Безводная кристаллическая форма малеата орвепитанта

БЕЗВОДНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МАЛЕАТА ОРВЕПИТАНТА Изобретение касается безводной кристаллической формы малеата орвепитанта (форма 1),фармацевтических составов, включающих указанную кристаллическую форму, применения в терапии и способов получения указанной кристаллической формы.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) 017082 Настоящее изобретение касается кристаллической формы малеата орвепитанта, соединенияантагониста NK1, фармацевтических препаратов, включающих указанную кристаллическую форму, применения в терапии и способов получения указанной кристаллической формы. Уровень техники изобретенияWO 03/066635 описывает ряд диазабициклических производных, обладающих активностью в отношении В дальнейшем, любая ссылка на орвепитант означает соединение формулы (I). Орвепитант может также быть известен под названием, соответствующим CAS-индексу, 1-пиперидинкарбоксамид, N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-[(8aS)-гексагидро-6-оксопирроло[1,2-а]пиразин 2(1 Н-ил]-N-метил-, (2R,4S) и ИЮПАК-названием:(2R,4S)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2 метилфенил)-N-метил-4-[(8aS)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1 Н)-ил]-1 пиперидинкарбоксамид. Предпочтительной солью данного изобретения является хлористо-водородная соль, иначе известная как орвепитантгидрохлорид. Кроме того, предпочтительной солью данного соединения является малеатная соль, иначе известная как малеат орвепитанта. В частности, пример 11 С в WO 03/066635 описывает синтез малеата орвепитанта с применением, по существу, тех же экспериментальных условий, что описаны в примере 1 данного изобретения. Авторы настоящего изобретения установили, что малеат орвепитанта может быть получен в новой кристаллической форме. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили новую форму малеата орвепитанта, которая является безводной и кристаллической и которая неожиданно обладает особенно хорошими фармацевтическими свойствами. Данная форма является чрезвычайно устойчивой и практически негигроскопичной. Указанная форма также обладает стабильностью при хранении и легко может быть формулирована в фармацевтические композиции, такие как таблетки и капсулы. Способы получения безводной кристаллической формы по данному изобретению также обеспечивают высокую степень устойчивости, преимущество высокорегулярного соединения. Используя способы по данному изобретению, можно постоянно получать партии данной кристаллической формы с высокой степенью чистоты, т.е. такой, где соотношение сольватированных и других безводных кристаллических форм малеата орвепитанта является ограниченным (в частности, менее 10%, точнее, менее 5% и, еще конкретнее, менее 3%). Полиморфизм определяется как способность элемента или соединения кристаллизоваться в более чем одну четко выраженную кристаллическую фазу. Таким образом, полиморфы представляют собой различные твердые формы, имеющие общую молекулярную формулу. Однако, поскольку свойства любого твердого вещества зависят от структуры, различные полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как различные профили растворимости, различные температуры плавления,различные профили разрушения, различная термо- и/или фотостабильность, различный срок хранения,различные суспензионные характеристики и различная скорость физиологической абсорбции. Включение растворителя в кристаллическое твердое вещество ведет к сольватам и, в случае воды в качестве растворителя, гидратам. Полиморфные формы соединения можно отличить друг от друга и от аморфной фазы соединения методами, включающими, но не в порядке ограничения, порошковую рентгеновскую дифракцию (XRD),инфракрасную спектроскопию (ИК), рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и ядерный магнитный резонанс в твердых телах (ттЯМР).-1 017082 Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение касается полиморфа малеата орвепитанта, обозначенного как "форма 1". Форма 1 малеата орвепитанта может быть охарактеризована и дифференцирована с применением ряда общепринятых аналитических методов, включающих, но не в порядке ограничения, порошковую рентгеновскую дифракцию (XRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и ядерный магнитный резонанс в твердых телах (ЯМР в твердых телах). Таким образом, согласно первому аспекту изобретения малеат орвепитанта в безводной кристаллической форме (форма 1) характеризуется, по существу, такой же порошковой рентгенограммой (XRD),которая показана на фиг. 1, где рентгенограмма XRD выражена в значениях углов 2 тета и получена с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение K меди. В качестве второго аспекта изобретение касается малеата орвепитанта в безводной кристаллической форме (форма 1), характеризующейся, по существу, такой же порошковой рентгенограммой (XRD), которая показана на фиг. 1, где рентгенограмма XRD выражена в значениях углов 2 тета и получена с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение К меди, где рентгенограмма XRD включает пики, расположенные фактически при следующих значениях угла 2 тета: 7,30,1, 7,50,1,10,70,1, 10,90,1, 12,70,1, 15,00,1, 15,30,1, 16,50,1, 17,00,1, 17,50,1, 19,30,1, 19,60,1, 20,10,1,20,30,1, 20,90,1, 21,10,1, 21,80,1, 22,60,1, отвечающих соответственно d-расстояниям при 12,2,11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 ангстрем. В качестве третьего аспекта изобретение касается малеата орвепитанта в безводной кристаллической форме (форма 1), характеризующейся порошковой рентгенограммой (XRD), выраженной в значениях углов 2 тета и полученной с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение K меди, где рентгенограмма XRD включает пики, расположенные фактически при следующих значениях угла 2 тета: 7,30,1, 7,50,1, 10,90,1, 12,70,1, 16,50,1, отвечающих соответственно d-расстояниям при 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 и 5,4 ангстрем. В качестве четвертого аспекта данное изобретение касается малеата орвепитанта в безводной кристаллической форме (форма 1), характеризующейся, по существу, таким же спектром 13 С-ядерного магнитного резонанса в твердых телах (ЯМР в твердых телах), который показан на фиг. 3, где спектр ЯМР в твердых телах получают на спектрометре, оперирующем при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования с использованием датчика Bruker HFX MAS, 4 мм (вращение под магическим углом) при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц. В качестве пятого аспекта данное изобретение касается малеата орвепитанта в безводной кристаллической форме (т.е. форме 1), характеризующейся спектром ЯМР в твердых телах, полученным с применением спектрометра, оперирующего при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, с использованием датчика Bruker HFX MAS, 4 мм (вращение под магическим углом), при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц, где ЯМР в твердых телах включает химические сдвиги при 173,60,3, 172,60,3,165,80,3, 164,00,3, 162,60,3, 160,10,3, 146,50,3, 140,40,3, 136,50,3, 132,40,3, 131,70,3, 129,30,3,127,60,3, 126,50,3, 121,80,3, 114,70,3, 114,20,3, 64,60,3, 57,00,3, 56,50,3, 52,80,3, 51,20,3,48,10,3, 43,70,3, 36,60,3, 30,20,3, 24,00,3, 22,90,3, 18,70,3, 15,90,3 м.д. В качестве другого аспекта данное изобретение касается фармацевтической композиции, включающей безводный кристаллический малеат орвепитанта (т.е. форму 1) по данному изобретению. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. В качестве другого аспекта данное изобретение касается способа лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, включающего введение млекопитающему эффективного количества безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по данному изобретению. В качестве другого аспекта данное изобретение касается способа лечения или профилактики депрессии, тревожности, посттравматических стрессовых расстройств, рвоты и/или нарушений сна. В качестве другого аспекта данное изобретение касается безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по данному изобретению для применения в терапии. В качестве другого аспекта данное изобретение касается применения безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по данному изобретению в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы. В качестве другого аспекта данное изобретение касается применения безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по данному изобретению в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики депрессии, тревожности, посттравматических стрессовых расстройств, рвоты и/или нарушений сна. В качестве другого аспекта данное изобретение касается способа получения безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1).