Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента

1 Настоящее изобретение касается новых биклических конденсированных пиримидиновых соединений, способу их получения, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в качестве терапевтических агентов, в частности в качестве ингибиторов тирозин-киназы. В ЕР-А-0414386 описаны 4-замещенные пиридо [2,3-d] пиримидиновые соединения, которые являются фунгицидами, митицидами и инсектицидами растений. ВWO 90/09178 описаны 6,9 дизамещенные пуриновые соединения, используемые при аденозинопосредованном липолизе,сердечно-сосудистых заболеваниях и в бронхолитических средствах. Настоящее изобретение относится к новым бициклическим конденсированным пиримидиновым производным, имеющим следующую общую формулу (I)R3, который является водородом, С 1-С 4-алкилом или бензилом,или А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом Сзамещенным заместителем R4, который является водородом, С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкокси, галогеном или NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо является Н или С 1-С 4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 и R2 независимо является водородом, С 1-С 4-алкилом, галогеном, гидрокси,С 1-С 4-алкокси, С 1-С 4-алкоксикарбонилом, нитро, циано или CF3; и их фармацевтически приемлемым солям; и где, если одновременно А является пиридином и В тетралиновым кольцом, R4 является Н, С 1-С 4 алкилом, С 1-С 4-алкокси или галогеном, и Х указан выше, то каждый из R1 и R2 отличен от Н; и где, если одновременно А является имидазолом,Х является -NH-(CH2)n -,как указано выше, и В является индановым кольцом, незамещенным или замещенным одним заместителем или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С 1-С 4-алкокси и нитро, то R3 отличен от С 1-С 4-алкила или бензила. Мостиковая группа Х может находиться на любой части кольца В, предпочтительно она расположена на бензольном кольце. 2 Заместитель R3 расположен только на Nатоме имидазольного кольца. Заместитель R4 расположен только на пиридиновом кольце, предпочтительно, он присоединен по -положению. Заместители R1 и R2 в тетралине и индане могут находиться на любой из частей кольца,предпочтительно они присоединены к бензольной части. В 2-оксиндоле заместители R1 и R2 предпочтительно расположены на бензольной части. Таким образом, заместители R1 и R2 предпочтительно присоединены к бензольной части, когда В является тетралином, инданом или 2-оксиндолом. В объем данного изобретения включены все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси, а также метаболиты и предшественники метаболитов или биопредшественники (иначе известные как пролекарства) соединений формулы (I). Мостиковая группа X предпочтительно присоединена по положению 1 или 2, если В является тетралином, и по положению 5, если В является инданом или 2-оксиндолом. Конечно только один из заместителей X,R1 и R2 может быть присоединен по тому же положению кольца В. Алкильная группа или алкильная часть алкоксигруппы может быть разветвленной или линейной алкильной цепью. С 1-С 4-алкильная группа предпочтительно является С 1-С 2-алкилом, то есть, этилом или метилом.C1-C4-алкоксигруппа предпочтительно является метокси или этокси группой. Атомом галогена является, например, фтор, хлор, бром или иод, в особенности бром или фтор. Понятно что, когда А является 4,5 конденсированной имидазольной группой, тогда образуется пуриновое кольцо, а когда А является 2,3-конденсированной пиридиновой группой,тогда образуется пиридо[2,3-d]пиримидиновое кольцо. Считают, что термин тетралин относится к 5,6,7,8-тетрагидронафталину. Когда Х является NHCH2-, -ОСН 2- или -SCH2-, то под термином Х подразумевают, что связь с пиримидиновым кольцом осуществляется через атом N, О или S. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли присоединения кислот с неорганическими кислотами, например азотной, хлористо-водородной,бромисто-водородной, серной, перхлорной и фосфорной кислотой, или органическими кислотами, например уксусной, трифторуксусной,пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной,лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотой. Как установлено выше, настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе известные 3 как пролекарства соединений формулы (I, то есть соединения, которые имеют формулу, отличную от указанной выше формулы (I), но которые, несмотря на это, после введения в организм человека прямо или не прямо превращаются in vivo в соединение формулы (I). Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I),где X, А и В указаны выше; R1 является водородом или галогеном, R4 является водородом илиC1-C4-алкокси и R2 и R3 являются Н; и их фармацевтически приемлемые соли. Следующие соединения являются примерами конкретных предпочтительных соединений формулы (I): 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино) пиридо [2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илметиламино) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илокси) пиридоN6-(2-оксиндол-5-илметил)аденин; 6-(1-тетралилокси)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилокси)пурин; 6-(5-инданилокси)пурин; 6-(7-бром-5-инданилокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илокси)пурин; 6-(1-тетралилтио)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилтио)пурин; 6-(5-инданилтио)пурин; 6-(7-бром-5-инданилтио)пурин; 6-(2-оксоиндол-5-илтио)пурин; 6-(1-тетралилметил)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилметил)пурин; 6-(5-инданилметил)пурин; 6-(7-бром-5-инданилметил)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметил)пурин; 6-(1-тетралилметокси)пурин; 6-(5-инданилметокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметокси)пурин; 6-(1-тетралилметилтио)пурин; 6-(5-инданилметилтио)пурин; и 6-(2-оксиндол-5-илметилтио) пурин; либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смеси, и их фармацевтически пригодные соли. Объектом настоящего изобретения является также бициклическое конденсированное пиримидиновое производное формулы (I), как указано выше, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного терапевтического вещества, в частности, ингибитора тирозин-киназы. Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый наполнитель (который может быть носителем и/или разбавителем). Еще одним объектом изобретения является бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение формулы (IА). где Х является -СН 2-, -NH-(CH2)n-, -O-(СН 2)nили -S-(СН 2)n-, в которых n равно нулю или 1; А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом С-замещенным заместителемR4, который является водородом, C1-C4 алкилом, C1-С 4-алкокси, галогеном или NR5R6, в котором каждый из R5 и R6, независимо, является Н или C1-C4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 и R2 независимо является водородом, C1-C4-алкилом, галогеном, гидрокси,С 1-С 4-алкокси, C1-C4-алкоксикарбонилом, нитро, циано или CF3; или его фармацевтически приемлемые соли для использования в качестве активного терапевтического вещества, в частности ингибитора тирозин-киназы. Следующие соединения являются примерами конкретных предпочтительных соединений формулы (IА): 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино)пиридо [2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илметиламино) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3d]пиримидин; либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смеси, и их фармацевтически пригодные соли. Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (IА), указанное выше, в качестве активного начала, и фармацевтически приемлемый наполнитель (который может быть носителем и/или разбавителем). Перечисленные далее соединения, либо отдельные изомеры, либо их смеси, которые подпадают под формулу (IА) и не подпадают под формулу (I), никогда ранее не были описа 7 ны в качестве специфических химических веществ, учитывая основное содержание Европейской Патентной Заявки ЕР-А-0414386: 4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3d]пиримидин; 4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилокси)пиридо[2,3-d] пиримидин; 4-(1-тетралилметокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3-d]пиримидин; и 7-метокси-4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3d] пиримидин; Согласно этому такие новые соединения формулы (IА), либо отдельные изомеры, либо их смеси, и их фармацевтически пригодные соли также являются предметом настоящего изобретения. Предметом настоящего изобретения является также применение бициклического конденсированного пиримидинового соединения формулы (IВ):R3, который является водородом, C1-C4-алкилом или бензилом, или А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом, С-замещенным заместителем R4, который является водородом, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкокси, галогеном или NR5R6, в которой каждый из R5 и R6 независимо является Н или С 1-С 4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 и R2 независимо является водородом, С 1-С 4-алкилом, галогеном, гидрокси, 000072C1-C4-алкокси, C1-C4-алкоксикарбонилом, нитро, циано или CF3; или его фармацевтически приемлемых солей для использования в производстве лекарств,обладающих ингибирующей тирозин-киназу активностью. Следующие соединения являются примерами предпочтительных специфических соединений формулы (IВ): 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино) пиридоN6-(2-оксиндол-5-илметил)аденин; 6-(1-тетралилокси)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилокси)пурин; 6-(5-инданилокси)пурин; 6-(7-бром-5-инданилокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илокси)пурин; 6-(1-тетралилтио)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилтио)пурин; 6-(5-инданилтио)пурин; 6-(7-бром-5-инданилтио)пурин; 6-(2-оксоиндол-5-илтио)пурин; 6-(1-тетралилметил)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилметил)пурин; 6-(5-инданилметил)пурин; 6-(7-бром-5-инданилметил)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметил)пурин; 6-(1-тетралилметокси)пурин; 6-(5-инданилметокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметокси)пурин; 6-(1-тетралилметилтио)пурин; 6-(5-инданилметилтио)пурин;и 6-(2-оксиндол-5-илметилтио)пурин; либо отдельные изомеры, либо смеси изомеров и их фармацевтически пригодные соли. Объектом настоящего изобретения является также обеспечение фармацевтической компо 000072 10 зиции, обладающей активностью по ингибированию тирозин-киназы и включающей фармацевтически пригодный носитель и/или разбавитель и в качестве активного элемента соединение формулы (IВ) или его фармацевтически пригодную соль. Соединения формул (I), (IА), (IВ) и их фармацевтически пригодные соли здесь далее определяют как "соединения данного изобретения" или "активные агенты" данного изобретения. Соединения данного изобретения можно получить аналогичными способами. В частности, соединения формулы (I) и его соли можно получить способом, который включает: а.) взаимодействие соединения формулы где А указана выше и L является уходящей группой, с производным амина формулы (III) где n, В, R1 и R2 указаны выше, получая таким образом соединение формулы (I), в котором Х является -NH-(CH2)n-; или б) взаимодействие соединения формулы(II), указанной выше, с гидрокси производным формулы (IV) где n, В, R1 и R2 указаны выше, с получением таким образом соединения формулы (I), в котором Х является -O-(СН 2)n-; или в) определенного выше соединения формулы (II) с тиопроизводным формулы (V) где n, В, R1 и R2 указаны выше, с получением таким образом соединения формулы (I), в которой Х является -S-(СН 2)n-; или г) взаимодействие соединения формулы(HCONH2), с получением таким образом соединения формулы (I), где Х является -СН 2-, и А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом; или д) гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы (VII) где В, R1, R2 и R4 указаны выше, с получением таким образом соединения формулы (I), где Х является-СН 2-,и А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом; и,если желательно, преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I),и/или, если желательно, преобразование соединения формулы (I) в его соль, и/или, если желательно, преобразование соли соединения формулы (I) в свободное соединение формулы (I),и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры. Уходящая группа L в соединении формулы(II) является, например, хлором, 1,2,4-триазол-1 илом или метилтио. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в соответствии со стадией а) можно проводить, применяя известные способы, например, как описано Bullock и др. в J. Am. Chem. Soc. 78, 3693 (1956). Реакцию проводят в присутствии подходящего органического инертного растворителя, например спирта или сложного эфира, таких как метанол, этанол, изопропанол, метилцеллозольв или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан,диполярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид или диметилацетамид. Предпочтительно использовать в качестве растворителей изопропанол или метилцеллозольв. Реакцию удобно проводить при температуре примерно от 10 до 150 С, предпочтительно,примерно при от 20 до 80 С. Обычно используют только 1 эквивалент производного амина(III), получая таким образом гидрохлоридную соль, которая осаждается при охлаждении. Для 12 получения свободного основания из соли ее можно обработать подходящим основанием в присутствии подходящего растворителя, такого как указан выше. Подходящими основаниями являются, например, органические амины, такие как триэтиламин или пиридин, или неорганические основания, такие как карбонат натрия или гидроксид натрия. Альтернативно, для прямого получения свободного основания формулы (I) можно использовать в реакции более 2 эквивалента производного амина (III). Реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (IV) в соответствии со стадией б) способа можно проводить, применяя известные способы, например, как описано Prasad и др. в J. Am. Chem. Soc. 79, 6401 (1957). Реакцию предпочтительно проводят в протонном растворителе, например воде или водном спирте, таком как водный метанол, этанол или изопропанол, в присутствии подходящей щелочи такой как гидроксид натрия или калия. Температура реакции находится в области примерно от 0 до 100 С, предпочтительно примерно от 50 до 100 С. Альтернативно, гидроксипроизводное формулы (IV) сначала преобразуют в апротонном растворителе в соль металла, которую затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (II). Получение соли металла можно проводить, например, с таким соединением металла как NaH или NaNH2, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, этиловый эфир, ДМФ или бензол. Затем соль металла подвергают взаимодействию с соединением (II) в том же апротонном растворителе при температурах примерно от 0 до 100 С, предпочтительно примерно от 20 до 40 С. Взаимодействие соединения формулы (II) с тиолом формулы (V) в соответствии со стадией в) способа можно проводить, применяя известные способы, например способ, описанный в Heterocyclic Compounds, т.8, с.335, (1967, редактор R.С. Elderfield). Подходящими для реакции растворителями являются протонные растворители, например вода, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан. Для получения соответствующих меркаптидов металлов, которые являются фактическими реагентами, реакцию проводят в присутствии подходящего основания щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, алкоксида щелочного металла, такого как метоксид натрия или калия, этоксид натрия или калия или метоксиэтоксид натрия или калия. Температуру реакции можно варьировать примерно от 0 до 120 С, предпочтительно примерно от 40 до 80 С. Циклизацию орто-диаминового соединения формулы (VI) в соответствии со стадией г) способа можно проводить, применяя известные способы, например как описано в Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, т.IV, ч.L, с.5 (1980, 13Elsevier Scientific Publishing Company). При этом можно применять важную модификацию способа циклизации по Traube, которая использует формамид вместо муравьиной кислоты, например, как описано Daly et al. ,J. Org. Chem, 21,177 (1956). Следовательно, соединение (VI) циклизуют в формамидном растворе при температуре в области примерно от 100 до 210 С,предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Гидролиз и декарбоксилирование соединения формулы (VII) в соответствии со стадией д) способа можно проводить, применяя известные способы, например как описано в J. Het. Chem. 14, 1081 (1977), A Scoville и F. X. Smith. Подходящими для реакции растворителями являются протонные растворители, например вода или водные спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол. Стадию гидролиза проводят в щелочных условиях, например в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или калия. Температура реакции может быть в области от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником,предпочтительно используют температуру кипения с обратным холодильником. Стадию декарбоксилирования проводят в слегка кислых условиях, например в присутствии такой минеральной кислоты как хлористо-водородная кислота. Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно используют температуру кипения с обратным холодильником. Необязательный перевод в соль соединения формулы (I), также как и перевод соли в соответствующее свободное соединение и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры,а также преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) можно осуществлять известными способами. Преобразование соединения формулы (I),где А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом и R является Н, в соответствующее соединение формулы (I), где R3 является С 1-С 4-алкилом или бензилом, можно осуществить известным способом N-алкилирования,например как указано в Heterocyclic Compounds,т.8, с.378 (1967, редактор R. C. Elderfield). Соответственно, C1-С 4-алкилгалогенид или бензилгалогенид подвергают взаимодействию с N9 незамещенным пурином в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в диполярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, ДМАА или ДМСО, и в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия или карбонат калия. Преобразование соединения формулы (I), где Х является-O-(СН 2)n- или -S-(СН 2)n-, в соединение (I), где Х является -NН-(СН 2)n-, можно осуществить известными способами путем реакции замещения с производным амина формулы (III), какAm. Chem. Soc. 74, 411 (1952) тиопроизводное формулы (I) нагревают с производным амина формулы (III) в водном растворе в закупоренной пробирке при температуре примерно от 130 до 180 С. Соединения формулы (II), где А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом,и L является хлором, известны или их можно получить из соединения формулы(VIII) известными способами N-алкилирования, например как описано в Heterocyclic Compounds,т.8, с.372 (1967, редактор R. C. Elderfield) и упоминалось выше. Соединения формулы (VIII) являются коммерчески доступными. Соединения формулы (II), где А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом,известны, или их можно получить известными способами из известных соединений. Например,4-хлорпроизводные формулы (II), где А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом, а L является хлором, получают хлордегидроксилированием соответствующего 4 гидроксипиридо [2,3-d] пиримидиновых производных формулы (IX) используя общеизвестные способы, например,по реакции с POCl3. Промежуточный продукт формулы (II), где А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом, a L является 1,2,4-триазол-1-илом, можно получить, например, постепенно добавляя РОС 13 к смеси соединения формулы (IX) (1 эквивалент) и 1,2,4 триазола (3 эквивалента) в пиридиновом растворе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (IX) известны или их можно получить известными способами из известных соединений. Например,4-гидроксипиридо [2,3-d] пиримидин получают из 2 аминоникотиновой кислоты путем конденсации с формамидом, как описано в J. Am. Chem. Soc. 77, 2256 (1955), R. K. Robins и G. H. Hitchinqs. Соединения формулы (VII) можно получить, используя способ, описанный A. Scoville и(X) либо являются известными соединениями,либо их можно получить из известных соединений известными способами. Когда в новых соединениях настоящего изобретения и в промежуточных продуктах,используемых для их получения, присутствуют группы, требующие защиты перед проведением описанных реакций, их можно защитить до реакции и затем снять защиту в конце реакции в соответствии с хорошо известными в органической химии методами. Новые соединения формулы (А) можно получить аналогичным образом. Фармакология Соединения данного изобретения обладают специфической ингибирующей тирозинкиназу активностью. Полагают, что ингибиторы тирозин-киназы могут быть очень важны для подавления неконтролируемой репродукции клеток, то есть при нарушениях репродукции клеток. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут использоваться при лечении патологических нарушений пролиферации у млекопитающих, включая человека. Типичными примерами таких нарушений являются опухоли,включая лейкоз и псориаз. Соединения настоящего изобретения могут также быть полезны для ингибирования роста атеросклеротических бляшек и для регулирования развития кровеносных сосудов, а также в качестве антиметастатических агентов. Современные исследования на молекулярном уровне трансформации опухолей идентифицируют семейство генов, обозначенных онкогенами, аберрантная экспрессия которых вызывает онкогенез. Например, РНК онкогенный вирус обладает такой онкогенной последовательностью, экспрессия которой определяет превращение инфицированных клеток в опухоль. Некоторые из таких онкогенкодированных белков, такие как рр 60v-src, р 70gag-eys, р 130gag-fps и р 70gag-fgr демонстрируют активность протеин-тирозин-киназы,это означает, что они катализируют перенос gфосфата от аденозинтрифосфата (АТФ) к тирозиновым остаткам в белковом субстрате. В нормальных клетках некоторые рецепторы фактора роста, например рецепторы для PDGF, EGF,a-TGF и инсулина, проявляют активность тирозин-киназы. Связывание фактора роста (GF) активирует тирозин-киназу рецептора к автофосфорилированию и фосфорилированию молекул, расположенных рядом на тирозине. Следовательно, считают, что фосфорилирование 16 этих рецепторов тирозин-киназы играет важную роль в сигнальной трансдукции, и принципиальной функцией активности тирозин-киназы в в нормальных клетках является регулирование роста клетки. Нарушение этой активности онкогенной тирозин-киназой, которая или продуцируется в избыточном количестве, и/или проявляет измененную специфичность к субстрату,может вызвать утрату контроля над ростом и/или трансформацию опухоли. В связи с этим при исследовании механизма канцерогенеза,пролиферации и дифференциации клеток может быть полезен специфический ингибитор тирозин-киназы, и он может быть эффективен в профилактике и химиотерапии рака и других патологических пролиферативных состояний. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении патологических пролиферативных заболеваний у млекопитающих, включая человека. Поэтому человека или животное, например млекопитающее, можно лечить способом,включающим введение ему терапевтически эффективного количества одного из соединений данного изобретения. Таким образом, можно улучшить состояние человека или животного. Можно достичь улучшения болезненного состояния или нарушения, от которого страдает человек или животное. Типичными примерами таких заболеваний являются доброкачественные и злокачественные опухоли, включая лейкоз,такие как миелоидный лейкоз, лимфома, саркома, нейробластома, опухоль Вильмса, злокачественная опухоль мочевого пузыря, молочной железы, легкого или щитовидной железы, опухолевого или эпителиального происхождения,такая как карцинома молочной железы. Кроме того, они могут быть полезны для лечения эпидермальной гиперпролиферации, такой как псориаз. Соединения данного изобретения могут также быть полезны для ингибирования образования атеросклеротических бляшек и рестеноза,для регулирования развития кровеносных сосудов, в качестве антиметастатических средств и для лечения диабетических осложнений. Они могут использоваться также для регулирования заболевания иммунной системы, например, в качестве иммунодепрессивных средств, поскольку протеинтирозин-киназа, в особенностиZap70, р 56 1 ск и р 59 fyn, включена в регулирование пролиферации иммунной системы. Кроме того, соединения данного изобретения могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера вследствие центральной роли фосфорилирования тирозина (например, Таu белки) в развитии заболевания. Тирозинспецифическая активность протеин-киназы соединений данного изобретения показана, например, таким фактом, что они активны в описанных здесь ниже тестах in vitro и 17 Исследование EGFR-автофосфорилирования (AMIKA эксперимент) Изучали EGFR аутофосфорилирование,применяя в качестве источника рецепторов необработанные мембранные экстракты А 431. Очистка мембраны Мембраны готовят так, как описано A.(1991, с небольшими модификациями и адаптируя метод к А 431 клеточной линии эпидермоидной карциномы человека. Говоря кратко,клетки с низкой плотностью, выращиваемые вRPMI 1640 + 10%-ная сыворотка плода теленка,отделяют, используя 1 мМ ЭДТА в фосфатном буферном соляном растворе (PBS) и лизируют в холодном буфере для лизиса (1 мл/106 клеток)EDTA, 10 мкг/мл Aprotinin, 10 мкг/мл Luepeptin,1 мМ PMSF). Клетки гомогенизируют при помощи 10 ходового гомогенизатора (Dounce homoqenizer). Ядра и инородные вещества удаляют посредством низкоскоростного центрифугирования. Мембраны осаждают посредством ультрацентрифугирования (1 час, 100000 х q) и повторно суспендируют в холодном HNG буфере (50 мМ HEPES рН 7,6, 125 мМ NaCI, 10% глицерин). Концентрацию белка, определенную методом Pierce ВСА, доводят до 1,5-2 мг/мл. Аликвоты хранят при -80 С. Определение IC50 Для определения IC50 А 431 мембраны (2,5 мг белка/образец), предварительно обработанные EGF (конечная концентрация 200 нм) в течение 30 мин при 4 С, инкубируют в 30 мкл реакционного буфера (50 мМ HEPES рН 7,6, 125 мМ NaCl, 12 мМ ацетата магния, 2 мМ МnСl2, 1 мМ NaVO3, 1 мМ АТР, 1 милли-кюри у-32 РАТР) в течение 1 мин при 0 С в присутствии возрастающей концентрации соединений. Реакцию прекращают при помощи раствора Laemly. Образцы нагревают 5 мин при 95 С и подвергают SDS-PAGE (7,5% акриламидный гель). Гели фиксируют в смеси 40% метанол: 10% уксусная кислота в течение 1 ч и промывают в течение ночи смесью 20% метанол : 7% уксусная кислота. Через 15 мин обработки в смеси 50% метанол: 2% глицерин гели сушат и выдерживают в течение ночи. Полосы, соответствующие EGFR,вырезают из гелей и исследуют на счетчике излучения. Исследование ингибирования автофосфорилирования клеточного тирозина (VАРэксперимент)EGF способен вызывать фосфорилирование тирозина специфического набора внутриклеточных белков, включая сам EGFR. Это увеличение фосфорилирования тирозина измеряют,используя набор Vectastain-ABC-AP kit (VectorLaboratories), следуя инструкциям производителей. Говоря кратко, на пластину для микротитрования помещают 2 х 104 клеток на ячейку и инкубируют в течение 3 дней при 37 С/5% СО 2 18 до тех пор, пока культуры не достигнут слияния. Клеточные монослои промывают PBS и покрывают свежей средой, содержащей 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA). За 2 ч перед добавлением 100 нг/мл EGF делают серийные разбавления тестовых соединений; через 10 мин стимуляции культуральную среду удаляют, клетки промывают 2 раза PBS и фиксируют в течение 10 мин холодным метанолом(-20 С). После фиксации добавляют 200 мл блокирующего раствора (3% BSA в PBS, 0,2%Tween 20,1% обычная лошадиная сыворотка) в течение 1 ч при 37 С. Блокирующий раствор заменяют 3% BSA в PBS, содержащим антифосфотирозиновые антитела 4GIO (UBI), при разбавлении 1:30000 и инкубируют в течение 1 ч. Связанные антитела обнаруживают, используя набор Vectastain-АВС-АР kit с пнитрофенилфосфатом в качестве субстрата. Реакция развивается в течение 30 мин в темноте, и пластины исследуют при 405 нм.