Новый способ лечения

1 Данное изобретение относится к новому способу лечения с использованием амоксициллина и клавуланата калия, и к новым лекарственным формам, в частности, таблеточным формам, для использования при таких способах. Амоксициллин и клавуланат калия представляют собой, соответственно, известный беталактамный антибиотик и известный ингибитор беталактамаз. Продукты, содержащие амоксициллин и клавуланат калия, SmithKlineBeecham продает под торговым наименованием аугментин. Такие продукты особенно эффективны для лечения бытовых инфекций, в частности, инфекций верхних дыхательных путей у взрослых и отита среднего уха у детей. Были одобрены для продажи различные таблеточные лекарственные формы амоксициллина и клавуланата калия, содержащие амоксициллин и клавуланат калия в разном весовом количестве и соотношении, например, обычные проглатываемые таблетки, содержащие 250/125,500/125, 500/62,5 и 875/125 мг амоксициллина/клавулановой кислоты (в виде клавуланата калия). Такие таблетки содержат амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении 2:1, 4:1,8:1 и 7:1, соответственно. Таблетка 875/125 мг была разработана для получения таблеточной лекарственной формы, которую можно было бы принимать в режиме дозировки 2 р. в д. (дважды в день). Она также поступает на рынок для дозировки 3 р. в д. (три раза в день) в Италии и Испании. Таблетка 500/62,5 мг также разработана с целью получения таблеточной лекарственной формы, которую можно было бы принимать в режиме дозирования 2 р. в д., принимая две таких таблетки каждые 12 ч с предпочтением единственной таблетки 1000/125 мг. Единичную дозировку 1000/125 мг также можно приобрести во Франции, но в виде единичной дозы в пакетике, а не в таблетке. Обычно принятые режимы дозировки представляют клавуланат калия в разовой дозе 125 мг. Кроме того, в WO 97/09042 (SmithKlineBeecham) описаны таблеточные препараты, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении в интервале от 12:1 до 20:1, предпочтительно 14:1. Кроме того, предполагается, что предпочтительная дозировка 1750/125 мг может быть представлена в виде двух таблеток, причем первая содержит 875/125 мг амоксициллина и клавулановой кислоты, а вторая - 875 мг амоксициллина. Указывается,что отношение 14:1 пригодно для эмпирического лечения бактериальной инфекции, потенциально вызываемой лекарственно-резистентнымS. pneumoniae (DRSP = ЛPSp). В этой патентной заявке также описаны детские лекарственные формы, содержащие амоксициллин и клавуланат в соотношении 14:1, для приема амоксициллина в дозировке 90 мг/кг/сутки. Данные означают, что такая дозировка может обеспечивать концентрации антибиотика, достаточные для 2 ликвидации ЛPSp с помощью амоксициллина+/клавулановой кислоты, МПК 4 мкг/мл (Bottenfield et al., Pediatr. Infect. Dis. J., 1998, 17, 963-8). В WO 94/16696 (SmithKline Beecham) в основном описано, что клавулановая кислота, что не ожидалось, может повышать эффективность амоксициллина в отношении микроорганизмов,обладающих механизмом резистентности, который не опосредуется -лактамазой. Существующие продаваемые таблеточные препараты амоксициллина и клавуланата калия являются традиционными в том, что они дают немедленное освобождение активных ингредиентов, когда таблетка достигает желудка. Существовал также некоторый интерес к разработке препаратов, у которых характеристики освобождения изменены так, чтобы дать возможность более длительных интервалов между приемом доз, например, каждые 12 ч (2 р. в д., через 12 ч), а не каждые 8 ч (3 р. в д., через 8 ч). Так, например, в WO 95/20946 (SmithKlineBeecham) описываются многослойные таблетки,содержащие амоксициллин и, необязательно,клавуланат калия, имеющие первый слой, который является слоем немедленного высвобождения, и второй слой, который является слоем с медленным высвобождением. Наиболее широкий интервал соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты представляет от 30:1 до 1:1 с предпочтительным интервалом от 8:1 до 1:1. Амоксициллин, соответственно, находится в форме тригидрата амоксициллина. В представленных примерах таких двухслойных таблеток тригидрат амоксициллина находится в слое с немедленным освобождением, и амоксициллин плюс клавуланат находится в слое с медленным освобождением. Многослойные таблетки описаны в более общем виде в WO 94/06416 (Jagotec AG). Кроме того, двухслойные таблетки, содержащие клавулановую кислоту и амоксициллин, описаны в WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). В таких таблетках первый слой содержит амоксициллин, а второй слой содержит клавуланат и наполнитель - трегалозу для стабилизации клавуланатного компонента. Кроме того, в WO 95/28148 (SmithKlineBeechem) описаны таблеточные препараты амоксициллина/клавуланата калия, имеющие ядро, содержащее амоксициллин и клавуланат калия, покрытое замедляющим выделение средством и окруженное наружным покрывающим слоем амоксициллина и клавуланата калия. Замедляющее выделение вещество представляет собой покрытие, растворяющееся в кишечнике,так что происходит немедленное освобождение содержимого наружного компонента с последующей второй фазой освобождения из ядра,которая отсрочивается до тех пор, пока ядро не достигнет кишечника. Кроме того, в WO 96/04908 (SmithKline Beecham) описаны таблеточные препараты амоксициллина/клавуланата 3 калия, которые содержат амоксициллин и клавуланат калия в матрице для немедленного освобождения и в гранулах в форме с замедленным освобождением, содержащей амоксициллин и клавуланат калия. Такие гранулы покрыты оболочкой, растворяющейся в кишечнике,так что освобождение задерживается до тех пор,пока гранулы не достигнут кишечника. В WO 96/04908 (SmithKline Beecham) описаны препараты амоксициллина/клавуланата калия с задержанным или длительным освобождением,образованные из гранул, которые имеют ядро,содержащее амоксициллин и клавуланат калия,окруженные слоем, содержащим амоксициллин. В WO 94/27557 (SmithKline Beecham) описаны препараты амоксициллина и клавулановой кислоты с регулируемым освобождением, полученные с использованием гидрофобного воскового вещества, которое затем подвергают термальной инфузии. Препараты с регулируемым освобождением, содержащие амоксициллин, были описаны несколькими группами. Так, Arancibia et al. (Int.J. of Clin. Pharm. Ther. and Tox., 1987, 25, 97100) описывают фармакокинетические свойства и биодоступность препарата с регулируемым освобождением, содержащего 500 мг амоксициллина. Никаких дополнительных деталей о препарате не представлено. Препарат был, однако, сделан так, что освобождается от 21 до 35% в течение первых 60 мин, от 51 до 66% за 4 ч, от 70 до 80% за 6 ч, от 81 до 90% за 8 ч и более 94% за 12 ч. Однако обнаружена слабая,если она присутствует, корреляция между степенью растворения in vitro и фармакокинетическим поведением в организме. Hiltonet al. (International Journal of Pharmaceutics, 1992,86, 79-88) описали альтернативные таблетки с регулируемым освобождением, имеющие гидрофильную полимерную матрицу и выделяющую газ систему, обеспечивающую всплывание внутри желудка, чтобы повысить время задержки в желудке. При этом не показано преимущество над обычным препаратом в капсулах, причем биодоступность была сниженной. Напротив, Hilton et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) описали 750 мг таблетку с регулируемым освобождением, включающую растворимый в кишечнике полимер - гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат. При этом, однако, не было показано какого-либо преимущества над обычными капсулами. В частности, биодоступность была снижена до 64,6% по сравнению с той же самой дозой, полученной в капсуле. Позднее Hoffman et al. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 и WO 98/22091) описали таблетки, содержащие 500 мг амоксициллина в матрице, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, созданные так, что освобождается 50% их содержимого через первые три часа, и завершается процесс освобождения лекарства через восемь часов. Время, когда МПК превышена, как было обна 004310 4 ружено, значительно увеличено по сравнению с препаратом в капсулах, но не достаточно для 12-часового интервала между приемами доз. Обсуждение происходит в контексте теоретической МПК, равной 0,2 мкг/мл. Часть проблемы при получении препаратов амоксициллина, у которых освобождение лекарственного вещества эффективно изменено(и готовое объяснение в отношении отсутствия успеха в уже упомянутых исследованиях), состоит в относительно узком окне для всасывания лекарства в тонком кишечнике и относительно коротком полупериоде присутствия лекарства в организме. Более того, быстрое выведение амоксициллина (полупериод выведения составляет 1,3 ч) делает трудным поддержание уровней в сыворотке, так как клиренс из организма является очень быстрым. В существующих таблеточных препаратах,содержащих амоксициллин и клавуланат калия,амоксициллин присутствует в виде тригидрата амоксициллина, так как использование этой формы дает таблетки с более высокой стабильностью при хранении, чем у таблеток, в которых амоксициллин присутствует в виде амоксициллина натриевой соли (см. GB 2005538, BeechamGroup Ltd). Амоксициллиннатрий, однако, используется как амоксициллиновый компонент в существующих лекарственных формах амоксициллина, а клавуланат калия применяется, для в/в введения. Форма амоксициллиннатрия используется в форме, высушенной распылительной сушкой. Кроме того, в патенте ЕР 0131147Al (Beecham Group plc) описывается дополнительная форма амоксициллина натрия, так называемый кристаллический амоксициллиннатрий. Дополнительный процесс получения солей амоксициллина, включая амоксициллиннатрий, описывается в WO 99/62910 (SmithKlineBeecham). Амоксициллиннатрий относительно хорошо растворим в воде по сравнению с тригидратом амоксициллина. Лекарственные формы, включающие клавулановую кислоту и фармацевтически приемлемую органическую кислоту или ее солевое производное, например, цитрат кальция, описаны в WO 96/07408 (SmithKline Beecham). В таких лекарственных препаратах ставится условием, что присутствие цитрата кальция должно подавлять желудочно-кишечную непереносимость, связанную с пероральным приемом содержащих клавуланат продуктов. Кроме того, в патенте США 5051262 (ElanCorp) описано включение органической кислоты в лекарственную форму с модифицированным освобождением для обеспечения микроокружения, в котором локально модифицированный рН помогает защищать активный ингредиент от разрушения. Вызывает беспокойство повышающаяся устойчивость тех патогенных микроорганизмов, которые обнаруживают при инфекциях дыхательных 5 путей, к антиинфекционным средствам, таким как амоксициллин/клавуланат калия, в частности, лекарственноустойчивых S.pneumoniae. Повышенная устойчивость к пенициллину у S.pneumoniae (из-за измененных белков связывания с пенициллином) развивается по всему миру и влияет на клинический исход заболевания (см., например, Applebaum Р.