-2 017082 В одном из конкретных вариантов осуществления способ включает следующие стадии:b) превращение указанного орвепитанта в форме свободного основания или соли (где соль не является малеатом) в малеат орвепитанта;c) выделение малеата орвепитанта из раствора, приводящее к малеату орвепитанта в безводной форме (т.е. форме 2), или к сольватированным формам малеата орвепитанта, или к смеси указанных форм;d) обработка малеата орвепитанта со стадии с солюбилизирующим растворителем или смесью растворителей;e) нагревание смеси и добавление затравки формы 1 малеата орвепитанта для количественного превращения малеата орвепитанта со стадии с) в форму 1 малеата орвепитанта иf) охлаждение и выделение указанной безводной кристаллической формы 1. В дальнейшем варианте осуществления способ включает следующие стадии:b) превращение указанного орвепитанта в форме свободного основания или соли (где соль не является малеатом) в малеат орвепитанта;c) выделение малеата орвепитанта из раствора, приводящее к малеату орвепитанта в безводной форме (т.е. форме 2), или к сольватированным формам малеата орвепитанта, или к смеси указанных форм;d) суспендирование формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм малеата орвепитанта в углеводородном растворителе при температуре в диапазоне от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно температуры кипения растворителя в течение периода времени для превращения формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм в форму 1 малеата орвепитанта; е) охлаждение и выделение указанной безводной кристаллической формы 1. Краткое описание чертежей Фиг. 1. Рентгенограмма XRD формы 1 малеата орвепитанта по данному изобретению. Рентгенограмма XRD выражена в значениях углов 2 тета и получена с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение K меди, согласно описанным здесь методикам. Фиг. 2. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) малеата орвепитанта формы 1 по данному изобретению. ДСК выполняют на системе ТА Q1000 ТА при скорости сканирования 10 С/мин, используя размер образца в диапазоне от 1 до 2 мг, согласно описанным здесь методикам. Фиг. 3. Спектр ЯМР в твердых телах малеата орвепитанта формы 1 по данному изобретению. Спектр ЯМР в твердых телах получают на спектрометре, оперирующем при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц, согласно описанным здесь методикам. Фиг. 4. Рентгенограмма XRD малеата орвепитанта формы 2. Рентгенограмма XRD выражена в значениях углов 2 тета и получена с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение K меди, согласно описанным здесь методикам. Фиг. 5. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) малеата орвепитанта формы 2. ДСК выполняют на системе ТА Q1000 ТА при скорости сканирования 10 С/мин, используя размер образца в диапазоне от 1 до 2 мг, согласно описанным здесь методикам. Подробное описание изобретения Данное изобретение касается кристаллической формы малеата орвепитанта (форма 1), обладающего одним или несколькими выгодными фармацевтическими свойствами или иными преимуществами по сравнению с другими полиморфными формами или по сравнению с аморфной фазой. Такая форма 1 является особенно устойчивой и практически негигроскопичной. Указанная форма также обладает хорошей стабильностью при хранении и удобна для формулирования в фармацевтические композиции, такие как таблетки и капсулы. Кристаллическая форма по данному изобретению термодинамически более устойчива, чем, например, форма 2."Малеат орвепитанта формы 1", как использовано здесь, означает любую из форм: 1) безводную кристаллическую форму малеата орвепитанта, имеющую, по существу, такую же рентгенограмму XRD,которая представлена на фиг. 1, снятую при соответственно настроенном рентгеновском излучении K меди дифрактометра; 2) безводную кристаллическую форму малеата орвепитанта, имеющую, по существу, такую же термограмму, которая показана на фиг. 2 и которая получена методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) на калориметре ТА Q1000, при скорости сканирования 10 С/мин, с использованием образца с размером в диапазоне от 1 до 2 мг, взвешенного на алюминиевой чашке, которую накрывают сверху крышкой и крышку слегка обжимают, не закрывая чашку герметично, или 3) безводную кристаллическую форму малеата орвепитанта, имеющую, по существу, тот же спектр ЯМР в твердых телах, который показан на фиг. 3, полученный на спектрометре, оперирующем при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц.-3 017082 Порошковая рентгенограмма (XRD) малеата орвепитанта формы 1 может быть получена с применением общепринятых методик и оборудования, известного из уровня техники специалистам в области аналитической химии и физической идентификации. Рентгенограмму фиг. 1 получают с помощью порошкового дифрактометра PANalytical X'-Pert Pro, модель PW3040/60, оборудованного детекторомX'Celerator, использующим рентгеновское излучение K меди. Условия сбора данных: напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 45 мА, начальный угол: 2 тета 2,0, конечный угол: 2 тета 40,0, размер шага: 2 тета 0,0167, время на шаг: 31,75 с. Образец получают закреплением нескольких миллиграмм образца на кремниевой пластине (нулевой фон), получая тонкий слой порошка. Порошковый образец малеата орвепитанта формы 1, полученного по примеру 5, используют для получения рентгенограммы XRD фиг. 1. Строят график зависимости углов 2 тета в градусах (ось х) от интенсивности пика, выраженной в скорости счета за секунды (ось у). Рентгенограмма XRD является индивидуальной для конкретной формы; давая единственно возможный набор дифракционных пиков,который может выражаться в углах 2 тетаили d-расстояниях. Дифракционные углы 2 тета и соответствующие значения d-расстояний рассчитывают для положений различных пиков рентгенограммы XRD, значения d-расстояний рассчитывают, используя экспериментально полученные углы 2 тета и длину волны K1 меди, применяя уравнение Брегга. Предполагается, что незначительные разбросы в экспериментально полученных углах 2 тета и d-расстояниях обусловлены конкретным используемым дифрактометром и техникой подготовки образца для анализа. Больший разброс ожидается для относительных интенсивностей пиков. Значительные разбросы относительных интенсивностей пиков могут наблюдаться по причине предпочтительной ориентации, возникающей в результате различий в морфологии кристаллов. Разбросы в экспериментально полученных углах 2 тета иd-расстояниях могут также наблюдаться в зависимости от температуры, при которой измеряют значения. Идентификация точной кристаллической формы соединения следует основывать, в первую очередь, на экспериментально полученных углах 2 тета или d-расстояниях. При идентификации формы 1 определенные характеристические углы 2 тета наблюдаются при 7,30,1, 7,50,1, 10,90,1, 12,70,1, 16,50,1, которые отвечают соответственно d-расстояниям при 12,2,11,8, 8,1, 7,0 и 5,4 ангстрем. Хотя специалист в данной области может идентифицировать форму 1 по указанным характеристическим пикам углов 2 тета или d-расстояниям, в некоторых случаях может быть желательно исходить из дополнительных углов 2 тета или d-расстояний для идентификации соединения формы 1 формулы (I). Таким образом, малеат орвепитанта формы 1 обычно имеет пики углов 2 тета, по существу, в следующих положениях: 7,30,1, 7,50,1, 10,70,1, 10,90,1, 12,70,1, 15,00,1, 15,30,1, 16,50,1, 17,00,1,17,50,1, 19,30,1, 19,60,1, 20,10,1, 20,30,1, 20,90,1, 21,10,1, 21,80,1, 22,60,1, которые отвечают соответственно d-расстояниям 