(А 431 эксперимент) Исследована антипролиферативная активность тестовых соединений на клетках А 431 с использованием SRB колориметрического метода (P.Skehan и др.: J. Natl. Cancer Inst. 1990,82, 1107-1112). Клетки А 431 высевают на пластины с 96 ячейками (5000 клеток/см 3) и инкубируют в течение ночи при 37 С/5% СО 2. Соединения, растворенные в ДМСО добавляют при серийном разбавлении и пластины инкубируют в течение 3 дней при 37C/5% СО 2. Клетки фиксируют холодным ТСА (10%-ная конечная концентрация) и подкрашивают красителем 0,4% Сульфородамином В в 1%-ной уксусной кислоте в течение 30 мин. Краситель растворяют 10 мМ Трис (рH 10,4) и определяют микротитры при 550 нм. Вследствие своей высокой активности соединения данного изобретения можно безопасно использовать в медицине. Соединения данного изобретения можно вводить в виде различных дозированных форм,например, перорально в виде таблеток, капсул,таблеток, покрытых сахаром и пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или посредством внутривенных инъекций или вливаний, или местно. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа приема. Например, дозировка соединения 4-(5-инданиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидина и N6-(1-тетралил)аденина для перорального введения взрослым людям может составлять величину примерно от 5 до 150-200 мг/на дозу 1-5 раз в день. Конечно, эту схему приема можно регулировать, обеспечивая оптимальное терапевтическое действие. Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, обычно получают описанными далее обычными спосо 19 бами и принимают в виде фармацевтически подходящих форм. Например, твердые формы для орального приема могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; агенты против агрегации,например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крахмал-гликолат; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и обычно нетоксические и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаративных формах. Указанные фармацевтические препараты можно получить известным способом посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или нанесения пленки. Жидкие дисперсии для орального приема могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями. Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу, или сахарозу с глицерином, и/или маннит, и/или сорбит. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу,агар,альгинат натрия,пектин,метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если требуется, подходящее количество лидокаингидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя,например, стерильную воду или предпочтительно могут представлять собой стерильные водные изотонические солевые растворы. Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически пригодный носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество - эфир полиоксиэтиленсорбитановой жирной кислоты или лецитин. Композиции для локального применения,например кремы, лосьоны или пасты, можно приготовить путем смешивания активного ингредиента с обычно используемым маслянистым или эмульгирующим наполнителем. Еще одним объектом настоящего изобретения является объединенный способ лечения рака или облегчения состояния млекопитаю 000072 20 щих, включая человека, страдающих от рака,заключающийся во введении: 1) соединения данного изобретения, а именно соединения формулы (I), (IА) или (IВ) или его фармацевтически приемлемой соли, и 2) дополнительного противоопухолевого агента в количестве, достаточном для терапевтически полезного действия, и за достаточно короткое время. Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим соединение данного изобретения, а именно соединение формулы (I),(IА) или (IВ) или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный противоопухолевый агент в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования в противораковой терапии. Термин "противораковый агент" означает включение как отдельного противоракового лекарственного препарата, так и "коктейля", то есть смеси таких лекарственных препаратов в соответствии с клинической практикой. Примеры противоопухолевых агентов, которые могут входить в состав препарата с соединением данного изобретения или альтернативно, которые можно вводить при комбинированном способе лечения, включают доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин,этопозид, фторурацил, мельфалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин и митоцин или смеси двух из них или более. Следовательно,соединения данного изобретения можно использовать при лечении для улучшения состояния раковых больных. Их можно вводить пациентам, страдающим раковыми заболеваниями и проходящим лечение противоопухолевыми агентами, например антрациклингликозидами,такими как доксорубицин, дауномицин, эпирубицин или идарубицин, как указано выше, вместе с противоопухолевыми агентами. Соединение данного изобретения и противоопухолевый агент, такой как антрациклингликозид, можно вводить для улучшения состояния пациента с лейкозом, таким как миелоидный лейкоз, лимфома, саркома, нейробластома, опухоль Вильмса, злокачественная опухоль мочевого пузыря, молочной железы, легкого или щитовидной железы. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, нуждающегося в ингибиторе тирозин-киназы, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (IA) или (IВ), как указано выше, или его фармацевтически пригодной соли. Следующие далее примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. 4-(5-Инданиламино)-пиридо [2,3-d] пиримидингидрохлорид.(1,656 г, 10 мМ) и 5-аминоиндана (1,332 г, 10 мМ) в изопропаноле (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученную суспензию соли затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и остаток промывают охлажденным во льду изопропанолом, получая почти чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 80%.C16H15ClN4 Рассчитано: С 64,32; Н 5,06; С 1 11,86; N 18,75. Найдено: С 64,05; Н 4,96; С 1 11,65; Н 18,55. Масс-спектр m/z 298. В соответствии с описанным выше способом можно получить следующие соединения: 7-метокси-4-(5-инданиламино)пиридо[2,3-d] пиримидингидрохлорид; 4-(5-инданилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидингидрохлорид; 7-метокси-4-(5-инданилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидингидрохлорид; 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо(2,3-d]пиримидингидрохлорид; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидингидрохлорид; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино)пиридо(60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток чистят способом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол = 93:7, получая чистое соединение,указанное в заголовке, с выходом 90%.C16H14N4. Рассчитано: С 73,26; Н 5,38; N 21,36. Найдено: С 73,15; Н 5,25; N 21,15. Масс-спектр m/z 262 Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 7-метокси-4-(5-инданиламино)пиридо[2,3d]пиримидин; 4-(5-инданилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(5-инданилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин;[2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илметиламино) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3d]пиримидин; 4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; и 7-метокси-4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин. Пример 3. 