С., Ped. Inf. Dis. J, 1996, 15(10), 932-9). Эти устойчивые к пенициллину S.pneumoniae (ПPSp) называют также ЛPSp, так как они часто проявляют сниженную чувствительность не только к пенициллину, но также и к широкому ряду групп антимикробных препаратов, включая макролиды, азалиды, беталактамы, сульфонамиды и тетрациклины. Амоксициллин (с клавуланатом или без него) вместе с некоторыми из новых хинолонов остается среди наиболее активных пероральных лекарственных средств против выделяемых штаммов S.pneumoniae с повышенной резистентностью, судя как по уровням МПК, так и фармакокинетическим свойствам этих соединений. Степень устойчивости (и МПК), однако, продолжает повышаться. Устойчивость к пенициллину у S.pneumoniae может быть оценена по критериям, разработанным National Committee for Clinical LaboratoryStandards (NCCLS), следующим образом: чувствительные штаммы имеют МПК 0,06 мкг/мл,умеренная устойчивость определяется в виде МПК в интервале от 0,12 до 1,0 мкг/мл, тогда как устойчивость к пенициллину определяется МПК 2 мкг/мл. Кроме того, обнаружено, что для примерно 10% пневмококков в настоящее время МПК амоксициллина составляют 2 мкг/мл. Следовательно, существует потребность в получении новых лекарственных форм амоксициллина/клавуланата, у которых сочетаются известные характеристики безопасности и широкий спектр с улучшенной активностью против ЛРSp, включая ПРSp, с более высокими МПК при эмпирическом лечении респираторных инфекций, при которых вероятными возбудителями являются S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis. Что касается -лактамов, включая амоксициллин, о них известно, что время, в течение которого концентрация препарата выше минимальной подавляющей концентрации (ТМПК) является фармакодинамическим параметром,наиболее тесно связанным с эффективностью. Для ряда -лактамов степень бактериологического излечения, равная от 85 до 100%, достигается, когда концентрации в сыворотке превышают МПК в течение более примерно 40% интервала между введением доз (Craig and Andes,Ped. Inf. Dis. J, 1996, 15, 255-259). Относительно 12-часового интервала между введением доз это составляет примерно 4,8 ч. Дополнительным параметром, который может иметь значение, является отношение максимальной концентрации в плазме (Смах) к 6 значению МПК, так как это может быть связано с возможностью селекции в отношении резистентности. Слишком низкое отношение может способствовать развитию устойчивых штаммов. Предпочтительно, когда значение Смах в плазме значительно выше значения МПК, например по меньшей мере в два раза, более предпочтительно по меньшей мере в три раза, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в четыре раза,выше значения МПК. При клиническом исследовании с использованием существующих таблеток аугментина 875/125 мг было обнаружено, что когда дозы вводили с интервалом 12 ч, время концентраций выше МПК составляло примерно 40% в отношении МПК 2 мкг/мл, но только примерно 30%- в отношении МПК 4 мкг/мл. Существующие таблетки аугментина 875/125 мг дают значение Смах 11,62,8 мкг/мл (Physicians DeskReference, Medical Economics Co, 52 edition,1998, 2802). Из предшествующего обсуждения следует,что существует постоянная потребность в получении новых режимов дозировки в отношении амоксициллина/клавуланата, дающих оптимизированные фармакокинетические характеристики в отношении амоксициллина, в то же время не снижая биодоступность клавуланата,так чтобы терапия достигала максимума, особенно в отношении более устойчивых бактерий,в то время как (дальнейшее) развитие резистентности сводится к минимуму. В настоящее время было обнаружено, что это может быть достигнуто применением ранее рассмотренных дозировок амоксициллина. Соответственно, данное изобретение представляет лекарственная форма с модифицированным освобождением, содержащая амоксициллин и клавуланат калия в отношении от 14:1 до 20:1 и предназначенная для доставки дозы в диапазоне от 1400 до 2600 мг амоксициллина и соответствующего количества клавуланата калия, в которой весь клавуланат калия и первая часть амоксициллина переработаны с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность немедленного освобождения клавуланата калия и первой части амоксициллина, для формирования фазы с немедленным освобождением и, кроме того, содержащая вторую часть амоксициллина, переработанную с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность медленного освобождения второй части амоксициллина для образования фазы с медленным освобождением и в которой содержание амоксициллина в фазе с немедленным освобождением к содержанию в фазе с медленным освобождением представляет собой отношение от 3:1 до 1:3. В другом аспекте данное изобретение раскрывает применение амоксициллина и клавуланата калия в производстве лекарственного средства по п.1 для лечения бактериальных инфек 7 ций у людей с интервалами между введением доз, равными примерно 12 ч. Предпочтительно, режим дозирования обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равные 4 мкг/мл в течение по меньшей мере 4,4 ч, предпочтительно по меньшей мере 4,6 ч, более предпочтительно по меньшей мере 4,8 ч, наиболее предпочтительно,в течение примерно 6 ч или более. Более предпочтительно, чтобы режим дозировки обеспечивал среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 8 мкг/мл в течение по меньшей мере 4,4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 4,6 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 4,8 ч. Предпочтительно, режим дозировки обеспечивает среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (Смах), которая равна по меньшей мере 8 мкг/мл, предпочтительно по меньшей мере 12 мкг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 14 мкг/мл,наиболее предпочтительно по меньшей мере 16 мкг/мл. Предпочтительно, средняя концентрация амоксициллина в плазме и средняя максимальная концентрация амоксициллина в плазме определяют после перорального приема препарата, содержащего амоксициллин в начале приема легкой пищи. Бактериальные инфекции, поддающиеся лечению по данному изобретению, включают инфекции, вызываемые микроорганизмамиS.pneumoniae (включая лекарственнорезистентные S.pneumoniae (ЛPSp), например, пенициллинорезистентные S.pneumoniae (ПРSp и или продуцирующие беталактамазу возбудители респираторных инфекций, наиболее значительно, H.influenzae M.catarrhalis, таких как инфекции дыхательного тракта, включая бытовые пневмонии (CAP = БП), обострения хронического бронхита (АЕСВ = ОХБ) и острый бактериальный синусит (ABS = ОБС), при которых достигается более значимый перелом течения заболевания за счет улучшенных фармакокинетических характеристик по сравнению с существующими антибактериальными средствами. Большинство респираторных инфекций у амбулаторных пациентов вызываются или S. pneumoniae и/или продуцирующими беталактамазу бактериями, и их лечат эмпирически, так что существует постоянная потребность в способе их лечения, таком как по данному изобретению,который обеспечивает спектр действия, который охватывает все такие возбудители. Продолжительность терапии будет обычно в интервале между 7 и 14 днями, обычно 1 дней, по показаниям, таким как обострения хронического бронхита, но 10 дней для острого бактериального синусита. Обычно режимы дозировки скорее разрабатываются для взрослых пациентов, чем для педиатрических пациентов. 8 Термин амоксициллин используется обычно в отношении амоксициллина или его соли со щелочным металлом, в частности, тригидрата амоксициллина и (кристаллическому) амоксициллиннатрию без разграничения, и если не указано иначе. Если не указано иначе, вес амоксициллина и (калия) клавуланата означает эквивалентный вес соответствующих свободных кислот. Кроме того, будет понятно, что на практике вес амоксициллина и клавуланата, которые должны быть включены в лекарственную форму, будет далее устанавливаться в соответствии с общепринятой практикой, принимая во внимание активность амоксициллина и клавуланата. Как он использован здесь, термин немедленное освобождение относится к освобождению большей части содержимого активного вещества в относительно короткий срок, например, в течение 1 ч, предпочтительно в течение 30 мин, после перорального приема. Примеры таких лекарственных форм с немедленным освобождением включают обычные таблетки для проглатывания, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки, пакетики с одной дозой и капсулы. Как он использован здесь, термин модифицированное освобождение относится к освобождению лекарственного вещества из лекарственной формы, которое происходит с меньшей скоростью, чем из лекарственной формы с немедленным освобождением, такой как обычная таблетка для проглатывания или капсула, и может включать фазу немедленного освобождения и фазу медленного освобождения. Лекарственные формы с модифицированным освобождением хорошо известны специалистам в данной области, см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edn,1995, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA. Предпочтительно, лекарственные формы с модифицированным освобождением данного изобретения изготавливают так, что освобождение амоксициллина осуществляется преимущественно в желудке и тонком кишечнике, так что всасывание в месте специфического всасывания амоксициллина в тонком кишечнике максимально увеличивается. Предпочтительно, характер освобождения амоксициллина складывается из поступления от компонента с немедленным освобождением, которое затем дополняется и удлиняется непрерывным поступлением от компонента с медленным освобождением. Предпочтительно, клавуланат калия освобождается из лекарственной формы по существу немедленно,когда лекарственная форма достигает желудка,и всасывается там, сводя тем самым к минимуму риск разрушения от длительного пребывания в желудке. Такие лекарственные формы, предпочтительно, изготавливают так, что освобождение амоксициллина и клавуланата калия про 9 исходит преимущественно в течение 3 ч после приема лекарственной формы. Обычно дозировка будет представлять 125 мг клавуланата калия, т.