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 ангстрем. Некоторая допустимая погрешность присутствует в каждом распределении углов 2 тета и вышеуказанных d-расстояний. Ошибка в определении d-расстояний снижается с возрастанием дифракционного угла сканирования или снижением d-расстояния. Вышеуказанная допустимая погрешность углов 2 тета составляет приблизительно 0,1 для каждого из вышеуказанных распределений пиков. Поскольку допустимая погрешность возможна в распределении углов 2 тета и d-расстояний, предпочтительным способом сравнения рентгенограмм XRD в целях идентификации конкретной формы образца малеата орвепитанта состоит в наложении рентгенограммы XRD неизвестного образца на рентгенограмму XRD известной формы. Например, специалист в данной области может наложить рентгенограмму XRD неизвестного образца малеата орвепитанта, полученную с применением описанных здесь способов, на фиг. 1, и, используя опыт и знания в данной области, легко определить, является ли рентгенограмма XRD неизвестного образца, по существу, такой же, как рентгенограмма XRD формы 1 малеата орвепитанта. С учетом углов 2 тетаи d-расстояниямалеат орвепитанта формы 1 обладает следующими характеристиками рентгенограммы XRD (табл. 1). На основании вышеуказанных характеристических особенностей рентгенограммы XRD малеата орвепитанта формы 1 специалист в данной области легко может идентифицировать малеат орвепитанта формы 1. Для специалиста в данной области очевидно, что рентгенограмма XRD образца малеата орвепитанта формы 1, полученная с применением описанных здесь способов, может иметь дополнительные пики. Вышеуказанная таблица приводит наиболее интенсивные пики, которые являются характеристикой конкретной кристаллической формы. Табл. 1 не представляет исчерпывающий перечень пиков, которые дает малеат орвепитанта формы 1. Порошковая рентгенограмма (XRD) для примеров 2-4, 6-8 согласуется с рентгенограммой, приведенной на фиг. 1. Ядерный магнитный резонанс в твердых телах (ЯМР в твердых телах) является другим общепринятым аналитическим методом идентификации физических характеристик образца малеата орвепитанта формы 1. Спектр ЯМР в твердых телах малеата орвепитанта формы 1 является индивидуальным. Спектр ЯМР в твердых телах безводной кристаллической формы малеата орвепитанта формы 1 по данному изобретению определяют, используя общепринятое оборудование и методы, известные специалисту в области аналитической химии и физической идентификации. Данные 13 С-ЯМР в твердых телах, приведенные на фиг. 3, получены с использованием спектрометра Bruker AV360, оперирующего при 90,55 МГц для 13 С-исследования. Используют датчик Bruker HFXMAS, 4 мм (вращение под магическим углом). Образец осторожно закладывают в циркониевый ротор и вращают при 10 кГц при температуре 296 К. Данные получают с применением линейно изменяемой кросс-поляризации и TOSS (с полным подавлением боковой полосы) последовательности импульсов. Протонное расщепление выполняют при РЧ-мощности 100 кГц, используя расщепляющую последовательность SPINAL64. Положения характеристических пиков 13 С-ЯМР приводятся в частоте, выраженной в миллионных долях (м.д.), относительно тетраметилсилана, при 0 м.д., и имеют погрешность 0,3 м.д.,вызванную инструментальным разнообразием и калибровкой. Конкретные характеристические химические сдвиги, наблюдаемые в спектре ЯМР в твердых телах для малеата орвепитанта формы 1, с использованием спектрометра, оперирующего при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, при температуре 296 К, скорости вращения 10 кГц, включают следующие: 173,60,3, 172,60,3, 165,80,3, 164,00,3,162,60,3, 160,10,3, 146,50,3, 140,40,3, 136,50,3, 132,40,3, 131,70,3, 129,30,3, 127,60,3, 126,50,3,121,80,3, 114,70,3, 114,20,3, 64,60,3, 57,00,3, 56,50,3, 52,80,3, 51,20,3, 48,10,3, 43,70,3,36,60,3, 30,20,3, 24,00,3, 22,90,3, 18,70,3, 15,90,3 м.д. Предполагается, что незначительные разбросы в экспериментально полученных химических сдвигах обусловлены конкретным используемым дифрактометром и техникой подготовки образца для анализа. Некоторая допустимая погрешность присутствует в каждом из вышеуказанных химических сдвигов. Допустимая погрешность в вышеуказанных химических сдвигах составляет приблизительно 0,3 м.д.-5 017082 Поскольку некоторая допустимая погрешность возможна в распределении химических сдвигов,предпочтительный способ установления, является ли неизвестная форма малеата орвепитанта малеатом орвепитанта формы 1, состоит в наложении спектра ЯМР в твердых телах для образца на спектр ЯМР в твердых телах, представленный на фиг. 3. Специалист в данной области может наложить спектр ЯМР неизвестного образца малеата орвепитанта, полученного с применением описанных здесь способов, на фиг. 3, и, используя опыт и знания в данной области, легко определить, является ли спектр ЯМР неизвестного образца, по существу, таким же, как спектр ЯМР малеата орвепитанта формы 1. В частности,данные 13 С-ЯМР в твердых телах фиг. 3 соответствуют образцу по примеру 8 данного описания. Данные 13 С-ЯМР в твердых телах также получены для примера 7 и соответствуют фиг. 3. Любой из вышеуказанных аналитических методов может быть использован для идентификации малеата орвепитанта формы 1 по отдельности или в комбинации. Вдобавок, другие методы физической характеристики также могут быть использованы для идентификации и характеристики малеата орвепитанта формы 1. Примеры подходящих методов, которые, как известно специалисту в данной области,полезны для физической характеристики и идентификации кристаллической безводной формы или сольватированной формы, включают, но не в порядке ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию и инфракрасную спектроскопию. Указанные методы могут быть использованы для характеристики образца неизвестной формы малеата орвепитанта по отдельности или в комбинации. В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих малеат орвепитанта формы 1. Такие фармацевтические композиции могут включать один или несколько фармацевтически активных носителей или разбавителей. Примеры подходящих фармацевтических композиций и способов получения указанных композиций описаны в РСТ публикации WO 03/066635, содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Подходящие фармацевтические композиции целесообразно получать с применением общепринятых методик и, если используются, носителей и разбавителей. Предпочтительными являются фармацевтические композиции для перорального приема, такие как лекарственные составы в форме таблеток и капсул. В дальнейшем аспекте настоящее изобретение касается способа получения малеата орвепитанта формы 1. Малеат орвепитанта может быть получен способом, описанным в РСТ публикации WO 03/066635 и РСТ публикации WO 07/048642, содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Синтез малеата орвепитанта обычно приводит к образованию соединения в растворе, в реакционной смеси, из которой малеат орвепитанта может быть выделен и очищен в виде твердого продукта. Ряд факторов оказывает влияние на образование безводной кристаллической формы. Такие факторы включают, но не в порядке ограничения, зародышеобразование, введение затравки (как активное, так и неумышленное) и эффекты, опосредованные растворителем. Состав растворителя и соотношение растворителя и продукта имеют решающее значение для зародышеобразования требуемой формы. Как правило, введение затравки может оказывать влияние на зародышеобразование требуемой формы из смеси растворителей. В следующих способах условия выделения и дальнейшей обработки выбраны в целях получения малеата орвепитанта формы 1. В одном из конкретных вариантов осуществления способ включает следующие стадии:b) превращение указанного орвепитанта в форме свободного основания или соли (где соль не является малеатом) в малеат орвепитанта;c) выделение малеата орвепитанта из раствора, приводящее к малеату орвепитанта в безводной форме (т.