходящего носителя могут применяться физиологический раствор, декстроза или вода. Подходящей дневной дозой каждого активного терапевтического соединения является такая доза,которая обеспечивает такой его уровень в сыворотке крови, какой обеспечивается в результате перорального введения, как описано выше. Терапевтические соединения могут быть также введены посредством комбинации способов пероральный/пероральный, пероральный/парентеральный или парентеральный/парентеральный. Фармацевтические композиции, предназначенные для применения в способах лечения настоящего изобретения, могут быть введены в пероральной форме или путем внутривенного введения. При комбинированной терапии предпочтительно пероральное введение. Дозировка при пероральном введении может находиться в пределах режима, указанного для однократной дневной дозы: или для однократной дозы каждый следующий день, или для нескольких разделенных доз в течение дня. Терапевтические соединения, которые составляют комбинированную терапию, могут быть введены одновременно, либо в объединенной дозированной форме, либо в отдельных дозированных формах, предназначенных, по существу, для одновременного перорального введения. Терапевтические соединения, которые составляют комбинированную терапию, могут быть также введены последовательно, причем каждое терапевтическое соединение вводят согласно режиму, указанному для двухстадийного приема. Таким образом, режим может требовать последовательного введения терапевтических соединений с разделенным приемом отдельных активных агентов. Период времени между несколькими стадиями приема может варьироваться от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого терапевтического соединения, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полужизни в плазме и кинетический профиль терапевтического соединения, а также в зависимости от приема пищи, возраста и состояния пациента. Циркадная вариация концентрации целевой молекулы также может определять интервал оптимальной дозы. Терапевтические соединения комбинированной терапии, введенные или одновременно, по существу одновременно, или последовательно, могут включать режим, требующий введения одного терапевтического соединения пероральным способом, а другого терапевтического соединения внутривенным способом. Вводят ли терапевтические соединения комбинированной терапии пероральным или внутривенным способом, отдельно или вместе, каждое такое терапевтическое соединение содержится в подходящей фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемые эксципиенты, разбавители или другие компоненты композиций. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых композиций, содержащих терапевтические соединения, предназначенных для перорального введения, приведены выше. Режим лечения Дозировочный режим для профилактики, облегчения или улучшения болезненного состояния,включающего гиперлипидемию как одно из заболеваний, например, атеросклероза, или для защиты от или лечения повышенных уровней холестерина в плазме или в крови, с помощью соединений и/или композиций настоящего изобретения, выбирают в соответствии с рядом факторов. Данные факторы включают тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ вве- 19005815 дения, фармакологические характеристики, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретного применяемого соединения, в случае использования системы доставки лекарственного препарата, и в случае, если соединение вводят как часть комбинации лекарственных препаратов. Таким образом, применяемый в действительности дозировочный режим может широко варьироваться и, следовательно, может отклоняться от предпочтительного дозировочного режима,приведенного выше. Начальное лечение пациента, страдающего от гиперлипидемического состояния, может начинаться с доз, указанных выше. Лечение обычно должно продолжаться по мере необходимости, в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до тех пор, пока гиперлипидемическое болезненное состояние не будет подавлено или устранено. Для определения эффективности комбинированной терапии состояние пациентов, подвергающихся лечению соединениями или композициями, раскрытыми в данном документе, обычно можно отслеживать, например, измеряя сывороточные уровни общего холестерина и холестерина LDL с помощью любого из методов, хорошо известных в данной области. Непрерывный анализ таких данных позволяет изменять режим лечения в процессе лечения так, чтобы в любой момент времени вводить оптимальные эффективные количества каждого типа терапевтического соединения, и, кроме того, определить продолжительность лечения. Таким образом, режим лечения/дозировочный распорядок могут быть рационально изменены в процессе курса лечения так, чтобы обеспечить введение самого низкого количества терапевтических соединений, которые вместе проявляют удовлетворительную эффективность, и так, чтобы введение продолжалось в течение времени, необходимого для удовлетворительного лечения гиперлипидемического состояния. Потенциальным преимуществом комбинированной терапии, раскрытой в данном документе, является снижение количества любого индивидуального терапевтического соединения, или всех терапевтических соединений, эффективного для лечения гиперлипидемических состояний, таких как атеросклероз и гиперхолестеринемия. Снижение дозы обеспечивает преимущества, включающие уменьшение побочных эффектов индивидуальных терапевтических соединений по сравнению с монотерапией. Одно из нескольких воплощений настоящего изобретения включает комбинированную терапию,включающую применение первого количества ингибитора IBAT и второго количества другого сердечнососудистого терапевтического препарата, применяемого для профилактики или лечения гиперлипидемии, атеросклероза или гиперхолестеринемии, где упомянутые первое и второе количества вместе составляют количество упомянутых соединений, эффективное против гиперлипидемического, атеросклеротического или гиперхолестеринемического состояний. Например, одно из многих воплощений настоящего изобретения представляет комбинированную терапию, включающую терапевтические дозы ингибитора IBAT и ингибитора СЕТР. Предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет комбинированную терапию, включающую терапевтические дозы бензотиепинового ингибитораIBAT и ингибитора СЕТР. Настоящее изобретение может включать комбинированную терапию, в которой используют два или более терапевтических соединений, описанных или включенных в данном документе. Комбинированная терапия может включать два или более терапевтических соединений, относящихся к различным классам химических соединений, например, ингибитор IBAT может быть терапевтически объединен с ингибитором СЕТР. Терапевтические комбинации могут включать более двух терапевтических соединений. Например, такая терапия может включать применение ингибитора IBAT, ингибитора СЕТР и ингибитораHGM СоА редуктазы. Альтернативно, два или более терапевтических соединений, относящихся к одному классу химических соединений, могут составлять терапию, например комбинированную терапию,включающую два или более ингибитора IBAT или два или более ингибитора СЕТР. Следующее воплощение настоящего изобретения включает применение любой из сердечнососудистой комбинированной терапии, описанной в данном документе, для профилактики или лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза или гиперлипидемии. Следующие неограничивающие примеры служат для иллюстрации различных аспектов настоящего изобретения. с. Примеры. Табл. 3 иллюстрирует примеры некоторых комбинаций настоящего изобретения, где комбинация включает первое количество ингибитора IBAT и второе количество ингибитора СЕТР, где упомянутые первое и второе количества вместе составляют количество упомянутых соединений, эффективное против гиперлипидемического, атеросклеротического или гиперхолестеринемического состояний.