е. принятое количество для существующих режимов, когда вводится меньшее количество амоксициллина. Типичные дозировки с модифицированным освобождением включают 1500/125,1750/125 и 2000/125 мг амоксициллина и клавуланата калия, соответственно. Предпочтительная дозировка составляет 2000/125 мг амоксициллина и клавуланата калия. Доза в лекарственной форме с модифицированным освобождением может быть обычно представлена в виде ряда проглатываемых таблеток или капсул, например, двух, трех или четырех, некоторые из них могут быть одинаковыми, а некоторые могут содержать только амоксициллин и не содержать клавуланата калия. Так, например,дозировка из 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия может быть представлена двумя таблетками, причем каждая содержит 1000/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия, одной таблеткой содержащей 1000 мг амоксициллина и одной таблеткой, содержащей 1000/125 мг амоксициллина/клавуланата калия, двумя таблетками, каждая из которых содержит 500 мг амоксициллина, и одной таблеткой,содержащей 1000/125 мг амоксициллина/клавуланата калия, или четырьмя таблетками, каждая из которых содержит 500/32,25 мг амоксициллина/клавуланата калия. Кроме того, дозировка из 1750 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия может быть представлена двумя таблетками, каждая из которых содержит 875/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия, или одной таблеткой,содержащей 875 мг амоксициллина и одной таблеткой, содержащей 875/125 мг амоксициллина/клавуланата калия. Предпочтительная таблетка содержит 1000/62,5 мг амоксициллина/клавуланата калия. Дозировка в лекарственной форме с модифицированным освобождением может быть также представлена в виде одной таблетки. Изза количества лекарственного вещества, которое должно использоваться, она должна быть, предпочтительно, другой, а не проглатываемой таблеткой, например, диспергируемой таблеткой или жевательной таблеткой, которая может быть также шипучей и/или диспергируемой таблеткой. Разовая доза может быть также обычно представлена в виде одноразовой дозы в пакетике. Будет понятно, что доза может быть представлена рядом меньших неглотаемых таблеток или в пакетиках, например, 2 х 1000/62,5 мг или 4 х 500/32,25 мг амоксициллина/клавуланата натрия. Как он использован здесь, термин медленное освобождение относится к постепенному, но непрерывному и поддерживаемому освобождению в течение относительно продолжительного периода содержания активного веще 004310 10 ства (в данном случае амоксициллина) после перорального приема, и которое начинается,когда лекарственная форма достигает желудка и начинает распадаться/растворяться. Освобождение будет продолжаться в течение некоторого периода времени и может продолжаться до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет кишечника и после этого. Этот может противопоставляться термину замедленное освобождение, при котором освобождение активного вещества не начинается сразу после того, как лекарственная форма достигает желудка, но задерживается на некоторый срок, например, до тех пор, когда лекарственная форма достигает кишечника, когда повышающийся рН используется для инициации освобождения активного вещества из лекарственной формы. Предпочтительно, лекарственная форма с модифицированным освобождением обладает характером растворения in vitro, при котором от 45 до 65%, предпочтительно от 45 до 55% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 30 мин; кроме того, при котором от 50 до 75%, предпочтительно от 55 до 65% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 60 мин; кроме того, при котором от 55 до 85%, предпочтительно от 60 до 70% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 120 мин; кроме того, при котором от 70 до 95%,предпочтительно от 75 до 85% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 180 мин; кроме того, при котором от 70 до 100%, предпочтительно от 75 до 100% содержащегося амоксициллина растворяется в течение 240 мин. При сравнении обычная таблетка с немедленным освобождением растворяется по существу полностью в течение 30 мин. Характер растворения может быть количественно определен при стандартном испытании растворения, например,711 Испытание растворения, аппарат 2, представленном в Фармакопее США (USP) 23, 1995,при 37,00,5 С с использованием деионизированной воды (900 мл) и скорости лопастной мешалки, равной 75 об/мин. Предпочтительно, лекарственная форма с модицированным освобождением, имеет бифазный профиль in vivo в отношении амоксициллина, то есть первоначальный выброс из фазы с немедленным освобождением для получения приемлемого значения Смах, дополненный дальнейшим пополнением из фазы с медленным освобождением, чтобы удлинить параметр ТМПК (время превышения минимальной добавляющей концентрации) до приемлемого значения. Предпочтительно, модифицированная лекарственная форма представляет значение площадь под кривой (ППК), которое по существу равно, например, по меньшей мере 80%,предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно, примерно 100% от значения, 11 соответствующего дозе амоксициллина, принятой в виде обычной (с немедленным освобождением) лекарственной формы, за тот же самый период дозировки, тем самым делая максимальным всасывание амоксициллинового компонента из компонента с медленным освобождением. Фармакокинетические характеристики в отношении дозировки данного изобретения могут быть легко определены по образцам крови,взятым у пациентов в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области и документированными. Типичные лекарственные формы с модифицированным освобождением включают таблетки, включая проглатываемые таблетки, диспергируемые таблетки, жевательные таблетки,которые могут быть также шипучими и/или диспергируемыми, и капсулы, гранулы или пакетики, обычно проглатываемые таблетки. Типичные лекарственные формы с модифицированным освобождением, имеющие фазы немедленного и медленного освобождения,представляют единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг, предпочтительно от 950 до 1300 мг амоксициллина, например, единицы дозировки, равные 1000, 875 и 760/62,5 мг амоксициллина/клавуланата. Альтернативно, и где физический размер дозированной формы не является проблемой, единица дозировки может представлять полную дозу, например, пакетик с разовой дозой, жевательная таблетка или диспергируемая таблетка может содержать от 1400 до 2600 мг, предпочтительно от 1900 до 2600 мг, амоксициллина, например, единицы дозировки 2000, 1750 и 1500/125 мг амоксициллина клавуланата. Будет понятно, что такие 1000, 875 и 750/62,5 мг препараты являются новыми. Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет лекарственную форму, имеющую фазу немедленного освобождения и фазу медленного освобождения и содержащую:(a) единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг, предпочтительно от 950 до 1300 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия в номинальном соотношении примерно 16:1, 14:1 или 12:1, например, единицы дозировки, равные 1000, 875 или 750 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия, соответственно, или(b) единицу дозировки в интервале от 1400 до 2600 мг, предпочтительно от 1900 до 2600 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия в номинальном соотношении примерно 16:1, 14:1 или 12:1, например, единицы дозировки, равные 2000, 1750 или 1500 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия, соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 12 Предпочтительно, отношение амоксициллина в фазах с немедленным и медленным освобождением составляет от 2:1 до 2:3, более предпочтительно от 3:2 до 1:1. Типичные соотношения включают примерно 2:1, 9:7 или 1:1. Обнаружено, что полезно использовать избыток амоксициллина в фазе с немедленным освобождением для обеспечения адекватного значения Смах. В лекарственных формах с модифицированным освобождением данного изобретения часть амоксициллина, которая освобождается немедленно, может быть представлена в виде амоксициллина тригидрата или его соли со щелочным металлом,например, соль амоксициллина и калия или натрия,предпочтительно, натриевой соли амоксициллина(кристаллической), или их смеси, предпочтительно амоксициллина тригидрата; а часть амоксициллина,которая освобождается медленно, представлена в виде амоксициллина тригидрата или его соли со щелочным металлом, например, соли амоксициллина и натрия (кристаллическая) или калия, или их смеси, предпочтительно натриевой соли амоксициллина (кристаллической). Предпочтительно, лекарственная форма с немедленным освобождением является таблеткой. В предпочтительной таблетке с модифицированным освобождением, содержащей 1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата калия, фаза с немедленным освобождением содержит примерно 563 мг 5% амоксициллина тригидрата и примерно 62,5 мг 5% клавуланата калия и фаза с медленным освобождением - примерно 438 мг 5% амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина. В типичной таблетке с модифицированным освобождением данного изобретения фаза с немедленным освобождением содержит примерно 438 мг амоксициллина, предпочтительно амоксициллина тригидрата, и примерно 62,5 мг клавуланата калия, и фаза с медленным выделением - примерно 438 мг амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина, что дает в целом таблетку 875/62,5 мг (14:1). В еще одной типичной таблетке данного изобретения фаза с немедленным освобождением содержит примерно 500 мг амоксициллина и примерно 62,5 мг клавуланата калия, и в фазе с медленным выделением примерно 250 мг амоксициллина, предпочтительно (кристаллической) натриевой соли амоксициллина, представляя в таблетке в целом 750/62,5 мг (12:1). В отношении таблеточной лекарственной формы фазы с немедленным и медленным освобождением могут быть представлены в ряде различных форм. В предпочтительном аспекте фазы с немедленным и медленным освобождением представлены в виде отдельных в многослойной слоеной таблетке. 13 Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет лекарственную форму в виде многослойной таблетки,содержащей клавуланат калия и амоксициллин в слое фазы с немедленным освобождением, и амоксициллин в слое с медленным освобождением. Многослойная таблетка может иметь два слоя или два слоя плюс один или более барьерных слоев, а также слой покрытия. Так, как он использован здесь, термин двухслойная таблетка относится к таблетке, состоящей из слоя с немедленным освобождением и слоя с медленным освобождением, необязательно со слоем покрытия. Слой с немедленным освобождением может быть, например, слоем, который распадается сразу или быстро и имеет состав, подобный составу известных таблеток, которые распадаются сразу(немедленно) или быстро. Например, слой может содержать в дополнение к содержимому активному веществу наполнители, включая разбавители,такие как микрокристаллическая целлюлоза; дезинтегранты, такие как структурированный поливинилпирролидон (СПВП), крахмалгликолят натрия; вспомогательные вещества для прессования,такие как коллоидная двуокись кремния и микрокристаллическая целлюлоза; вещества, улучшающие скольжение, такие как стеарат магния. Такой слой с немедленным освобождением может содержать от около 60 до 85% (все проценты, представленные здесь, являются весовыми процентами, если не указано иначе), предпочтительно от 70 до 85% содержимого активного вещества,от около 10% до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования, и обычные количества дезинтегрантов и веществ, улучшающих скольжение,обычно от примерно 0,5 до 3% и т.д. Альтернативный тип слоя с немедленным освобождением может быть набухающим слоем,имеющим состав, который включает полимерные материалы, которые набухают сразу же и экстенсивно при контакте с водой или водной средой с образованием водопроницаемой, но относительно большой разбухшей массы. Содержимое активное вещество может выщелачиваться (высолаживаться) из этой массы. Слои с медленным выделением имеют состав, который содержит амоксициллин вместе с замедляющим выделение наполнителем, который дает возможность медленного освобождения амоксициллина. Подходящие замедляющие освобождение наполнители включают чувствительные к рН полимеры, например, полимеры на основе сополимеров метакриловой кислоты,таких как полимеры эудражит (Eudragit, торговая марка), например эудражит L (Eudragit L торговая марка), который может использоваться или один, или с пластификатором; замедляющие освобождение полимеры, которые имеют высокую степень набухания при контакте с водой или водной средой, такой как содержимое же 004310 14 лудка; полимерные вещества, которые образуют гель при контакте с водой или водной средой; и полимерные вещества, которые обладают свойствами как набухания, так и гелеобразования при контакте с водой или водной средой. Замедляющие освобождение полимеры,которые обладают высокой степенью набухания, включают, среди прочего, поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, калийметакрилатдивинилбензольный сополимер, полиметилметакрилат, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливинилспирты и т.