е. форме 2), или к сольватированным формам малеата орвепитанта, или к смеси указанных форм;d) обработка малеата орвепитанта со стадии с солюбилизирующим растворителем или смесью растворителей;e) нагревание смеси и добавление затравки формы 1 малеата орвепитанта для количественного превращения малеата орвепитанта со стадии с) в форму 1 малеата орвепитанта иf) охлаждение и выделение указанной безводной кристаллической формы 1. Согласно вышеуказанным стадиям а) и b) малеат орвепитанта может быть получен в растворе, например в изопропаноле, и затем выделен путем осаждения, например добавлением изооктана в присутствии затравки (т.е. формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм). Форма 2 малеата орвепитанта, или сольватированные формы малеата орвепитанта, или смесь указанных форм могут быть выделены на данной стадии фильтрованием и затем, необязательно, высушены(стадия с. Стадия d) может быть выполнена смешением малеата орвепитанта, полученного на стадии с), с определенным количеством низшего кетона, такого как метилизобутилкетон, в количестве приблизительно от 100 до 200 г/л и нагреванием, например, приблизительно до 70-75 С до растворения вещества.-6 017082 Наконец, (стадия f малеат орвепитанта формы 1 может быть выделен фильтрованием после кристаллизации, следующей за добавлением изооктана в количестве примерно от 100 г/л растворителя до 200 г/л, введения затравки малеата орвепитанта формы 1 (стадия е и охлаждения до температур в диапазоне 25-7 С. Необязательно, полученный таким образом малеат орвепитанта формы 1 может быть высушен в вакууме для удаления остаточного растворителя, например, примерно при 45-55 С. Альтернативно, стадия d) может быть выполнена смешением малеата орвепитанта, полученного на стадии с), с изопропанолом и нагреванием указанного раствора приблизительно до 50-60 С. В дальнейшем варианте осуществления способ включает следующие стадии:b) превращение указанного орвепитанта в форме свободного основания или соли (где соль не является малеатом) в малеат орвепитанта;c) выделение малеата орвепитанта из раствора, приводящее к малеату орвепитанта в безводной форме (т.е. форме 2), или к сольватированным формам малеата орвепитанта, или к смеси указанных форм;d) суспендирование формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм малеата орвепитанта в углеводородном растворителе при температуре приблизительно в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя в течение некоторого периода времени для превращения формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм в форму 1 малеата орвепитанта;e) охлаждение и выделение указанной безводной кристаллической формы 1. Стадия суспендирования (стадия d может быть выполнена в углеводородном растворителе, таком как изооктан, при температуре приблизительно в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения флегмы, такой как 98-99 С, в течение периода времени, достаточного для превращения формы 2 малеата орвепитанта, или сольватированных форм малеата орвепитанта, или смеси указанных форм в малеат орвепитанта формы 1, который может быть собран фильтрованием после охлаждения до комнатной температуры. Необязательно, полученный таким образом малеат орвепитанта формы 1 может быть высушен в вакууме для удаления остаточного растворителя, например, примерно при 4555 С. Малеат орвепитанта формы 1 для применения по данному изобретению может быть использован в комбинации с другими терапевтическими средствами. Подобным образом фармацевтические составы по данному изобретению могут включать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Различные терапевтические средства, описанные в РСТ публикации WO 03/066635, содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, которые могут быть комбинированы с малеатом орвепитанта формы 1, точно также применимы для малеата орвепитанта формы 1. Таким образом, изобретение касается в другом аспекте применения комбинации малеата орвепитанта формы 1 с дополнительным терапевтическим средством для лечения нарушений центральной нервной системы (ЦНС, CNS). Когда малеат орвепитанта формы 1 используют в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения могут быть введены последовательно или одновременно любым подходящим способом. Следует понимать, что при комбинировании в одном и том же составе два соединения должны быть устойчивы и совместимы друг с другом и с другими компонентами состава и тогда могут быть формулированы для введения. При раздельном формулировании указанные соединения могут быть представлены в любом удобном формулировании, произведенном способом, известным для указанных соединений из уровня техники. Когда малеат орвепитанта формы 1 используют в комбинации со вторым терапевтическим средством, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединения используют поодиночке. Подходящие дозы легко могут быть определены квалифицированным специалистом в данной области. Малеат орвепитанта формы 1 и фармацевтические композиции, включающие указанное соединение, полезны в терапии, в частности при лечении нарушений ЦНС и психотических расстройств, у животных, например млекопитающих, таких как человек. Различные терапевтические применения, описанные в РСТ публикации WO 03/066635, содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, соответственно применимы для малеата орвепитанта формы 1. Малеат орвепитанта формы 1 в особенности полезен для лечения или профилактики тревожности, депрессии, нарушений сна и рвоты. Данное изобретение представляет также способ лечения или профилактики нарушений ЦНС и психотических расстройств, в частности лечения или предупреждения депрессивных состояний и/или лечения тревожности у животных, таких как млекопитающие (например, человек), который включает введение животному эффективного количества малеата орвепитанта формы 1. Вышеуказанный способ в особенности полезен для лечения или профилактики тревожности, депрессии, посттравматических стрессовых расстройств, нарушений сна и рвоты.-7 017082 Данное изобретение также касается применения малеата орвепитанта формы 1 в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений ЦНС у животных, таких как млекопитающие (например, человек), в частности для лечения или профилактики тревожности, депрессии, посттравматических стрессовых расстройств, нарушений сна и рвоты. Следующие примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не рассматриваются как ограничивающие каким-либо образом рамки объема изобретения. В приведенных ниже методиках после каждого исходного вещества обычно приводится ссылка на описание. Такая ссылка приводится просто для помощи специалисту-химику. Исходное вещество не обязательно получено из упомянутой партии. В примерах, если не указано иное спектр 1 Н-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получают на оборудовании Bruker при 400 или 700 МГц, химические сдвиги приведены в м.д.с использованием линии остаточного растворителя или тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта; картины расщепления представлены обозначениями s (с) - синглет; d (д) - дублет; t (т) - триплет;q (кв) - квартет; m (м) - мультиплет; b (уш) - уширенный; дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) выполняют на калориметре ТА Q1000; скорость сканирования 10 С/мин; размер образца составляет от 1 до 2 мг. В тексте использованы следующие обозначения:XRD - рентгеновская порошковая дифрактометрия; м/м - масса/масса; мл - миллилитры; г - граммы; са - около; кг - килограммы. Пример 1. Получение малеата орвепитанта (форма 2).(1R)-1-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]этилметиламин-(2R)-2-гидроксиянтарную кислоту (1,8 кг) добавляют к этилацетату (5,4 л) и 15% м/м раствору карбоната натрия (5,4 л) и перемешивают до растворения всех твердых веществ. Органическую фазу отделяют и промывают водой (5,4 л). Добавляют свежий этилацетат (6,7 л) и раствор перегоняют до 5,4 л при пониженном давлении. Раствор разбавляют этилацетатом (3,6 л). Реактор продувают диоксидом углерода и поддерживают непрерывную устойчивую струю диоксида углерода. Добавляют триэтиламин (810 мл) за 30 мин и споласкивают этилацетатом(250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют хлортриметилсилан (850 мл) за 30 мин при охлаждении, поддерживая температуру в диапазоне от 17 до 23 С, и споласкивают этилацетатом (250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют пиридин (720 мл) и споласкивают этилацетатом (250 мл). Добавляют тионилхлорид (480 мл), за 10 мин и затем споласкивают этилацетатом (500 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 16 ч в атмосфере диоксида углерода. Добавляют 28% м/м раствор рацемической яблочной кислоты (5,3 л) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют, разбавляют этилацетатом (1,5 л) и промывают водой (22,7 л) и 20% м/м раствором гидроортофосфата калия (5,6 л). Раствор перегоняют при пониженном давлении до общего объема 2,5 л. Добавляют этилацетат (5 л) и раствор повторно перегоняют до 3 л, получая раствор хлорангидрида (1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этилметилкарбаминовой кислоты.