4-(5-Инданилокси)пиридо[2,3-d] пиримидин. К раствору 5-гидроксииндана (1,342 г, 10 мМ) в 80 мл водного раствора гидроксида калия, содержащего 1,683 г (30 мМ) твердого гидроксида калия, добавляют 6-хлорпиридо [2,3-d] пиримидин (1,656 г, 10 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 0,5 ч при комнатной температуре до тех пор, пока не растворится основное количество 6 хлорпиридо-[2,3-d]пиримидина, и затем нагревают на пару еще в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток перекристаллизовывают из горячего водного этанола, получая чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом 60%.C16H13N3O. Рассчитано: С 72,99; Н 4,97; N 15,96. Найдено: С 72,65; Н 4,91; N 15,85. Масс-спектр m/z 263. Согласно описанной выше процедуре можно получить следующие соединения: 4-(2-оксиндол-5-илокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илокси) пиридо 23 К раствору 6-хлорпиридо[2,3d]пиримидина (1,656 г, 10 мМ) в метаноле (30 мл) добавляют раствор 1-меркаптоиндана (4,506 г, 30 мл) в метанольном гидроксиде калия (60 мл), содержащем 1,608 г (30 мМ) твердого гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 0,5 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Раствор концентрируют в вакууме и затем охлаждают, получая кристаллическое соединение, указанное в заголовке, с выходом 60%.C16H13N3S. Рассчитано: C 68,79; Н 4,69; N 15,04; S 11,48. Найдено: С 68,65; Н 4,55; N 14,75; S 11,30. Масс-спектр m/z 279. Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 4-(2-оксиндол-5-илтио)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-илтио)пиридо[2,3-d]пиримидин. Пример 5. 4-(5-Инданилметил)-пиридо[2,3d]пиримидин. Раствор 5-(5-инданил)-5-(пиридо[2,3-d] пиримидин-4-ил) барбитуровой кислоты (3,734 г, 10 мМ) и гидроксида натрия (2,00 г, 50 мМ) в воде (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения раствор слегка подкисляют (рН 4-5), добавляя НСl, и снова кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Раствор охлаждают, делают сильно щелочным при помощи гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и затем выпаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток чистят способом колоночной хроматографии,используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 93:7. Таким образом получают чистое соединение, указанное в заголовке с выходом примерно 60%. Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 4-(2-оксиндол-5-илметил)пиридо[2,3-d] пиримидин;(3,966 г, 30 мл) в воде (100 мл) нагревают в закупоренной пробирке при температуре 130 С в течение 20 ч. Затем воду выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле,используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол. Таким образом, получают почти чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 40%,C16H14N4. Рассчитано: C 73,26; Н 5,38; N 21,36. Найдено: С 73,01; Н 5,15; N 21,05. Масс-спектр m/z 262. Пример 7. 5-(5-Инданил)-5-(пиридо[2,3-d] пиримидин-4-ил)барбитуровая кислота. Взвесь 4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина(1,656 г, 10 мМ) и 5-(5-инданил)барбитуровой кислоты (2,443 г, 10 мл) перемешивают на масляной бане. Температуру повышают до 130 С за 15 мин. Затем температуру повышают далее от 130 до 170 С. За период протекания реакции паста отвердевает. Полученное твердое вещество выдерживают еще 10 мин при температуре примерно 170 С. Затем реакционную смесь охлаждают, обрабатывают раствором бикарбоната натрия и гексаном. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Сырой продукт пускают в следующую стадию без дополнительной очистки. Пример 8. 4-Хлорпиридо[2,3-d]пиримидин. Смесь пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3 Н)-она(1,471 г, 10 мМ) и POCl3 (16 мл) перемешивают в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Избыток POCl3 удаляют в вакууме. Затем добавляют дихлорметан и ледяную воду и смесь перемешивают до растворения черного твердого вещества. Органический слой отделяют, промывают раствором бикарбоната, сушат над Na2SO4 и затем выпаривают до сухого остатка. Желтый остаток перекристаллизовывают из толуола/гексана, получая почти чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом 70%. Т.пл. 137 С. Пример 9. Пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3 Н)он. 2-Аминоникотиновую кислоту (1,381 г, 10 мМ) и формамид (2,70 г, 60 мМ) нагревают при 165-170 С в течение 2 ч на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из воды, 25 получая примерно 1,030 г указанного в заголовке соединения (выход 70%). Т.пл. 255-8 С. Пример 10. Соль N6-(1-тетралил)аденингидрохлорид. Раствор 6-хлорпурина (1,546 г, 10 мМ) и 1 аминотетралина (1,472 г, 10 мл) в изопропаноле(60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение примерно 20 ч. Полученную суспензию соли затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и остаток промывают охлажденным во льду изопропанолом, получая почти чистое соединение, указанное в заголовке с выходом 80%.C15H16ClN5. Рассчитано: С 59,70; Н 5,34; С 1 11,75; N 23,21. Найдено: С 59,65; Н 5,25; С 1 11,65; N 23,15. Масс-спектр m/ z 301. ЯМРм.д. (ДМСО-d3): 1,70 (м, 4 Н), 2,62,9 (м, 4 Н), 7,0-7,3 (м, 3 Н), 8,46, 8,62 (два с, 2 Н),10,9 (широкий с, 1 Н). Согласно указанной выше процедуре можно получить следующие соединения:(2,764 г, 20 мл) в метаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток чистят способом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 90%.C15H15N5. Рассчитано: С 67,91; Н 5,70; N 26,39. Найдено: С 67,65; Н 5,61; N 26,25. Масс-спектр m/z 265. Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 6N6-(2-оксиндол-5-илметил)аденин. Пример 12. 6-(1-Тетралилокси) пурин. К раствору 1-гидрокситетралина (1,482 г,10 мМ) в 80 мл водного раствора гидроксида калия, содержащего 1,683 г (30 мл) твердого гидроксида калия, добавляют 6-хлорпурин(1,546 г, 10 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 0,5 ч при комнатной температуре, пока не растворится большая часть 6-хлорпурина, и затем нагревают на пару еще в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и остаток перекристаллизовывают из теплого водного этанола, получая чистое соединение,указанное в заголовке, с выходом 60%.C15H14N4O. Рассчитано: С 67,65; Н 5,30; N 21,04. Найдено: С 67,55; Н 5,25; N 20,95. Масс-спектр m/z 266. Согласно описанной выше процедуре можно получить следующие соединения: 6-(3-бром-1-тетралилокси)пурин; 6-(5-инданилокси)пурин; 6-(7-бром-5-инданилокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илокси)пурин; 6-(1-тетралилметокси)пурин; 6-(5-инданилметокси)пурин; и 6-(2-оксиндол-5-илметокси) пурин. Пример 13. 