д. Желирующие замедляющие освобождение полимеры включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, низкомолекулярные поливинилспирты, полиоксиэтиленгликоли, без поперечных сшивок поливинилпирролидон,ксантановую камедь и т.д. Замедляющие освобождение полимеры,одновременно обладающие свойствами набухания и гелеобразования, включают гидроксипропилметилцеллюлозу средней вязкости и поливинилспирты средней вязкости. Предпочтительным замедляющим освобождение полимером является ксантановая камедь, в частности ксантановая камедь тонкой меш-марки, предпочтительно ксантановая камедь фармацевтической марки, 200 меш, например, продукт ксантурал 75 (Xantural) (известный также как келтрол CR (Keltrol CR), торговая марка, Monsanto, 800 N Lindberg Blvd. St.Louis, МО 63167, USA). Ксантановая камедь является полисахаридом, который при гидратации образует вязкий гелевый слой вокруг таблетки, через который должно диффундировать активное вещество. Было показано, что чем меньше размер частиц, тем медленнее скорость освобождения. Кроме того, скорость освобождения лекарственного вещества зависит от количества использованной ксантановой камеди и может регулироваться с получением желательных характеристик. Препараты с регулируемым освобождением, содержащие от 7,5 до 25% ксантановой камеди, описаны в ЕР 0234670-А(Boots Co plc). Предпочтительным воплощением является таблетка, содержащая ибупрофен в качестве лекарственного вещества и 15-20% ксантановой камеди, которая принимается один раз в сутки. Примеры других полимеров, которые могут использоваться, включают метоцел (Methocel) K4M (торговая марка), метоцел Е 5 (торговая марка), метоцел Е 50 (торговая марка), метоцел Е 4 М (торговая марка), метоцел К 15 М (торговая марка) и метоцел К 100 М (торговая марка). Примером подходящей смеси полимеров явля 15 ется смесь метоцела Е 5 и К 4 М, например 1:1,вес:вес. Другие известные замедляющие освобождение полимеры, которые могут вводиться в состав, включают гидроколлоиды, такие как природные или синтетические смолы, производные целлюлозы, кроме перечисленных, вещества на основе углеводов, такие как камедь акации, трагаканта, камедь плодов рожкового дерева, гуаровая камедь, агар, пектин, карагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты,карбоксиполиметилен, казеин, зеин и тому подобное, и белковые вещества, такие как желатин. Такой слой с медленным выделением может содержать полимеры, которые немедленно набухают при контакте с водой или водной средой так, что они образуют относительно большую набухшую массу, которая не сразу уходит из желудка в кишечник. Слой с медленным выделением может также включать разбавители, такие как лактоза: вспомогательные вещества для прессования,такие как микрокристаллическая целлюлоза; и улучшающие скольжение вещества, такие как стеарат магния. Слой с медленным выделением может, кроме того, содержать дезинтегранты,такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон (СПВП) и крахмалгликолят натрия; связывающие вещества, такие как повидон (поливинилпирролидон); обезвоживающие вещества(десиканты), такие как двуокись кремния; и растворимые наполнители, такие как маннит или другие растворимые сахара. Обычно слой с медленным освобождением содержит примерно от 60 до 80% по весу амоксициллина; от 10 до 20% по весу разбавителя/вспомогательного вещества для прессования и от 1 до 2,5% по весу улучшающего скольжение вещества. Когда в качестве замедляющего освобождение полимера используется ксантановая камедь, слой содержит от 60 до 80% амоксициллина, от 1 до 25%, предпочтительно от 2 до 15%, более предпочтительно от 4 до 15% ксантановой камеди, от 10 до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования и обычные количества улучшающих скольжение веществ, всеявляются весовыми от слоя в целом. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит от 70 до 80% амоксициллина, от 4 до 10% ксантановой камеди, от 10 до 20% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 2,5% стеарата магния, все % представлены по весу от слоя. Когда используют другие замедляющие освобождение полимеры, кроме ксантановой камеди, слой с медленным освобождением может содержать от около 30 до 70%, предпочтительно от 40 до 60% амоксициллина, от 15 до 45% замедляющего освобождение полимера, от 0 до 30% наполнителей/вспомогательных для 16 прессования веществ, обычные количества улучшающих скольжение веществ, и от 5 до 20% растворимых наполнителей, все % представлены по весу от слоя. Также неожиданно было установлено, что когда амоксициллин в слое с медленным освобождением находится в форме его соли, такой как натриевая соль амоксициллина, то его освобождение может быть замедлено путем включения органической кислоты. Соответственно, данное изобретение, кроме того, представляет фармацевтический препарат, охарактеризованный выше, и который содержит фармацевтически приемлемую растворимую соль амоксициллина, например натриевую соль амоксициллина, в фазе с медленным освобождением, которая, кроме того, содержит вспомогательное вещество, замедляющее освобождение, которое является фармацевтически приемлемой органической кислотой, присутствующей в молярном соотношении от 100:1 до 1:10, предпочтительно от 50:1 до 1:5, более предпочтительно от 20:1 до 1:2 (амоксициллина к органической кислоте). Считается, что тесный контакт между органической кислотой и солью амоксициллина в фармацевтическом препарате, например, в результате образования прессуемых гранул или прямого прессования в таблетки, вызывает какую-то форму взаимодействия, которое модифицирует освобождение амоксициллинового компонента из препарата. Растворимые фармацевтически приемлемые соли амоксициллина включают соли щелочных металлов, такие как натрий и калий; щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций, и соли с кислотой, такие как гидрохлорид амоксициллина. Предпочтительно, соль представляет собой натриевую соль амоксициллина, более предпочтительно, кристаллическую натриевую соль амоксициллина. Как он использован здесь, термин фармацевтически приемлемая органическая кислота относится к органическим кислотам, которые сами по себе не обладают фармакологическим действием, органолептическими свойствами,имеют приемлемую плотность, не создают экстремальных рН и являются, предпочтительно,твердыми. Их примеры включают соли монокарбоновых кислот и поликарбоновых кислот,имеющих от 2 до 25, предпочтительно от 2 до 10, атомов углерода; моноциклических и полициклических арильных кислот, таких как бензойная кислота; а также монозамещенные и двухзамещенные и т.д. металлом соли поливалентных кислот. Может использоваться единственная фармацевтически приемлемая органическая кислота или две или более таких кислот в комбинации. Предпочтительно, органической кислотой является С(2-10)алкил- или алкенилкарбоновая кислота, имеющая одну, две или три карбоксильных кислотных группы, и необяза 17 тельно, с одним или более гидроксильных заместителей или дополнительной СО группой в углеродной цепи, например малоновая кислота,янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота, молочная кислота, левулиновая кислота, сорбиновая кислота или фруктовая кислота, такая как винная кислота, малоновая кислота, аскорбиновая кислота или лимонная кислота, или их кислая соль, более предпочтительно лимонная кислота, в частности безводная лимонная кислота. Органическая кислота может использоваться одна или в сочетании с замедляющим освобождение полимером, который описан здесь ранее. Предпочтительное сочетание состоит из лимонной кислоты и замедляющего освобождение гелеобразующего полимера, в частности, ксантановой камеди. В присутствии органической кислоты, например, лимонной кислоты, ксантановую камедь можно применять на более низком уровне, чем при включении только е одной, например, от 0,5 до 8%, предпочтительно от 1 до 5%, обычно, примерно 2% по весу от слоя с медленным освобождением. Когда в качестве замедляющего освобождение средства используется органическая кислота, слой с медленным освобождением содержит от 60 до 80% растворимой соли амоксициллина, от 10 до 30%, предпочтительно от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессования и обычные количества веществ,улучшающих скольжение, все % представлены по весу от веса слоя. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит от 60 до 70% растворимой соли амоксициллина, от 10 до 20% микрокристаллической целлюлозы и от 1 до 2,5% стеарата магния, все % представлены по весу от веса слоя. В типичном примере многослойная таблетка содержит в слое с медленным освобождением кристаллическую натриевую соль амоксициллина и лимонную кислоту в молярном соотношении от примерно 50:1 до 1:2, предпочтительно от 20:1 до 1:2, более предпочтительно, от 2:1 до 1:1,2, ещ более предпочтительно, примерно 1:1. При предпочтительном осуществлении слой с медленным освобождением содержит примерно 438 мг 5% кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг 10% лимонной кислоты и примерно 2% по весу ксантановой камеди. В предпочтительной многослойной таблетке, содержащей 1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата калия, слой с немедленным освобождением содержит примерно 563 мг 5% амоксициллина, предпочтительно тригидрата амоксициллина, и примерно 62,5 мг 5% клавуланата калия, и слой с медленным освобождением - примерно 4385% амоксициллина, предпочтительно кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг 10% лимонной 18 кислоты и примерно 2% по весу ксантановой камеди. Таблеточные лекарственные формы данного изобретения могут также включать один или более барьерных слоев, которые могут быть расположены между соответствующим первым и вторым слоями, и/или на одной или более из наружных поверхностей первого или второго слоев, например, концевых поверхностях слоев по существу цилиндрической таблетки. Такие барьерные слои могут быть образованы, например, из полимеров, которые в основном или полностью непроницаемы для воды или водных сред, или медленно разрушаются в воде или водных средах или биологических жидкостях,и/или которые набухают в контакте с водой или водными средами. Соответственно, барьерный слой должен быть таким, что он сохраняет эти свойства, по меньшей мере, до полного или в основном полного перехода содержимого активного вещества в окружающую среду. Подходящие для барьерного слоя полимеры включают акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, целлюлозы и их производные, такие как этилцеллюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, полиэтилены и поливиниловые спирты и т.