(2R)-2-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинон-(2S)-гидрокси(фенил)этановую кислоту (1,2 кг) добавляют к 15% м/м раствору карбоната натрия (4,8 л) и этилацетата (4,8 л) и смесь перемешивают до растворения твердых веществ. Органическую фазу отделяют и промывают 20% м/м раствором хлорида натрия (4 л). Добавляют свежий этилацетат (4,8 л) и раствор (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4 пиперидинона перегоняют при пониженном давлении до объема 3 л. Раствор (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинона вносят в раствор хлорангидрида(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этилметилкарбаминовой кислоты с последующим ополаскиванием этилацетатом (300 мл). Добавляют триэтиламин (857 г) с последующим добавлением этилацетата(300 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Суспензию охлаждают до 20 С и добавляют N-ацетилпиперазин (240 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 С и затем вносят 28% м/м раствор рацемической яблочной кислоты (3,6 л). Органическую фазу отделяют и промывают 20% м/м раствором хлорида натрия (4,8 л). Добавляют этилацетат(4,8 л) и раствор (2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксамида перегоняют при пониженном давлении до общего объема 3 л.(8aS)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2 Н)-он-(2S)-(ацетилокси)(фенил)этановую кислоту (1,5 кг) добавляют к ацетонитрилу (11,4 л) и добавляют триэтиламин (450 г). Добавляют ополаскивающий ацетонитрил (250 мл) и суспензию перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (900 г) и реакционную смесь охлаждают до 10 С. К смеси добавляют муравьиную кислоту(396 мл) за 30 мин, поддерживая температуру ниже 15 С. Добавляют ополаскивающий ацетонитрил(250 мл) и реакционную смесь нагревают до 20 С. К реакционной смеси добавляют раствор(2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4-оксо-1 пиперидинкарбоксамида в этилацетате и споласкивают ацетонитрилом (1 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20 С. Суспензию перегоняют до 5 л при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом (10 л) и промывают 13% м/м аммиачным раствором (24 л) и 10% м/м раствором хлорида натрия (4 л). Органический раствор перегоняют до 5 л при пониженном давлении. Раствор разбавляют IPA (8 л) и перегоняют при пониженном давлении до 5 л. Добавляют дополнительно IPA (8 л) и раствор вновь перегоняют до 5 л. Добавляют раствор малеиновой кислоты (248,5 г) в IPA (2,5 л). Затем в смесь вносят затравку малеата орвепитанта А (1 г) и смесь выдерживают в течение 1 ч. Добавляют изооктан (10 л) за 30 мин и смесь дополнительно выдерживают в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до 7 С и дополнительно выдерживают в течение 90 мин. Образовавшийся твердый продукт фильтруют и промывают смесью 1:1IPA/изооктан (23 л). Полученный твердый продукт сушат при 40 С при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,095 кг, 44%). ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,52-1,53 (д, 3 Н), 1,68-1,78 (м, 1H), 1,82-1,91 (кв, 1 Н), 1,95-2,05 (м, 1 Н), 2,162,37 (м, 3 Н), 2,38-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,81-2,87 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,90-2,99 (м, 2 Н), 3,11-3,18 (дт,1 Н), 3,48-3,60 (м, 3 Н), 3,66-3,69 (д, 1 Н), 3,89-3,96 (м, 1 Н), 4,15-4,19 (дд, 1 Н), 4,33-4,36 (дд, 1 Н), 5,40-5,45(М+Н)+ Рассчитано для C31H35F7N4O 629, найдено 629. Рентгенограмма XRD для примера 1 показана на фиг. 4. Термограмма ДСК для примера 1 показана на фиг. 5. Пример 1 а. Получение аморфного малеата орвепитанта. Орвепитант гидрохлорид (1,00 г) суспендируют в этилацетате (20 мл) и добавляют воду (10 мл) и 25% м/м аммиак (10 мл). Водный слой отделяют и органический слой промывают 10% м/м раствором хлорида натрия(210 мл). Органический раствор отделяют, выпаривают досуха и добавляют изопропанол (20 мл). Раствор выпаривают досуха. Вещество разбавляют изопропанолом (6 мл) и добавляют раствор малеиновой кислоты (0,174 г) в изопропаноле (2,0 мл). Добавляют изооктан (всего 8 мл) и раствор перемешивают в течение ночи. Раствор упаривают до масла. Добавляют трет-бутилметиловый эфир (10 мл) и раствор упаривают досуха. Повторяют добавление трет-бутилметилового эфира и упаривание в общей сложности 4 раза. По окончании упаривания образуется пенистый продукт, который затвердевает, давая указанное в заголовке соединение. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,68-1,77 (м, 1 Н), 1,80-1,89 (кв, 1 Н), 1,93-2,02 (м, 1 Н), 2,142,37 (м, 3 Н), 2,38-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,77-2,83 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,90-2,96 (м, 2 Н), 3,09-3,15 (дт,1 Н), 3,45-3,59 (м, 3 Н), 3,63-3,66 (д, 1 Н), 3,87-3,94 (м, 1 Н), 4,14-4,18 (дд, 1 Н), 4,32-4,36 (дд, 1 Н), 5,40-5,45(кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,85-6,89 (дд, 1 Н), 7,27-7,31 (дд, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Пример 1b. Получение малеата орвепитанта А. Способ А. Перемешиваемую суспензию орвепитант гидрохлорида (6,65 г) в этилацетате (93 мл) обрабатывают водой (47 мл) и 880 водным раствором аммиака (47 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин органическую фазу отделяют и промывают водой (347 мл). Органическую фазу упаривают до белой пены (6,323 г). Пену растворяют в ТГФ (74 мл) и прозрачный бесцветный раствор обрабатывают малеиновой кислотой (1,161 г). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и затем раствор делят на две равные порции. К одной из порций добавляют дополнительное количество малеиновой кислоты (290 мг) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Спустя 0,75 ч добавляют изооктан (37 мл) и смеси дают охладиться до комнатной температуры, получая слегка мутный раствор. Небольшой образец аморфного малеата орвепитанта по примеру 1 а нагревают на предметном стекле микроскопа на нагревательной пластине, получая коричневый расплав. Расплаву дают охладиться,наблюдается кристаллизация. Полученное твердое вещество соскабливают с предметного стекла. Твердое вещество с предметного стекла микроскопа используют в качестве затравки для вышеуказанного мутного раствора, который быстро кристаллизуется, давая густую суспензию. Суспензию перемешивают в течение ночи и затем нагревают примерно до 70 С. Спустя 1 ч суспензии дают охладиться до комнатной температуры и затем, спустя еще 2 ч, собирают продукт, промывают смесью 1:1 ТГФ/изооктан (35 мл), быстро отжимают досуха и затем сушат в вакууме при комнатной температуре,-9 017082 получая твердый малеат орвепитанта А (3,782 г). ЯМР (CDCl3)(м.д.) 1,42-1,44 (д, 3 Н), 1,60-1,70 (м, 1 Н), 1,84-1,93 (кв, 1 Н), 1,93-2,01 (м, 1 Н), 2,122,15 (д, 1 Н), 2,21-2,25 (д, 1 Н), 2,30-2,40 (м, 1 Н), 2,41 (с, 3 Н), 2,42-2,51 (м, 3 Н), 2,73 (с, 3 Н), 2,72-2,77 (м,1 Н), 2,94-3,00 (т, 1 Н), 3,26-3,32 (т, 1 Н), 3,36-3,50 (м, 3 Н), 3,58-3,60 (д, 1 Н), 4,03-4,10 (м, 1 Н), 4,19-4,23 (дд,1 Н), 4,31-4,34 (дд, 1 Н), 5,49-5,54 (кв, 1 Н), 6,29 (с, 2 Н), 6,80-6,86 (м, 2 Н), 7,15-7,19 (дд, 1 Н), 7,55 (с, 2 Н),7,78 (с, 1 Н). Способ В.