6-(1-Тетралилтио) пурин. К раствору 6-хлорпурина (1,546 г, 10 мМ) в метаноле (30 мл) добавляют раствор 1 меркаптотетралина (4,929 г, 30 мМ) в метанольном гидроксиде калия (60 мл, содержащие 1,608 г (30 мМ) твердого гидроксида калия). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре и затем в течение 0,5 ч кипятят с обратным холодильником. Раствор концентрируют в вакууме и затем охлаждают,получая кристаллическое соединение, указанное в заголовке, с выходом 60%.C15H14N4S. Рассчитано: С 63,81; Н 5,00; N 19,84; S 11,35. Найдено: С 63,65; Н 4,95; N 19,75; S 11,30. Масс-спектр m/z 282 Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 6-(3-бром-1-тетралилтио)пурин; 6-(5-инданилтио)пурин; 6-(7-бром-5-инданилтио)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илтио)пурин; 6-(1-тетралилметилтио)пурин; 6-(5-инданилметилтио)пурин; и 6-(2-оксиндол-5-илметилтио)пурин. Пример 14. 6-(1-Тетралилметил)пурин. Раствор 4,5 диамино-6-(1-тетралилметил) пиримидинсульфата (3,523 г, 10 мМ) в формамиде (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 0,5 27 ч. Смесь охлаждают, разбавляют водой и нейтрализуют водным карбонатом натрия. Осадок удаляют путем фильтрования и перекристаллизовывают из водного этанола, получая чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 70%.C16H16N4. Рассчитано: С 72,70; Н 6,10; N 21,20. Найдено: С 72,55; Н 6,05; N 21,05. Масс-спектр m/z 264. Аналогичным образом можно получить следующие соединения: 6-(3-бром-1-тетралилметил)пурин; 6-(5-инданилметил)пурин; 6-(7-бром-5-инданилметил)пурин; и 6-(2-оксиндол-5-илметил) пурин. Пример 15. N6-(1-Тетралил)аденин. Суспензию 6-(1-тетралилтио) пурина (2,82 г, 10 мМ) и аминотетралина (4,416 г, 30 мМ) в воде (100 мл) нагревают в закупоренной пробирке при температуре 130 С в течение 20 ч. Затем воду выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол. Получают почти чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 40%.C15H15N5. Рассчитано: С 67,91; Н 5,70; N 26,39. Найдено: С 67,85; Н 5,45; N 26,35. Масс-спектр m/z 265. Аналогичным образом можно получить следующие соединения:N6-(2-оксоиндол-5-илметил)аденин. Пример 16. 9-Бензил-N6-(1-тетралил) аденин. Раствор N6-(1-тетралил)аденина (2,65 г, 10 мМ) и бензилхлорида (2,53 г, 20 мМ) в диметилацетамиде (ДМАА, 100 мл), содержащий сухой карбонат калия (1,382 г, 10 мМ) в виде суспензии, нагревают при перемешивании в течение 16 ч при температуре 110 С. После фильтрации раствор выпаривают в вакууме до сухого остатка и остаток кристаллизуют из этанола, получая чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 50%.C22H21N5. Рассчитано: С 74,34; Н 5,96; N 19,70. Найдено: С 74,21; Н 5,85; N 19,55. Масс-спектр m/z 355. Пример 17. 9-Этил-6-хлорпурин. К раствору 6-хлорпурина (1,545 г, 10 мМ) и иодэтана (3,22 г, 20 мМ) в ДМСО (50 мл) добавляют карбонат калия (1,382 г, 10 мМ). Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой и экстрагируют три раза эфиром. Эфир 000072 28 ный экстракт выпаривают и остаток чистят способом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/этанол 95:5. Таким образом, получают чистое соединение, указанное в заголовке, с выходом примерно 50%.C5H7C1N4. Рассчитано: С 37,87; Н 4,45; С 1 22,35; N 35,33. Найдено: С 37,75; Н 4,35; С 1 22,21; N 35,30. Масс-спектр m/z 158. Пример 18. Описанным далее способом можно получить таблетки весом 0,150 г каждая, содержащие 25 мг активного вещества. Состав (для 10000 таблеток), г:N6-(1-тетралил)аденин 250 Лактоза 800 Кукурузный крахмал 415 Порошок талька 30 Стеарат магния 5 Смешивают N6-(1-тетралил)аденин, лактозу и половину кукурузного крахмала; смесь продавливают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулят сушат, измельчают на сите с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния,тщательно смешивают и прессуют таблетки. Пример 19. Можно получить капсулы, каждая с дозой 0,200 г, содержащие 20 мг активного вещества. Состав (для 500 капсул), г:N6-(5-инданил)аденин 10 Лактоза 80 Кукурузный крахмал 5 Стеарат магния 5 Этот состав капсулируют в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей,при дозе 0,200 г для каждой капсулы. Пример 20. Описанным далее способом можно получить таблетки весом 0,150 г каждая, содержащие 25 мг активного вещества. Состав (для 10000 таблеток), г: 4-(5-инданиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин, лактозу и половину кукурузного крахмала; смесь продавливают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулят сушат, измельчают на сите с размером отверстий 1,4 мм, затем добав 29 ляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и прессуют в таблетки. Пример 21. Можно получить капсулы с дозой 0,200 г каждая, содержащие 20 мг активного вещества. Состав (для 500 капсул), г: 4-(1-Тетралиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин 10 Лактоза 80 Кукурузный крахмал 5 Стеарат магния 5 Этот состав капсулируют в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей,при дозе 0,200 г для каждой капсулы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение общей формулы (I) где Х является -СН 2-, -NH-(CH2)n-, -O-(СН 2)nили -S-(CH2)n-, в которых n равно нулю или 1; А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом, N-замещенное заместителемR3, который является водородом, С 1-С 4-алкилом или бензилом,или А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом, Сзамещенным заместителем R4, который является водородом, C1-C4-алкилом, С 1-С 4-алкокси, галогеном или NR5R6, в котором каждый из R5 и R6,независимо, является Н или С 1-С 4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 или R2, независимо, является водородом, C1-С 4-алкилом, галогеном, гидрокси, С 1-С 4-алкокси, С 1-С 4-алкоксикарбонилом,нитро, циано или СF3; и его фармацевтически приемлемые соли; и где,когда одновременно А является пиридином и В тетралиновым кольцом, R4 является Н, C1-C4 алкилом, C1-C4-алкокси или галогеном, и Х указан выше, тогда каждый из R1 и R2 отличен от Н; и где, когда одновременно А является имидазолом, Х является -NH-(СН 2)n-, как указано выше, и В является индановым кольцом, незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена,гидрокси, С 1-С 4-алкокси и нитро, тогда R3 отличен от С 1-С 4-алкила или бензила. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где X, А и В указаны в п.1, R1 является водородом или галогеном, R4 является водородом или С 1-С 4 алкокси и R2 и R3 являются Н; и его фармацевтически пригодные соли. 30 3. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино)пиридоN6-(2-оксиндол-5-илметил)аденин; 6-(1-тетралилокси)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилокси)пурин; 6-(5-инданилокси)пурин; 6-(7-бром-5-инданилокси)пурин; 6-(2-оксинол-5-илокси)пурин; 6-(1-тетралилтио)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилтио)пурин; 6-(5-инданилтио)пурин; 6-(7-бром-5-инданилтио)пурин; 6-(2-оксоиндол-5-илтио)пурин; 6-(1-тетралилметил)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилметил)пурин; 6-(5-инданилметил)пурин; 6-(7-бром-5-инданилметил)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметил)пурин; 6-(1-тетралилметокси)пурин; 6-(5-инданилметокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметокси)пурин; 6-(1-тетралилметилтио)пурин; 6-(5-инданилметилтио)пурин; и 6-(2-оксиндол-5-илметилтио) пурин; либо отдельные изомеры, либо смесь изомеров и их фармацевтически пригодные соли. 4. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралиламино)пиридо[2,3d]пиримидин; 4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилокси)пиридо[2,3-d] пиримидин; 4-(1-тетралилметокси)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметокси) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3-d]пиримидин; и 7-метокси-4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3d]пиримидин; либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смеси или его фармацевтически пригодные соли. 5. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение по п.1, где А является 2,3-конденсированным пиридиновым кольцом,С-замещенным заместителем R4, который явля 000072 32 ется водородом, С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкокси,галогеном или NR5R6, в котором каждый из R5 и(соединение IА). 6. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение по п.5, выбранное из следующих соединений: 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилтио)пиридо[2,3-d] пиримидин; 4-(1-тетралилметилтио)пиридо[2,3-d] пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметилтио) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(1-тетралилметил)пиридо[2,3d]пиримидин; либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смесей или его фармацевтически пригодные соли. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество бициклического конденсированного пиримидинового соединения общей формулы (I)R3, который является водородом, C1-C4-алкилом или бензилом,или А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом, Сзамещенным заместителем R4, который является водородом, С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкокси, галогеном или NR5R6, в котором каждый из R5 и R6,независимо, является Н или С 1-С 4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 или R2, независимо, является водородом, C1-C4-алкилом, галогеном, гидрокси, С 1-С 4-алкокси, С 1-С 4-алкоксикарбонилом,нитро, циано или СF3; 34 и его фармацевтически приемлемые соли; и где, когда одновременно А является пиридином и В тетралиновым кольцом, R4 является Н,С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкокси или галогеном, и Х указан выше, тогда каждый из R1 и R2 отличен от Н; и где, когда одновременно А является имидазолом, Х является -NH-(CH2)n-, как указано выше, и В является индановым кольцом, незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С 1-С 4-алкокси и нитро, тогда R3 отличен от С 1-С 4-алкила или бензила, и фармацевтически приемлемый наполнитель. 8. Фармацевтическая композиция по п.7,где бициклическим конденсированным пиримидиновым соединением является соединение IА,указанное в п.5. 9. Применение бициклического конденсированного пиримидинового соединения формулы (IВ): где Х является -СН 2-, -NH-(CH2)n-, -О-(CH2)nили -S-(СН 2)n- , в которых n равно нулю или 1; А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом, N-замещенное заместителемR3, который является водородом, C1-C4-алкилом или бензилом,или А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом, Сзамещенным заместителем R4, который является водородом, С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкокси, галогеном или NR5R6, в котором каждый из R5 и R6,независимо, является Н или С 1-С 4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 или R2, независимо, является водородом, С 1-С 4-алкилом, галогеном, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкоксикарбонилом,нитро, циано или СF3; или его фармацевтически приемлемых солей для использования при получении лекарственных средств, обладающих ингибирующей тирозин-киназу активностью. 10. Применение бициклического конденсированного пиримидинового соединения формулы (IВ) или его фармацевтически приемлемой соли по п.9, где указанные лекарственные средства предназначены для подавления заболеваний иммунной системы, для ингибирования развития атеросклеротических бляшек и рестеноза,для подавления развития кровеносных сосудов,в качестве антиметастатических агентов, для лечения осложнений диабета, для лечения патологических пролиферативных состояний, для 35 лечения опухолей, включая лейкоз, и для лечения болезни Альцгеймера. 11. Применение по п.9 и 10, где конденсированное пиримидиновое соединение выбрано из следующий соединений: 4-(2-оксиндол-5-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин; 7-метокси-4-(2-оксиндол-5-иламино) пиридо[2,3-d]пиримидин; 4-(2-оксиндол-5-илметиламино)пиридоN6-(2-оксиндол-5-илметил)аденин; 6-(1-тетралилокси)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилокси)пурин; 6-(5-инданилокси)пурин; 6-(7-бром-5-инданилокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илокси)пурин; 6-(1-тетралилтио)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилтио)пурин; 6-(5-инданилтио)пурин; 6-(7-бром-5-инданилтио)пурин; 6-(2-оксоиндол-5-илтио)пурин; 6-(1-тетралилметил)пурин; 6-(3-бром-1-тетралилметил)пурин; 6-(5-инданилметил)пурин; 6-(7-бром-5-инданилметил)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметил)пурин; 6-(1-тетралилметокси)пурин; 6-(5-инданилметокси)пурин; 6-(2-оксиндол-5-илметокси)пурин; 6-(1-тетралилметилтио)пурин; 6-(5-инданилметилтио)пурин;и 6-(2-оксиндол-5-илметилтио)пурин; либо в виде отдельных изомеров, либо в виде их смеси или их фармацевтически пригодные соли. 12. Способ лечения пациента, нуждающегося в ингибиторе тирозин-киназы, заключающийся во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IВ) где X является -СН 2-, -NH-(CH2)n-, -O-(СН 2)nили -S-(CH2)n-, в которых n равно нулю или 1; А является 4,5-конденсированным имидазольным кольцом, N-замещенное заместителемR3, который является водородом, C1-C4-алкилом или бензилом,или А является 2,3 конденсированным пиридиновым кольцом, Сзамещенным заместителем R4, который является водородом, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкокси, гало 38 геном или NR5R6, в котором каждый из R5 и R6,независимо, является Н или C1-C4-алкилом; В является бициклическим кольцом, выбранным из тетралина, индана и 2-оксиндола; каждый из R1 или R2, независимо, является водородом, C1-C4-алкилом, галогеном, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкоксикарбонилом,нитро, циано или СF3; и его фармацевтически приемлемые соли. 13. Фармацевтическая композиция по п.7,где бициклическим конденсированным пиримидиновым соединением является соединение IВ,указанное в п.9, дополнительно содержащая противоопухолевый агент, в виде комбинированного препарата для одновременного раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.