д. Барьерные слои, содержащие полимеры, которые набухают при контакте с водой или водными средами, могут набухать до такой степени, что набухший слой образует относительно большую набухшую массу, размер которой задерживает ее немедленную эвакуацию из желудка в кишечник. Сам барьерный слой может содержать долю активного вещества, например, барьерный слой может быть слоем с медленным или задержанным освобождением. Барьерные слои могут обычно иметь индивидуальную толщину от 2 мм до 10 мкм. Подходящие полимеры для барьерных слоев, которые относительно непроницаемы для воды, включают серии полимеров метосел(Methocel, торговая марка), указанные выше,например, метосел К 100 М, метосел К 15 М, метосел Е 5 и метосел Е 50, используемые отдельно или в сочетании, или, необязательно, в сочетании с полимером этосел (Ethocel, торговая марка). Такие полимеры могут, соответственно,использоваться в сочетании с пластификатором,таким как гидрированное касторовое масло. Барьерный слой может также включать обычные связывающие вещества, наполнители,улучшающие скольжение вещества и вспомогательные вещества для прессования и т.д., такие как поливидон К 30 (Polyvidon, торговая марка),стеарат магния, двуокись кремния, например силоид 244 (Syloid, торговая марка). Таблеточная лекарственная форма данного изобретения может быть полностью или частично покрыта слоем оболочки, которая может быть защитным слоем для предотвращения проникновения влаги или повреждения таблетки. Слой покрытия (оболочки) сам может содер 19 жать долю активного вещества и может, например, быть слоем с немедленным освобождением, который сразу же разрушается при контакте с водой или водной средой с освобождением содержащегося в нем активного вещества, например, амоксициллина или клавуланата калия. Предпочтительные покрывающие материалы включают гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль с диоксидом титана в качестве светонепроницаемого средства, например,как описано в WO 95/28927 (SmithKlineBeecham). Так же как и часть активного вещества,таблетка данного изобретения может помимо прочего также включать изменяющее рН вещество, такое как буфер рН, который может содержаться или в слое с немедленным или медленным освобождением, или в оболочке всей или части таблетки. Подходящим буфером является гидрофосфат кальция. В таблетке без барьерного слоя слой с немедленным освобождением содержит от 50 до 60%, а слой с медленным освобождением содержит от 40 до 50% от всего веса таблетки. Когда присутствует барьерный слой, слой с немедленным освобождением обычно содержит от 40 до 50%, а слой с медленным освобождением содержит от 35 до 45%, а барьерный слой содержит от 5 до 20% от всего веса таблетки. Обнаружено, что удовлетворительные фармакокинетические свойства могут быть получены у двухслойной таблетки данного изобретения, без необходимости включать барьерный слой. Соответственно, предпочтительны двухслойные таблетки. Это также уменьшает сложность процесса производства. Будет понятно, что многослойные таблетки 1000, 875/62,5 мг, имеющие слой с немедленным освобождением и слой с медленным освобождением, являются новыми. Соответственно, в дополнительном аспекте данное изобретение представляет фармацевтический препарат в виде многослойной таблетки, состоящей из слоя с немедленным освобождением и слоя с медленным освобождением и содержащей от 700 до 1250 мг амоксициллина и пропорциональное количество клавуланата калия, предпочтительно 1000 или 875 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия в номинальном соотношении, равном примерно 16:1 или 14:1, соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Предпочтительно, многослойная таблетка - является двухслойной таблеткой. Соответственно, таблеточные лекарственные формы данного изобретения могут быть изготовлены известными методами таблетирования прессованием, например, с использованием известного пресса для многослойного таблетирования. Предпочтительно, на предварительной стадии, применяется уплотнение 20 ударом или прокатом для формования гранул. Затем добавляют вещества, улучшающие скольжение, и вспомогательные вещества для прессования (если они используются) для образования смеси для последующего прессования. Предпочтительные двухслойные таблетки данного изобретения могут изготавливаться способом, который включает, на начальной стадии, формирование прессованных гранул с медленным освобождением, включающее стадии измельчения натриевой соли амоксициллина,части разбавителя/вспомогательного вещества для прессования, такого как микрокристаллическая целлюлоза (обычно примерно 30%), части вещества, улучшающего скольжение (обычно примерно 70%) и фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как фруктовая кислота, например, лимонной кислоты, и затем смешивание с полимером, замедляющим освобождение, таким как ксантановая камедь, если он присутствует, и вспомогательного вещества для прессования, такого как коллоидная двуокись кремния, прессования смеси, например,на прокатном прессе или путем удара, и затем измельчения с образованием гранул с медленным освобождением. Предпочтительно, такие гранулы имеют размер в интервале от 100 до 1000 мкм. Включение ксантановой камеди, повидимому, также обладает неожиданным благоприятным действием на последующую переработку. Такие уплотненные гранулы с медленным освобождением могут быть затем смешаны с другими наполнителями, такими как оставшийся стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза с образованием смеси с медленным освобождением для прессования. Кроме того амоксициллина тригидрат,клавуланат калия (предпочтительно в виде смеси 1:1 с микрокристаллической целлюлозой),микрокристаллическую целлюлозу измельчают и перемешивают с веществом, улучшающим скольжение, таким как стеарат магния (предпочтительно, примерно 50% от всего количества) и затем прессуют, например, на прокатном прессе или с помощью ударного механизма, и измельчали с образованием уплотненных гранул с немедленным освобождением. Эти уплотненные гранулы с немедленным освобождением можно затем смешивать с другими наполнителями, такими как оставшийся стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза (примерно 13%), вспомогательным веществом для прессования, таким как коллоидная окись кремния, и дезинтегрантом, таким как крахмалгликолят натрия, с образованием смеси с немедленным освобождением для прессования. Смеси для прессования для слоев с немедленным и медленным освобождением можно затем прессовать в виде отдельных слоев на прессе для бислойных таблеток. 21 Альтернативно, можно использовать процесс сухого уплотнения, например брикетирование. Обычно содержимое активное вещество,модификаторы рН, буферы, наполнители и/или разбавитель, вещества, замедляющие освобождение, дезинтегранты и связывающие вещества,когда они используются, смешивают, затем добавляют вещества, улучшающие скольжение, и вспомогательные вещества для прессования. Окончательную смесь можно прессовать в таблеточном прессе под высоким давлением. Можно также использовать процесс влажной грануляции, например, с изопропанолом в качестве растворителя и поливидоном К-30 (Polyvidon,торговая марка) в качестве вспомогательного вещества для влажной грануляции. Барьерный слой, если он присутствует,обычно может быть изготовлен с помощью метода влажной грануляции или метода сухой грануляции, такого как прокатное прессование. Обычно барьерный материал, например метосел(Methocel, торговая марка) суспендируют в растворителе, таком как этанол, содержащем кислоту для грануляции, такую как этосел или поливидон К-30 (Ethocel, Polyvidon, торговые марки) с последующим смешиванием, просеиванием и грануляцией. Обычно может быть сформирован первый слой, затем барьерный слой, наносимый на него, например, с помощью методик прессования, напыления или погружения, затем может быть сформирован второй слой так, что барьерный слой помещается между первым и вторым слоями. Кроме того, или альтернативно, могут быть сформированы первый и второй слои, и затем может быть сформирован барьерный слой, например, путем прессования, напыления или погружения на одном или более из концевых поверхностей таблетки. Способ получения кристаллической натриевой соли амоксициллина описан в ЕР-А 0131147 (Beecham Group plc). Известно, что клавуланат калия чрезвычайно чувствителен к воздействию воды. Поэтому таблеточные препараты, которые содержат клавуланат калия, должны быть изготовлены в сухих условиях, предпочтительно при 30% относительной влажности или менее, и ингредиенты препарата должны быть предварительно высушены, когда уместно. Таблеточные препараты данного изобретения должны храниться в контейнерах, которые герметично закрыты от проникновения атмосферной влаги. Таблеточные ядра затем могут быть покрыты оболочечным слоем, который может быть нанесен из системы водных или органических растворителей, предпочтительно системы водного растворителя, для получения таблеток,покрытых пленкой. Данное изобретение представляет также способ производства таблетированного препарата, как описано выше, включающий стадии формирования указанных первого и второго 22 слоев и каких-либо барьерных слоев и слоя(ев) покрытия, которые могут присутствовать. В дополнительном варианте может быть изготовлена монолитная таблетка с модифицированным освобождением из уплотненных гранул с медленным освобождением, содержащих амоксициллин, разбавитель, вспомогательные вещества для прессования, такие как микрокристаллическая целлюлоза, и фармацевтически приемлемую органическую кислоту, такую как фруктовая кислота, например, лимонная кислота (если амоксициллин присутствует в виде его растворимой соли), или замедляющий освобождение полимер, такой как ксантановая камедь,или их смесь, предпочтительно полимер, замедляющий освобождение (который описан выше); и уплотненных гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин и клавуланат калия (которые описаны выше) или уплотненных гранул с немедленным освобождением,содержащих амоксициллин и клавуланат калия,например, в соотношении 2:1, и кроме того, уплотненных гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин (которые описаны в WO 98/35672, SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques), причем гранулы сочетаются с экстрагранульными наполнителями с образованием таблеток. Такие гранулы можно также перерабатывать в другие лекарственные формы, например, в пакетики с одной дозой,капсулы или жевательные таблетки, содержащие единичную дозу, как описано выше. Жевательные таблетки по данному изобретению обычно содержат основу для жевательных таблеток, образованную из, например, маннита, сорбита, декстрозы, фруктозы или лактозы, отдельно или в смеси. Жевательная таблетка может также дополнительно содержать вспомогательные вещества, например, дезинтегранты,улучшающие скольжение вещества, подсластители, подкрашивающие и улучшающие вкус и запах вещества. Такие дополнительные вспомогательные вещества вместе будут, предпочтительно, составлять от 3 до 10%, более предпочтительно от 4 до 8%, еще более предпочтительно, от 4 до 7% по весу от веса таблетки. Дезинтегранты могут присутствовать в количестве от 1 до 4%, предпочтительно от 1 до 3%, более предпочтительно от 1 до 2% по весу от таблетки. Типичные дезинтегранты включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, крахмал, такой как кукурузный крахмал и рисовый крахмал,натрийкроскармеллоза и продукты целлюлозы,такие как микрокристаллическая целлюлоза,микротонкая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, применяемые