(1R)-l-[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]этилметиламин-(2R)-2-гидроксиянтарную кислоту (90 кг) добавляют к этилацетату (270 л) и 15% м/м раствору карбоната натрия (310 кг) и перемешивают до растворения всех твердых веществ. Органическую фазу отделяют и промывают водой (270 л). Добавляют свежий этилацетат (336 л) и раствор перегоняют приблизительно до 270 л при пониженном давлении. Добавляют дополнительное количество этилацетата (336 л) и раствор перегоняют приблизительно до 270 л при пониженном давлении. Раствор разбавляют этилацетатом (180 л). Реактор продувают диоксидом углерода и поддерживают непрерывную устойчивую струю диоксида углерода. Добавляют триэтиламин (29,8 кг) примерно за 30 мин и споласкивают этилацетатом (15 л). Реакционную смесь перемешивают около 30 мин. Добавляют хлортриметилсилан (36,2 кг) примерно за 30 мин, при охлаждении, поддерживая температуру около 20 С, и споласкивают этилацетатом (15 л). Реакционную смесь перемешивают около 30 мин. Добавляют пиридин (35,2 кг) и споласкивают этилацетатом (30 л). Добавляют тионилхлорид (39,1 кг) и затем споласкивают этилацетатом (30 л). Реакционную смесь перемешивают примерно при 20 С около 16 ч в атмосфере диоксида углерода. Добавляют 28% м/м раствор рацемической яблочной кислоты (302 кг) и смесь перемешивают около 15 мин. Органическую фазу отделяют, разбавляют этилацетатом (90 л) и промывают водой (2135 л) и 20% м/м раствором гидроортофосфата калия (316 кг). Раствор перегоняют при пониженном давлении до общего объема примерно 150 л. Добавляют этилацетат (300 л) и раствор повторно перегоняют примерно до 150 л, получая раствор хлорангидрида (1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этилметилкарбаминовой кислоты. Этилацетат (240 л) охлаждают примерно до -10 С и загружают (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4 пиперидинон- (2S)-гидрокси(фенил)этановую кислоту (60 кг). Суспензию нагревают примерно до 0 С и добавляют 15% м/м раствор карбоната натрия (275 кг). Смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. Органическую фазу отделяют и промывают 20% м/м раствором хлорида натрия (274 кг). Добавляют свежий этилацетат (240 л) и раствор (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинона перегоняют при пониженном давлении до объема около 180 л. Раствор хлорангидрида (1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этилметилкарбаминовой кислоты загружают в раствор (2R)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинона с последующим ополаскиванием этилацетатом (60 л). Добавляют триэтиламин (43 кг) с последующим добавлением этилацетата (12 л) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в общей сложности около 23 ч. Суспензию охлаждают примерно до 20 С и добавляют N-ацетилпиперазин (12 кг) и этилацетат (12 л). Реакционную смесь перемешивают около 30 мин и затем вносят 28% м/м раствор рацемической яблочной кислоты (202 кг). Органическую фазу отделяют и промывают 20% м/м раствором хлорида натрия(274 л). Добавляют этилацетат (240 л) и раствор (2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксамида перегоняют при пониженном давлении до общего объема около 180 л.(8aS)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2 Н)-он-(2S)-(ацетилокси)(фенил)этановую кислоту (75 кг) добавляют к ацетонитрилу (570 л) и добавляют триэтиламин (22,7 кг). Добавляют ополаскивающий ацетонитрил (15 л) и суспензию перемешивают примерно при 20 С около 30 мин. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (45 кг) и реакционную смесь охлаждают примерно до 20 С. К смеси добавляют муравьиную кислоту (24,2 кг) примерно за 2 ч, поддерживая температуру ниже 15 С. Добавляют ополаскивающий ацетонитрил (15 л) и реакционную смесь нагревают примерно до 20 С. К реакционной смеси добавляют раствор (2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4 оксо-1-пиперидинкарбоксамида в этилацетате и споласкивают ацетонитрилом (60 л). Реакционную смесь перемешивают около 32 ч примерно при 20 С. Суспензию перегоняют примерно до 300 л при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом (600 л) и промывают 13% м/м аммиачным раствором (228 кг и 221 кг) и затем 10% м/м раствором хлорида натрия (256 кг). Органический раствор перегоняют примерно до 300 л при пониженном давлении. Раствор разбавляют IPA (480 л) и перегоняют при пониженном давлении примерно до 300 л. Добавляют дополнительно IPA (480 л) и раствор вновь перегоняют примерно до 300 л. Раствор разбавляют IPA- 10017082 Добавляют раствор малеиновой кислоты (16,4 кг) в IPA (150 л) и споласкивают дополнительным количеством IPA (6 л). Затем в смесь вносят затравку малеата орвепитанта формы 2 (60 г) и смесь выдерживают около 2,5 ч. Добавляют изооктан (510 л) примерно за 50 мин и смесь дополнительно выдерживают около 1 ч. Суспензию охлаждают примерно до 5-10 С и дополнительно выдерживают около 90 мин. Образовавшийся твердый продукт фильтруют и промывают смесью 1:1 IPA/изооктан (2180 л). Полученный твердый продукт сушат при 50 С при пониженном давлении, что дает 87,0 кг смеси 63,8:36,6 малеата (2R,4S)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил-Nметил-4-[(8aS)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1 Н)-ил]-1-пиперидинкарбоксамида и малеата(2R,4R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4-[(8aS)-6 оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил]-1-пиперидинкарбоксамида. 1,00 кг указанного твердого вещества суспендируют в MIBK (8 л) и перемешивают при 20-25 С в течение 23 ч и 30 мин. Затем суспензию фильтруют в вакууме. Фильтрат концентрируют в вакууме(35 мбар, поддерживая температуру 45 С) до объема порядка 2,0 л. Затем добавляют 2-метилтетрагидрофуран (9 л), поддерживая на всем протяжении добавления температуру при 455 С. Раствор нагревают до 65-70 С для гарантии полного растворения и затем охлаждают до 40-45 С перед введением затравки малеата орвепитанта А (0,635 г). Суспензию охлаждают до 20-25 С около 2 ч и затем перемешивают при указанной температуре около 15,5 ч. Продукт собирают вакуумным фильтрованием,плотный осадок на фильтре промывают смесью 2Me-THF/MIBK (6:1, 21,27 л) и затем сушат в вакууме приблизительно при 50 С, получая 500 г малеата орвепитанта А. Точка начала плавления 112 С по ДСК. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,68-1,78 (м, 1H), 1,79-1,88 (кв, 1 Н), 1,92-2,02 (м, 1 Н), 2,142,37 (м, 3 Н), 2,40-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,76-2,84 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,88-2,96 (м, 2 Н), 3,08-3,15 (дт,1 Н), 3,43-3,59 (м, 3 Н), 3,62-3,65 (д, 1 Н), 3,86-3,93 (м, 1 Н), 4,14-4,18 (дд, 1 Н), 4,32-4,36 (дд, 1 Н), 5,40-5,45(кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,85-6,88 (дд, 1 Н), 7,27-7,30 (дд, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Получена изменяющаяся смесь формы 2 малеата орвепитанта и сольватированных форм малеата орвепитанта. Пример 2. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Смесь(67,5 г) в этилацетате (200 мл) обрабатывают раствором карбоната натрия (26 г) в воде (200 мл). Смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. Органический слой отделяют и промывают водой(200 мл). Органическую фазу разбавляют дополнительным количеством этилацетата (250 мл) и затем концентрируют до 250 мл в вакууме. После чего органическую фазу разбавляют дополнительным количеством этилацетата (250 мл) и затем повторно концентрируют до 250 мл в вакууме. Раствор переносят в колбу, смывая этилацетатом (25 мл) и затем колбу продувают сильным током диоксида углерода. Затем в колбу загружают триэтиламин (30,5 мл) за 6 мин. Спустя 36 мин добавляют триметилсилилхлорид (32 мл) за 29 мин. Спустя еще 50 мин добавляют пиридин (27 мл) за 1 мин. Спустя еще 8 мин добавляют тионилхлорид (18 мл) за 4 мин. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере диоксида углерода. Реакционную смесь обрабатывают раствором яблочной кислоты (28 г) в воде (100 мл) за 10 мин при охлаждении ледяной баней. После перемешивания в течение 15 мин водную фазу отделяют. Органическую фазу промывают водой (100 мл) и затем раствором карбоната натрия (19,5 г) в воде (150 мл). Органическую фазу разбавляют еще этилацетатом (150 мл) и концентрируют до 125 мл в вакууме. Добавляют дополнительное количество этилацетата (150 мл) и затем раствор вновь концентрируют до 125 мл (раствор А).