или отдельно, или в смеси. Предпочтительно, дезинтегрант является кросповидоном. Улучшающие скольжение вещества могут присутствовать в количестве от 0,25 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1,2% по весу от веса таблетки. Предпочтительные улучшающие скольжение вещества 23 включают стеарат магния. Предпочтительно,подсластителем является искусственный подсластитель, такой как сахариннатрий или аспартам, предпочтительно, аспартам, который может присутствовать в количестве от 0,5 до 1,5% по весу от веса таблетки. Предпочтительно, таблетка данного изобретения по существу не содержит сахара (сахарозы). Предпочтительные улучшающие вкус и запах вещества включают фруктовые вкусовые и ароматизирующие добавки, которые могут быть природными или синтетическими, например, имеющие вкус и запах перечной мяты, вишни и банана, или их смесями. Пакетики с одной дозой по данному изобретению содержат, кроме лекарственного вещества, вспомогательные вещества, обычно включаемые в препарат в пакетике, такие как подсластитель, например аспартам, улучшающие вкус и запах вещества, например фруктовые вкусовые добавки и ароматизаторы, необязательно, суспендирующее вещество, такое как ксантановая камедь, а также силикагель, которая действует как десикант. Капсулы по данному изобретению содержат, в дополнение к лекарственному веществу,вспомогательные вещества, обычно включаемые в капсулы, например, крахмал, лактозу,микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния. Будет понятно, что из-за гигроскопической природы клавуланата использование таких материалов как желатин для образования капсул должно быть исключено. Предпочтительно,капсулы изготавливают из таких материалов,как ГПМЦ или комбинация желатин/ПЭГ. Предпочтительно, единичные дозированные формы данного изобретения упаковываются в контейнеры, которые препятствуют проникновению атмосферной влаги, например, в блистерные упаковки, плотно закрытые флаконы или осушаемые пакетные упаковки и т.д.,которые являются обычными для данной области технологии. Предпочтительно, флаконы включают флаконы из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности). Предпочтительные блистерные упаковки включают изготовленные холодным способом блистерные упаковки, причем каждый блистер может содержать одну таблетку или две таблетки, когда одна доза содержится в двух таблетках, например, 2 х 1000/62,5 мг таблетки для улучшения приемлемости для пациента. Далее изобретение будет описано с помощью примера с обращением к сопровождающим чертежам, из которых фиг. 1 представляет структуру различных типов слоеных таблеток данного изобретения, в частности, структура по существу цилиндрических прессованных таблеток показана в продольном сечении. На фиг. 1 А таблетка состоит из первого слоя (1) и второго слоя (2) без барьерного слоя или покрывающего слоя. На фиг. 24 1 В таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2) и барьерного слоя (3), помещенного между первым и вторым слоями (1) и (2). На фиг. 1 С таблетка состоит из первого слоя (1) и второго слоя (2) и барьерного слоя (3), расположенного на концевой поверхности второго слоя (2). На фиг. 1D таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2), барьерного слоя (3),помещенного между первым и вторым слоями(1) и (2), и покрывающего слоя (4), который частично покрывает таблетку. Штриховая линия показывает возможность оболочечного слоя(4 А), покрывающего всю таблетку. На фиг. 1 Е таблетка состоит из первого слоя (1), второго слоя (2) и третьего слоя (3), промежуточного между первым и вторым слоями (1) и (2). Все три из этих слоев (1), (2) и (3) включают в содержимом активное вещество. Пример 1. Таблетка с модифицированным освобождением 1000/62,5 мг Ингредиент мг/таблетку Слой с немедленным освобождением Тригидрат амоксициллина 654,1 Клавуланат калия 76,2 Микрокристаллическая целлюлоза 136,4 Крахмалгликолят натрия 18,0 Коллоидная двуокись кремния 6,3 Стеарат магния 9,0 Всего (слой с немедленным освобо 900,0 ждением) Слой с медленным освобождением Кристаллическая натриевая соль 480,8 амоксициллина Микрокристаллическая целлюлоза 113,2 Ксантановая камедь 14,0 Безводная лимонная кислота 78,0 Коллоидная двуокись кремния 1,50 Стеарат магния 14,0 Всего (слой с медленным освобож 700,0 дением) Пленочное покрытие Опадри YS-1-7700 - состав: Гидроксипропилметилцеллюлоза 11,6 2910 6 сп Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,9 2910 15 сп Двуокись титана 15,1 Полиэтиленгликоль 3350 2,3 Полиэтиленгликоль 8000 2,3 Общий вес таблетки в оболочке 1635,2 Пример 2. Таблетка с модифицированным освобождением 1000/62,5 мг. Слой с немедленным освобождением и пленочное покрытие являются такими же, как и для таблетки из примера 1. 25 Ингредиент мг/таблетку Слой с медленным освобождением Кристаллическая натриевая соль 480,8 амоксициллина Микрокристаллическая целлюлоза 127,2 Ксантановая камедь 14,0 Безводная лимонная кислота 78,0 Коллоидная двуокись кремния 1,50 Стеарат магния 14,0 Всего (слой с медленным освобож 700,0 дением) Общий вес таблетки с покрытием 1635,2 Эквивалент 437,5 мг амоксициллина, на анализа равный 91,0% Изготовление таблеток с модифицированным освобождением Таблетки с модифицированным освобождением получали из смесей с немедленным и медленным освобождением при периодическом процессе в масштабе 900 и 700 кг, соответственно. Что касается смеси с немедленным освобождением, контейнеры загружали сухой микрокристаллической целлюлозой(4). Содержимое контейнеров (1) и (2) пропускали через сито, измельчали в Fitzmill при 1500 об/мин и смешивали с содержимым контейнера (3). Содержимое контейнера (4) затем просеивали и измельчали, и смешивали с первоначальной смесью, и затем смешивали с содержимым контейнера (5), которое прошло предварительную стадию просеивания и измельчения. Эту смесь затем подвергали прокатному прессованию, применяя Chilsonator, работающий при давлении 1000 фунт/дюйм 2200 фунт/дюйм 2(6894,71378,9 кПа), и продукт измельчали и просеивали через вибрирующее сито с ячейками 14 и 80 меш для получения гранул с немедленным освобождением. Оставшиеся вспомогательные вещества(коллоидную двуокись кремния, стеарат магния,сухую микрокристаллическую целлюлозу и сухой крахмалгликолят натрия) затем просеивали и измельчали и соединяли с частью из гранул с немедленным освобождением в смесителе, перемешивали и затем соединяли с оставшимися гранулами и перемешивали для образования смеси с НО. Что касается смеси с медленным освобождением, контейнеры загружали сухой микрокристаллической целлюлозой (примерно 70%) и безводной лимонной кислотой (1), натриевой солью амоксициллина (2) и (4) (в соотношении 1:1) и стеаратом магния (примерно 70%), коллоидной окисью кремния и ксантановой камедью (3). Содержимое контейнеров (1) и (2) просеивали и измельчали в Fitzmill,и затем смешивали с содержимым контейнера (3),перемешивали затем с содержимым контейнера (4),которое было измельчено и просеяно на предварительной стадии. Эту смесь подвергали прокатному прессованию на Chilsonator, работающем при давлении 600 фунт/дюйм 2100 фунт/дюйм 2 (4136,8689,5 кПа), измельчали и просеивали с получением гранул с медленным освобождением. Оставшиеся вспомо 26 гательные вещества (стеарат магния, сухую микрокристаллическую целлюлозу) просеивали и соединяли с частью гранул с медленным освобождением,перемешивали и затем добавляли оставшиеся гранулы с медленным освобождением и перемешивали с получением смеси с МО. Смеси с НО и МО затем прессовали в виде отдельных слоев в прессе для двухслойных таблеток,оборудованном пуансонами отмеряющими с 0,0406 дюйма (1,03 мм) по 0,8730 дюйма (22,17 мм), и имеющими модифицированную капсульную форму. Для первого слоя (с немедленным освобождением) не производили предварительного прессования, а основное сжатие было менее 10 кН. Для второго слоя производили предварительное сжатие при менее 20 кН и основное прессование при менее 60 кН. Полученные таким образом таблетки имели общий вес 1600 мг 48 мг, твердость в интервале от 8 до 18SCU и ломкость менее 0,5%. И в конце ядра таблеток покрывали водным пленочным покрытием в 60 дюймовой (152,4 см) чаше для нанесения покрытия,работающем при загрузке части партии в 300 кг. Чаша была снабжена 4 распылителями и вращалась со скоростью от 3 до 5 об/мин. Входящий воздух был осушенным при температуре в интервале 5660 С, тогда как влажность выходящего воздуха была в интервале от 4 до 12%, а температура - в интервале от 43 до 50 С. Скорость распыления составляла от 80 до 120 мл/мин/распылитель. Пример 3. Таблетки с медленным освобождением (875 мг).% циллина Кристаллическая натриевая соль 961,54 73,96 амоксициллина 91% Сухая микрокристаллическая цел 273,46 21,04 люлоза Стеарат магния 13,0 1,00 Ксантановая камедь 200 меш 52,0 4,00 Всего 1300 100(b)Таблетка натриевой соли амоксициллина с лимонной кислотой Кристаллическая натриевая соль 961,54 66,31 амоксициллина 91% Сухая микрокристаллическая цел 288,96 19,92 люлоза Стеарат магния 14,50 1,00 Лимонная кислота 156 10,75 Ксантановая камедь 200 меш 29,0 2,00 Всего 1450 100(с)Таблетка тригидрата амоксициллина Амоксициллина тригидрат 86% 1017,4 78,26 Сухая микрокристаллическая цел 217,6 16,74 люлоза Стеарат магния 13,0 1,00 Ксантановая камедь 200 меш 52,0 4,00 Всего 1300 100 Доведено по активности амоксициллинового компонента и соответствующее 875 мг амоксициллина,Ксантурал 75 Пример 4. Таблетка с модифицированным освобождением 875/62,5 мг. Слой с медленным освобождением 27 Этот слой может быть сформирован с использованием половины количества, представленного выше, для слоя с медленным освобождением, содержащего примерно 438 мг амоксициллина. Слой с немедленным освобождением - 1 Амоксициллин тригидрат 507 мг(экв. по свободной кислоте амоксициллина) Слой с немедленным освобождением содержит номинально 438/62,5 мг амоксициллина/клавуланата. Слой с немедленным освобождением - 2 Амоксициллин тригидрат 507 мг(экв. по свободной кислоте амоксициллина) Слой с немедленным освобождением содержит номинально 438/62,5 мг амоксициллина/клавуланата. Барьерные слои Барьерные слои и способы их получения описаны в WO 95/20946 (SmithKline Beecham) Изготовление таблеток Смешивают активные ингредиенты, наполнители и разбавители (микрокристаллическая целлюлоза), вещества, регулирующие освобождение (если они присутствуют), дезинтегранты (кросповидон, крахмалгликолят натрия) и т.д. Добавляют вещества, улучшающие скольжение и коллоидную двуокись кремния(Syloid 244) и перемешивание продолжают в течение еще одной минуты. Всю смесь прессуют на таблеточном прессе или прокатным прессованием (стадия брикетирования) с последующим уменьшением размеров (Apex, Fitzmill,Frewitt) и пропусканием через колеблющееся сито или сепаратор частиц по размеру (Kason,Sweco). Если свойства текучести являются неудовлетворительными, стадию брикетирования повторяют. Готовят отдельные спрессованные смеси для слоев с немедленным и медленным освобождением и барьерный, если он присутствует. В некоторых случаях, когда объемная плотность довольно низка, может быть необходима стадия уплотнения (предтаблетирования и просеивания, как при способе брикетирования), 004310 28 чтобы достичь номинального веса конкретного слоя. Смеси затем прессуют в виде раздельных слоев на прессе для слоеных таблеток с получением двухслойных таблеток. Таблетки затем могут быть покрыты белым непрозрачным покрытием,например,продуктом Ораdry,Opaspray (Colorcon). Пример 5. Способы испытания на распадаемость. Освобождение амоксициллина и клавуланата из таблеток в статическую среду оценивали количественно, в соответствии с 711 Испытание на распадаемость, аппарат 2, представленном в USP 23, 1995 (Фармакопея США 23,1995). Условия испытания: Температура 37,00,5 С Среда деионизированная вода, 900 мл Скорость лопастной мешалки 75 об/мин Методика Аликвотные пробы среды отбирали для исследования через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150,180, 240, 300, 360, 420 и 480 мин, причем каждую аликвотную пробу заменяли одновременно равным объемом среды для поддержания постоянного объема. Количество лекарственного вещества определяли с помощью УФ спектрофотометрии при 272 нм. Полученный профиль распадаемости для таблеток из примеров 1 и 2 показан на фиг. 2. Фармакокинетическая оценка препаратов in vivo Биодоступность доз по данному изобретению оценивали при исследовании у двух людейдобровольцев, как исследование А и исследование В. Эти исследования были открытыми, со случайной выборкой перекрестными исследованиями у здоровых добровольцев. Каждую дозу вводили с помощью примерно 200 мл воды в начале легкого завтрака и после ночного перерыва между приемами пищи. Образцы крови отбирали в пробирки, содержащие ЭДТА в заданные сроки перед введением дозы и через 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 и 12 ч после получения дозы для определения уровней амоксициллина и клавуланата в плазме. Образцы охлаждали на ледяной бане до дальнейшей обработки. Плазму отделяли путем центрифугирования в рефрижираторной центрифуге при 4 С и переносили в соответственно маркированные полипропиленовые контейнеры для образцов и хранили замороженными при примерно -70 С до исследования. Образцы исследовали на амоксициллин,применяя метод, основанный на осаждении белка ацетонитрилом. Амоксициллин экстрагировали из человеческой плазмы (50 мкл) с помощью осаждения белка, применяя содержащий ацетонитрил внутренний эталон и определяли количественно с помощью ЖХ/МС/МС. Конкретно, человеческую плазму (50 мкл) пипеткой 29 переносили в 1,5 мл пробирку Эппендорфа с последующим добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний эталон([13 С 6]амоксициллин, 200 мкл). Пробирку закрывали крышкой, перемешивали вращением и встряхивали в течение 15 мин. После центрифугирования образца (примерно при 11000 х g в течение 15 мин) надосадочную жидкость переносили в силанизированный 1,1 мл конический флакон устройства для автоматической подачи образцов, содержащий 200 мкл 5 мМ раствора ацетата аммония. Аликвотную пробу экстракта вводили в систему для ВЭЖХ/МС/МС анализа. Масс-спектрометр работал по способу с положительной ионизацией с применением устройства взаимодействия Turbo IonSpray. Для обнаружения компонентов, амоксициллина и [13C6]амоксициллина, использовали множественное отслеживание реакций (multiple reaction monitoring, MRM). Методика MRM включает (1) селекцию по массе характерных ионов нужного лекарственного вещества или внутреннего стандарта в первом квадрупольном массанализаторе, (2) фрагментацию выбранного иона в коллизионную камеру прибора, (3) обнаружение фрагментного иона, который является характерным для изучаемого соединения. Количественная оценка выполняется путем сравнения площади хроматографического пика лекарственного вещества с площадью для внутреннего эталона. Наблюдались линейные зависимости для отношений пиков аналитического образца/внутреннего стандарта в отношении аналитических концентраций в интервале от 0,05 мкг/мл(нижний предел количественного определения: НПК=LLQ) до 10 мкг/мл (верхний предел количественного определения: ВПК=ULQ). Образцы исследовали на клавуланат, используя способ, основанный на осаждении белка ацетонитрилом. Клавуланат экстрагировали из человеческой плазмы с помощью способа жидкость/жидкость, используя внутренний эталон, и оценивали количественно с помощью ЖХ/МС/МС. Конкретно, человеческую плазму(50 мкл) пипеткой переносили в 1,5 мл пробирку Эппендорфа с последующим добавлением 0,2 мМ ацетата аммония (200 мкл) перед добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний эталон (6-аминопенициллановую кислоту, 400 мкл). Пробирку закрывали крышкой, перемешивали вращением и встряхивали в течение 20 мин. После центрифугирования образца (примерно при 14500 х g в течение 15 мин) надосадочную жидкость переносили в чистую пробирку Эппендорфа и добавляли дихлорметан. После дальнейшего перемешивания и центрифугирования (примерно при 14500 х g в течение 10 мин) надосадочную жидкость (не более 150 мкл) переносили в конический флакон 1,1 мл устройства для автоматической подачи образцов и оставляли незакрытым в течение 20 мин, чтобы дать испариться любым следовым количест 004310 30 вам дихлорметана. Аликвотную пробу экстракта вводили в систему для анализа ВЭЖХ/МС/МС. Масс-спектрометр работал по способу с положительной ионизацией с применением устройства взаимодействия Turbo lonSpray. Для обнаружения компонентов, клавуланата и 6 аминопенициллановой кислоты, использовали множественное отслеживание реакций (multiplereaction monitoring, MRM). Методика MRM включает (1) селекцию по массе характерных ионов нужного лекарственного вещества или внутреннего стандарта в первом квадрупольном масс-анализаторе, (2) фрагментацию выбранного иона в коллизионную камеру прибора, (3) обнаружение фрагментного иона, который является характерным для изучаемого соединения. Количественная оценка выполняется путем сравнения площади хроматографических пиков лекарственного вещества с площадью для внутреннего эталона. Наблюдались линейные зависимости для отношений пиков аналитического образца/внутреннего стандарта в отношении аналитических концентраций в интервале от 0,05 мкг/мл (нижний предел количественного определения: НПК=LLQ) до 10 мкг/мл (верхний предел количественного определения: ВПК=ULQ). Образцы для контроля качества (КК = QC) исследовали для каждой партии образцов в сравнении с отдельно приготовленными эталонами для калибровки. Результаты с образцами КК использовали для оценки выполнения исследования в разные дни. Данные по зависимости концентрации в плазме от времени для каждого субъекта при каждом режиме анализировали с помощью способов без разделения, используя программу для фармакокинетического анализа без разделения,WinNonelin Professional Version 1,5. Все расчеты были основаны на действительных сроках отбора образцов. Определенные фармакокинетические параметры включали максимальные наблюдаемые концентрации в плазме (СMAX) и время для достижения максимальной концентрации в плазме (ТMAX). Константу скорости кажущейся концевой элиминации (lz) выводили по logлинейному участку фазы кривой зависимости концентрации от времени, используя линейную регрессию методом наименьших квадратов с визуальным просмотром данных для определения соответствующего числа точек для расчета lz. Период полувыведения по кажущейся концевой элиминации (Т 1/2) рассчитывают как ln(2)/lz. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени с нулевого момента до последней определяемой концентрации в плазме [ППК(0-t)=AUC(0-t)] определяли, используя log формулу трапеций для каждой декрементной трапеции [Chiou W.L., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированную на бесконечность[ППК(0-)] рассчитывали как сумму ППК(0-t) иC(t)/lz, где C(t) является концентрацией, предсказанной по log-линейному регрессионному анализу в момент последнего определения. Во время превышения минимальной подавляющей концентрации в плазме (ТМПК) рассчитывали вручную путем графической интерполяции, где минимальные подавляющие концентрации в плазме определены как 4 мкг/мл для амоксициллина. Графики зависимости средней концентрации от времени для амоксициллина и для клавуланата получали для каждого заданного срока отбора образца для каждого препарата. В случаях, когда значение после введения дозы было неопределяемым, устанавливали значение 1/2LLQ (0,050 мкг/мл) для расчета среднего значения. Когда рассчитанное среднее значение было менее LLQ или базировались на основе значений более 50% NQ, значение NQ устанавливали для этого срока отбора образца.Loge-трансформированные Смах и нетрансформированное ТМПК для каждого из препаратов анализировали, применяя анализ ковариации (ANCOVA), устанавливая единственный срок для препарата и подбирая данные по сравниваемому препарату в качестве ковариата. 95% доверительные интервалы для средних значений для каждого препарата были установлены с использованием остаточной дисперсии от модели. Для Смах оценки доверительного интервала в log масштабе подвергали обратной трансформации с получением 95% доверительных интервалов среднего геометрического. Эти результаты представляли графически. Допущения, лежащие в основе анализов,оценивали путем просмотра графиков остатков. Однородность дисперсии оценивали путем нанесения на график стьюдентизированных остатков по отношению к предсказанным значениям с модели, тогда как соответствие норме оценивали, применяя графики нормальной возможности. Особое внимание было уделено любым резко отклоняющимся значениям, наблюдаемым при препарате для сравнения. Исследование А В первом исследовании сравнивали три препарата с модифицированным освобождением в дозах: 1750/125 мг (препараты с I по III) и четвертый препарат с модифицированным освобождением в дозе 1500/125 мг (препарат IV) с препаратом с немедленным освобождением в дозе 1750/125 мг (препарат V), такие как:(a) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением,содержащей 875/125 мг амоксициллина тригидрата/клавуланата и 4% ксантановой камеди и одной таблетки с немедленным освобождением,содержащей 875 мг амоксициллина тригидрата(b) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением,содержащей 875/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 4% ксантановой камеди, и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина (препарат II);(c) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением,содержащей 875/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 2% ксантановой камеди, и одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина (препарат III);(d) доза амоксициллина/клавуланата калия 1500/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с модифицированным освобождением,содержащей 500/125 мг кристаллической натриевой соли амоксициллина/клавуланата и 4% ксантановой камеди, и двух таблеток с немедленным освобождением, содержащих 500 мг тригидрата амоксициллина (амоксил, SmithKline(е) доза амоксициллина/клавуланата калия 1750/125 мг, изготовленная как сочетание одной таблетки с немедленным освобождением, содержащей 875/125 мг тригидрата амоксициллина/клавуланата (аугментин, SmithKline Beecham) и одной таблетки с немедленным освобождением,содержащей 875 мг тригидрата амоксициллина стандартное отклонение 1 среднее арифметическое значение 2 ТМПК является временем (час), в котором концентрация амоксициллина выше 4 мкг/мл 3 Площадь под кривой (от 0 до 12 ч, мкг час/мл) Фармакокинетический профиль представлен на фиг. 3. Исследование В Во втором исследовании изучали два разных препарата с модифицированным освобождением в дозах 2000/125 мг (препараты VI и VII) по сравнению с препаратом с немедленным освобождением в дозе 2000/125 мг (препарата(a) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде двух двухслойных таблеток в соответствии с примером 1(b) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде двух двух 33(c) доза амоксициллина/клавуланата калия 2000/125 мг, изготовленная в виде сочетания трех таблеток, причем одна таблетка содержит 500 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата калия (аугментин, SmithKline Beecham)(препарат VIII). Результаты стандартное отклонение 1 среднее арифметическое значение 2TМПК является временем (ч), в которое концентрация амоксициллина выше 4 мкг/мл 3 ТМПК является временем (ч), в которое концентрация амоксициллина выше 8 мкг/мл 4 Площадь под кривой (от 0 до 12 ч, мкгчас/мл) Сравнение значений ППК для препаратовVI и VII (двухслойные таблетки) со значением для препарата VIII (таблетки с немедленным освобождением) показывает, что всасывание амоксициллинового компонента не ухудшалось при формировании из части его слоя с медленным освобождением. Это означает, что нет какого-то особого не всасываемого амоксициллина, что иначе может быть причиной проблем далее, ниже в ЖКТ, например, из-за отсутствия всасывания и нарушения симбиоза бактерий. Также было обнаружено, что для препарата VI было меньше вариабельности между субъектами по концентрациям амоксициллина в плазме, чем для препарата VII. Эти препараты были одинаковыми, за исключением того, что препарат VI содержит также ксантановую камедь (2%) в слое с медленным освобождением. Фармакокинетический профиль для концентрации амоксициллина в плазме представлен на фиг. 4 (на которой А представляет препаратVI, В представляет препарат VII, D представляет препарат VIII). Фармакокинетический профиль для клавуланатного компонента был по существу такой же, как для двухслойных таблеток, так и таблеток с немедленным освобождением, показывая,что его биодоступность не ухудшалась при включении в слой с немедленным освобождением двухслойной таблетки. Данное изобретение распространяется также на препараты, которые являются биоэквивалентом таблеткам препаратов VI и VII в отношении как скорости, так и степени всасывания, например, как определено US Food andDrug Administration (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) и обсуждается в так называемой Оранжевой книге (OrangeHuman Services, 19th edn, 1999). Данные для справки Существующие таблетки аугментина 875/125 мг имеют значение СMAX, равное 11,62,8 мкг/мл (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802). Время, когда концентрации превышают МПК, составляло примерно 40% от 12 часового интервала между введением доз по отношению к МПК, равной 2 мкг/мл, и примерно 30% в отношении МПК,равной 4 мкг/мл (данные SmithKline Beecham). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма с модифицированным освобождением, содержащая амоксициллин и клавуланат калия в отношении от 14:1 до 20:1 и предназначенная для доставки дозы с общим количеством амоксициллина в диапазоне от 1400 до 2600 мг и соответствующего количества клавуланата калия, в которой весь клавуланат калия и первая часть амоксициллина переработаны с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность немедленного освобождения клавуланата калия и первой части амоксициллина, для формирования фазы с немедленным освобождением и,кроме того, содержащая вторую часть амоксициллина, переработанную с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые дают возможность медленного освобождения второй части амоксициллина для образования фазы с медленным освобождением и в которой содержание амоксициллина в фазе с немедленным освобождением к содержанию в фазе с медленным освобождением представляет собой отношение от 3:1 до 1:3. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой отношение амоксициллина и клавуланата калия составляет 16:1. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, которая имеет двухфазный характер в отношении амоксициллина. 4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, которая имеет значение ППК, которое составляет по меньшей мере 80% от значения для соответствующей дозы амоксициллина,принятой в виде обычной(ых) (с немедленным освобождением) таблетки(ок) в течение того же периода приема дозы. 5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, в которой соотношение амоксициллина в фазах с немедленным и медленным освобождением составляет от 3:1 до 2:3. 6. Лекарственная форма по любому из пп.1-5, содержащая единицу дозировки в интервале от 700 до 1300 мг или от 1400 до 2600 мг амоксициллина и соответствующее количество клавуланата калия. 7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, в которой единица дозировки составляет 1000 или 875 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия; или 2000 или 1750 мг 5% амоксициллина и 125 мг 5% клавуланата калия в заданном отношении, равном примерно 16:1 или 14:1 соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 8. Лекарственная форма по любому из пп.1-7, которая является таблеточной лекарственной формой. 9. Лекарственная форма по п.8, содержащая 1000 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия в заданном отношении, равном 16:1, в которой фаза с немедленным освобождением содержит примерно 563 мг 5% амоксициллина и примерно 62,5 мг 5% клавуланата калия, а фаза с медленным освобождением содержит примерно 438 мг 5% амоксициллина. 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, в которой амоксициллин в фазе с медленным освобождением состоит, по существу,из кристаллической натриевой соли амоксициллина. 11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, которая является слоеной таблеткой и в которой фазы с немедленным и медленным освобождением представлены в виде отдельных слоев в слоеной таблетке. 12. Слоеная таблетка по п.11, в которой слой с медленным освобождением содержит наполнитель, замедляющий освобождение, который выбран из чувствительных к рН полимеров; замедляющего освобождение полимера,который имеет высокую степень набухания при контакте с водой или водными средами; полимерного материала, который образует гель при контакте с водой или водными средами; и полимерного материала, который обладает свойствами как набухания, так и гелеобразования при контакте с водой или водными средами, или их смесей. 13. Слоеная таблетка по п.12, в которой замедляющий освобождение гелеобразующий полимер выбран из метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы, низкомолекулярных поливинилспиртов,полиоксиэтиленгликолей и неструктурированного поливинилпирролидона или ксантановой камеди. 14. Слоеная таблетка по п.12 или 13, в которой замедляющим освобождение наполнителем является ксантановая камедь. 15. Слоеная таблетка по п.14, в которой ксантановая камедь присутствует в количестве от 1 до 25 вес.% от веса слоя. 16. Слоеная таблетка по любому из пп.1115, в которой слой с медленным освобождением содержит от 70 до 80% амоксициллина, от 1 до 25% ксантановой камеди, от 10 до 20% наполнителей/вспомогательных веществ для прессо 004310 36 вания и обычные количества улучшающих скольжение веществ. 17. Слоеная таблетка по п.11, в которой фаза с медленным освобождением содержит натриевую соль амоксициллина и в которой слой с медленным выделением содержит замедляющий освобождение наполнитель, который является фармацевтически приемлемой органической кислотой, присутствующей в молярном отношении от 100:1 до 1:10 (соли амоксициллина к органической кислоте). 18. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая кислота является лимонной кислотой, присутствующей в молярном отношении, равном примерно от 50:1 до 1:5. 19. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота представлена в молярном отношении от 20:1 до 1:5. 20. Слоеная таблетка по п.17, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота представлена в молярном отношении от 20:1 до 1:2. 21. Слоеная таблетка по любому из пп.1720, в которой фармацевтически приемлемая кислота представляет собой лимонную кислоту. 22. Слоеная таблетка по п.17, в которой лимонная кислота представлена в молярном отношении от 2:1 до 1:1,2. 23. Слоеная таблетка по любому из пп.1722, дополнительно содержащая замедляющий освобождение гелеобразующий полимер. 24. Слоеная таблетка по п.23, в которой замедляющий освобождение гелеобразующий полимер является ксантановой камедью. 25. Слоеная таблетка по п.24, в которой ксантановая камедь присутствует в количестве от 0,5 до 8 вес.% от слоя с медленным освобождением. 26. Лекарственная форма в виде слоеной таблетки по любому из пп.17-25, содержащая от 700 до 1250 мг амоксициллина и пропорциональное количество клавуланата калия в заданном отношении, равном примерно 16:1 или 14:1 соответственно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 27. Слоеная таблетка по п.26, которая содержит 1000 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия и которая содержит в слое с медленным освобождением примерно 438 мг 5% кристаллической натриевой соли амоксициллина, примерно 78 мг 10% лимонной кислоты и, необязательно, примерно 2 вес.% ксантановой камеди. 28. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по п.1, в которой фаза с немедленным освобождением формируется из гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин и клавуланат калия, или гранул с немедленным освобождением, содер 37 жащих амоксициллин и клавуланат калия, и,кроме того, гранул с немедленным освобождением, содержащих амоксициллин, а фаза с медленным освобождением формируется из гранул с медленным освобождением, содержащих амоксициллин. 29. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по п.28, которая является пакетиком с одноразовой дозой, капсулой,монолитной таблеткой, диспергируемой таблеткой или жевательной таблеткой, которая может быть шипучей и/или диспергируемой. 30. Лекарственная форма с модифицированным освобождением по любому из пп.1-29,содержащая 1000 мг 5% амоксициллина и 62,5 мг 5% клавуланата калия в заданном отношении примерно 16:1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 31. Лекарственная форма по любому из пп.1-30, имеющая ППК, СMAX и tMAX, в основном соответствующие фиг. 4 (препараты VI или VII). 32. Применение амоксициллина и клавуланата калия для производства лекарственного 38 средства по п.1 для лечения бактериальных инфекций у людей, с интервалами между введением доз, равными примерно 12 ч. 33. Применение по п.32, при котором введение обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 4 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4,4 ч и среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (СMAX), равную по меньшей мере 12 мкг/мл. 34. Применение по п.32 или 33, при котором введение обеспечивает среднюю концентрацию амоксициллина в плазме, равную 4 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4,8 ч и среднюю максимальную концентрацию амоксициллина в плазме (СMAX), равную по меньшей мере 16 мкг/мл. 35. Применение по любому из пп.32-34, при котором инфекция вызвана микроорганизмами