(2R)-2-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинон-(2S)-гидрокси(фенил)этановую кислоту (50 г) добавляют к перемешиваемой смеси этилацетата (200 мл), воды (200 мл) и карбоната натрия (26 г). Затем прозрачные растворы, образованные органической фазой, разделяют и промывают раствором хлорида натрия (40 г) в воде (200 мл). Органическую фазу разбавляют дополнительным количеством этилацетата(200 мл) и концентрируют до 125 мл в вакууме (раствор В). Раствор В обрабатывают триэтиламином (49 мл) и затем добавляют раствор А, смывая этилацетатом (22 мл). Смесь нагревают приблизительно до 76 С. Спустя примерно 18 ч смесь обрабатываютN-ацетилпиперазином (10 г), смывая этилацетатом (22 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор яблочной кислоты (42 г) в воде (150 мл). После перемешивания в течение 5 мин органическую фазу отделяют и промывают раствором хлорида натрия (40 г) в воде (200 мл). Органическую фазу разбавляют ацетонитрилом (200 мл) и концентрируют до 125 мл в вакууме. Добавляют дополнительное количество ацетонитрила (200 мл) и раствор концентрируют до 150 мл в вакууме (раствор С). Натрийтриацетоксиборгидрид(8aS)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2 Н)-он-(2S)-(ацетилокси)(фенил)этановой кислоты (31,25 г) в ацетонитриле (250 мл) и триэтиламине (13 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждают ниже 10 С и обрабатывают муравьиной кислотой (8,25 мл) при температуре ниже 15 С. Порцию раствора С (62 г) добавляют за 10 мин и смеси дают нагреться до температуры окружающей среды. Спустя примерно 24 ч реакционную смесь концентрируют примерно до 150 мл в вакууме. Добавляют этилацетат (225 мл) и раствор- 11017082 промывают 13% м/о водным раствором аммиака (2100 мл) и 10% м/о водным раствором хлорида натрия(100 мл). Органическую фазу концентрируют примерно до 125 мл в вакууме и разбавляют изопропанолом (200 мл). Смесь концентрируют примерно до 120 мл в вакууме. Добавляют дополнительное количество изопропанола (200 мл) и повторяют концентрирование. Концентрат разбавляют изопропанолом,получая общий объем 125 мл (раствор D). Порцию раствора D (25 мл) загружают в колбу и разбавляют IPA (10,3 мл). Раствор обрабатывают в течение 5 мин раствором малеиновой кислоты (1,237 г) в IPA (9,1 мл), смывая IPA (1,2 мл). Раствор нагревают примерно до 60 С и обрабатывают изооктаном (41,3 мл). Смесь охлаждают примерно до 49 С и вносят затравку малеата орвепитанта, форма 1 (10 мг, полученного по примеру 5). Смесь охлаждают примерно до 35 С и перемешивают в течение ночи. Суспензию охлаждают примерно до 7 С. Спустя еще 2,5 ч продукт собирают фильтрованием в вакууме. Слой промывают смесью 1:1 IPA/изооктан (210 мл),быстро отжимают досуха и затем твердое вещество сушат в вакууме приблизительно при 50 С, получая малеат орвепитанта формы 1. Выход: 2,886 г, т.пл. 183-185 С (определена с использованием прибора для определения точки плавления Electrothermal IA9000 series. Значения без учета поправок). ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,67-1,77 (м, 1 Н), 1,78-1,87 (кв, 1 Н), 1,91-2,01 (м, 1 Н), 2,132,22 (м, 2 Н), 2,25-2,34 (м, 1 Н), 2,36-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,74-2,80 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,86-2,96 (м,2 Н), 3,06-3,13 (дт, 1 Н), 3,41-3,59 (м, 3 Н), 3,61-3,64 (д, 1 Н), 3,84-3,91 (м, 1 Н), 4,13-4,18 (дд, 1 Н), 4,32-4,36(дд, 1 Н), 5,40-5,45 (кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,86-6,89 (дд, 1 Н), 7,27-7,30 (дд, 1 Н), 7,70 (с,2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Пример 3. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Суспензию малеата орвепитанта А по примеру 1b, способу А, (500 мг) в изооктане (10 мл) перемешивают и нагревают до 98-99 С (кипячение с обратным холодильником) в течение ночи. Суспензии дают охладиться до температуры окружающей среды. Продукт собирают вакуумным фильтрованием, промывают изооктаном, быстро отжимают жидкость и затем сушат в вакууме примерно при 50 С, получая малеат орвепитанта формы 1. Выход: 365 мг. Точка начала плавления, сопровождаемого разложением = 181 С по ДСК. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,67-1,77 (м, 1 Н), 1,78-1,87 (кв, 1 Н), 1,91-2,01 (м, 1 Н), 2,132,22 (м, 2 Н), 2,25-2,34 (м, 1 Н), 2,36-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,74-2,80 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,86-2,96 (м,2 Н), 3,06-3,13 (дт, 1 Н), 3,41-3,59 (м, 3 Н), 3,61-3,64 (д, 1 Н), 3,84-3,91 (м, 1 Н), 4,13-4,18 (дд, 1 Н), 4,32-4,36(дд, 1 Н), 5,40-5,45 (кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,86-6,89 (дд, 1 Н), 7,27-7,30 (дд, 1 Н), 7,70 (с,2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Пример 4. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Соединение по примеру 1 (1,00 кг) растворяют в метилизобутилкетоне (MIBK) (9,0 л) и нагревают до 50-55 С. Раствор фильтруют в чистый нагретый сосуд, промывая MIBK (1,0 л). Раствор вновь нагревают до 70-75 С и добавляют изооктан (5 л) за 40 мин. Раствор охлаждают до 55-57 С и добавляют малеат орвепитанта (затравка формы 1, 10 г). После перемешивания в течение 1,5 ч суспензию охлаждают до 23-27 С и добавляют дополнительное количество изооктана (5,0 л). Суспензию перемешивают при 2327 С в течение 16 ч и продукт выделяют фильтрованием, дважды промывая смесью изооктана (1 л) иMIBK (1 л). Твердый продукт сушат при 50 С в вакуумной печи, получая малеат орвепитанта, форму 1(м, 2 Н), 3,11 (дт, 1 Н), 3,41-3,48 (м, 1 Н), 3,50 (д, 1 Н), 3,56 (дт, 1 Н), 3,62 (д, 1 Н), 3,86-3,92 (м, 1 Н), 4,15 (дд,1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 5,42 (кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,78 (дт, 1 Н), 6,87 (дд, 1 Н), 7,28 (дд, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,87 (с,1 Н). ВРМС, рассчитано для C31H35F7N4O2 629,2721. Найдено 629,2770. Аналитически рассчитано для C31H35F7N4O2C4H4O4; С, 56,5; Н, 7,5; F, 5,3; N, 17,9. Найдено: С, 56,5; Н, 7,4; F, 5,1; N, 18,0. Пример 5. Получение формы 1 малеата орвепитанта.IPA-раствор (всего 70 мл), содержащий (2R,4S)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4-[(8aS)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1 Н)-ил]-1 пиперидинкарбоксамид (10,01 г) и (2R,4R)-N-(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2 метилфенил)-N-метил-4-[(8aS)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1 Н)-ил]-1 пиперидинкарбоксамид (4,27 г) разбавляют IPA (23,8 мл). Добавляют малеиновую кислоту (2,85 г) в IPA(21 мл), промывают IPA (2,8 мл) и вносят затравку малеат орвепитанта А (10 мг). Суспензию перемешивают в течение 1 ч. Добавляют по каплям за 15 мин изооктан (95 мл) и суспензию перемешивают еще 1 ч. Смесь охлаждают до 7-10 С и фильтруют, промывают смесью 1:1 IPA и изооктана и сушат в вакууме приблизительно при 50 С. Выход 10,88 г. 2,0 г полученного вещества растворяют в IPA (20 мл), нагревают, получая прозрачный бесцветный раствор, дают охладиться приблизительно до 50 С, вносят затравку (10 мг по примеру 3, форма 1) и оставляют охлаждаться. Образуется очень густая, неприемлемая- 12017082 для перемешивания суспензия, которую вновь нагревают для получения раствора. Добавляют изооктан(20 мл) при 60 С, охлаждают примерно до 50 С и вновь вносят затравку (10 мг по примеру 3, форма 1). Мутный раствор перемешивают в течение ночи приблизительно при 50 С и дают охладиться примерно до 20 С. Спустя 5 ч твердый продукт собирают вакуумным фильтрованием, промывают смесью 1:1 IPA и изооктана (22 мл, 21 мл) и сушат в вакууме примерно при 50 С. Выход 1,546 г. Точка начала плавления, сопровождаемого разложением = 183 С по ДСК. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,67-1,77 (м, 1 Н), 1,79-1,87 (кв, 1 Н), 1,91-2,01 (м, 1 Н), 2,142,37 (м, 3 Н), 2,39-2,50 (м, 2 Н), 2,44 (с, 3 Н), 2,73-2,79 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,86-2,96 (м, 2 Н), 3,06-3,13 (дт,1 Н), 3,40-3,58 (м, 3 Н), 3,60-3,63 (д, 1 Н), 3,84-3,91 (м, 1 Н), 4,13-4,17 (дд, 1 Н), 4,32-4,36 (дд, 1 Н), 5,40-5,45(кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,86-6,89 (дд, 1 Н), 7,27-7,30 (дд, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Пример 6. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Малеат орвепитанта А (25 кг) растворяют в метилизобутилкетоне (MIBK) (100 кг) с нагреванием примерно до 70 С. Раствор пропускают через фильтр в чистый подогретый сосуд и технологические линии промывают теплым MIBK (20 кг). Полученный MIBK-раствор вновь нагревают примерно до 70 С. Добавляют фильтрованный изооктан (10,4 кг) приблизительно при 70 С за 17 мин. Раствор охлаждают примерно до 60 С, вносят затравку, используя предварительно полученную суспензию формы 1 малеата орвепитанта (0,158 кг, полученного по примеру 4) в изооктане (0,7 кг), с последующей промывкой изооктаном (1,4 кг) контейнера с затравкой и перемешивают приблизительно при 60 С около 1 ч. Добавляют дополнительное количество фильтрованного изооктана (17,2 кг) примерно за 80 мин и затем перемешивают около 30 мин. Добавляют еще фильтрованный изооктан (17,3 кг) примерно за 1,5 ч и полученную суспензию перемешивают около 0,5 ч. Добавляют еще фильтрованный изооктан (6,9 кг) примерно за 0,5 ч. После перемешивания еще в течение примерно 15 ч добавляют дополнительно изооктан (103,5 кг) примерно за 2 ч и суспензию перемешивают около 1 ч приблизительно при 60 С. Суспензию охлаждают примерно до 26 С за 2 ч. После перемешивания около 11,5 ч примерно при 26 С продукт собирают вакуумным фильтрованием. Плотный осадок на фильтре промывают дважды смесью фильтрованный MIBK изооктан (каждая смесь получена из 20 кг MIBK - 25,9 кг изооктана), отжимают жидкость и затем сушат в вакуумной печи примерно при 50 С, получая указанное в заголовке соединение (21,5 кг, 86%). Точка начала плавления, сопровождаемого разложением = 185 С по ДСК. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,51-1,53 (д, 3 Н), 1,68-1,78 (м, 1 Н), 1,85-1,93 (кв, 1 Н), 1,97-2,07 (м, 1 Н), 2,182,37 (м, 3 Н), 2,40-2,48 (м, 2 Н), 2,46 (с, 3 Н), 2,83-2,88 (т, 1 Н), 2,83 (с, 3 Н), 2,91-3,01 (м, 2 Н), 3,13-3,21 (дт,1 Н), 3,51-3,59 (м, 3 Н), 3,68-3,71 (д, 1 Н), 3,92-3,99 (м, 1 Н), 4,15-4,19 (дд, 1 Н), 4,34-4,37 (дд, 1 Н), 5,40-5,46(кв, 1 Н), 6,25 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,85-6,88 (дд, 1 Н), 7,27-7,31 (дд, 1 Н), 7,69 (с, 2 Н), 7,87 (с, 1 Н). Пример 7. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Продукт по примеру 1b, способ В (12 кг) растворяют в метилизобутилкетоне (MIBK) (около 60,4 л) путем нагревания до 70-75 С. Раствор фильтруют в чистый нагретый сосуд, промывая теплым MIBK(около 12 л). Раствор вновь нагревают до 70-75 С для повторного растворения кристаллического вещества. Добавляют изооктан (около 10 кг) примерно за 10 мин, поддерживая температуру 70-75 С. Раствор охлаждают примерно до 60 С, вносят затравку (около 24 г затравки формы 1, суспендированной в 0,24 л фильтрованного изооктана) и выдерживают приблизительно при 60 С около 0,5 ч. Добавляют изооктан(64,8 кг) примерно за 3 ч, выдерживая температуру около 60 С. После примерно 63-минутной выдержки приблизительно при 60 С суспензию охлаждают примерно до 25 С приблизительно за 2 ч. После дополнительной выдержки примерно в течение 1 ч продукт собирают фильтрованием. Слой продукта промывают сначала фильтрованной смесью 2:3 MIBK/изооктан (157 л) и второй раз чистым изооктаном(157 л), отжимают досуха и затем сушат при 45-55 С. Выход 93,8%. Точка начала плавления, сопровождаемого разложением = 185 С по ДСК. ЯМР (CD3OD)(м.д.) 1,52-1,54 (д, 3 Н), 1,72-1,78 (м, 1 Н), 1,83-1,90 (кв, 1 Н), 1,96-2,03 (м, 1 Н), 2,172,19 (дд, 1 Н), 2,22-2,25 (д, 1 Н), 2,28-2,36 (м, 1 Н), 2,39-2,51 (м, 2 Н), 2,46 (с, 3 Н), 2,77-2,81 (т, 1 Н), 2,85 (с,3 Н), 2,90-2,98 (м, 2 Н), 3,10-3,16 (дт, 1 Н), 3,44-3,48 (м, 1 Н), 3,52-3,55 (м, 1 Н), 3,57-3,61 (м, 1 Н), 3,64-3,66(дт, 1 Н), 6,87-6,90 (дд, 1 Н), 7,29-7,32 (дд, 1 Н), 7,71 (с, 2 Н), 7,89 (с, 1 Н). Пример 8. Получение формы 1 малеата орвепитанта. Малеат орвепитанта А (550 г) растворяют в метилизобутилкетоне (MIBK) (2,76 л) и нагревают до 70-75 С. Раствор фильтруют в чистый нагретый сосуд, промывая MIBK (0,55 л). Раствор вновь нагревают до 70-75 С и добавляют изооктан (0,33 л) за 9 мин. Содержимое выдерживают при 70-75 С для гарантии полного растворения. Раствор охлаждают до 60-65 С, добавляют малеат орвепитанта (затравка формы 1, 3,47 г, полученного по примеру 4) и содержимое перемешивают в течение 1 ч при 57-63 С. Добавляют дополнительное количество изооктана (1,32 л) за 3 ч 45 мин, поддерживая температуру при 5763 С. Суспензию перемешивают при 57-63 С в течение 17,5 ч. К суспензии добавляют дополнительное количество изооктана (3,31 л) за 2 ч, поддерживая температуру при 57-63 С, и смесь перемешивают 1 ч. Суспензию охлаждают до 22-28 С за 2 ч и перемешивают в течение 1 ч. Продукт выделяют фильтрованием, дважды промывают смесью изооктана (0,83 л) и MIBK (0,55 л). Твердое вещество сушат при 50 С(кв, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н), 6,76-6,81 (дт, 1 Н), 6,85-6,88 (дд, 1 Н), 7,27-7,31 (дд, 1 Н), 7,70 (с, 2 Н), 7,88 (с, 1 Н). Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRD). Рентгенограмму XRD получают на порошковом дифрактометре PANalytical X'-Pert Pro, модельPW3040/60, использующем детектор X'Celerator, снабженный монохроматором, применяющим рентгеновское излучение K меди. Условия сбора данных: напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 45 мА, начальный угол: 2 тета 2,0, конечный угол: 2 тета 40,0, размер шага: 2 0,0167, время на шаг: 31,75 с. Образец получают закреплением нескольких миллиграммов образца на кремниевой пластине (нулевой фон), получая тонкий слой порошка. Рентгенограмма представлена на фиг. 1. Малеат орвепитанта формы 1 может быть идентифицирован по определенным характеристическим пикам углов 2 тета при 7,30,1, 7,50,1, 10,90,1, 12,70,1, 16,50,1, отвечающих соответственноd-расстояниям при 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 и 5,4 ангстрем. Малеат орвепитанта формы 1 имеет пики углов 2 тета при фактически следующих положениях: 7,30,1, 7,50,1, 10,70,1, 10,90,1, 12,70,1, 15,00,1, 15,30,1, 16,50,1, 17,00,1, 17,50,1, 19,30,1,19,60,1, 20,10,1, 20,30,1, 20,90,1, 21,10,1, 21,80,1, 22,60,1, отвечающих соответственноd-расстояниям при 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 ангстрем. Термический анализ. Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) выполняют на калориметре ТА Q1000. Образец по примеру 6 взвешивают на алюминиевой чашке, накрывают сверху крышкой для чашки и крышку слегка обжимают, не закрывая чашку герметично. Скорость сканирования 10 С/мин. Размер образца составляет от 1 до 2 мг. Термограмма малеата орвепитанта формы 1 приведена на фиг. 2. Сообщая данные ДСК, указывают температуру начала плавления и пиковую. При заполнении потоком приводят только температуры начала плавления. Начальная температура соответствует точке пересечения тангенса основной оси синфазности с базовой линией. Умеренно крутая асимметричная эндотерма плавления с температурой начала плавления 185 С в сочетании с разложением. Когда плавление сопровождается разложением, специалисту в данной области понятно, что может наблюдаться незначительный разброс в температуре начала плавления в различных партиях одного и того же вещества. Ядерный магнитный резонанс в твердых телах. Данные 13 С-ЯМР в твердых телах для фиг. 3 получают, используя спектрометр Bruker, оперирующий при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования. Используют датчик Bruker HFX MAS, 4 мм (вращение под магическим углом). Образец примера 4 осторожно закладывают в циркониевый ротор и вращают при 10 кГц при температуре 296 К. Данные получают с применением линейно изменяемой кроссполяризации и TOSS (с полным подавлением боковой полосы) последовательности импульсов. Протонное расщепление выполняют при РЧ-мощности 100 кГц, используя расщепляющую последовательностьSPINAL64. Положения характеристических пиков 13 С-ЯМР приводятся в частоте, выраженной в миллионных долях (м.д.), относительно тетраметилсилана, при 0 м.д., и имеют погрешность 0,3 м.д., вызванную инструментальным разнообразием и калибровкой. Фармацевтические композиции. Форму 1 малеата орвепитанта обычно, но не обязательно, формулируют перед введением пациенту в фармацевтические композиции. В одном из аспектов изобретение касается фармацевтических композиций, включающих форму 1 малеата орвепитанта. Таблетки формы 1 малеата орвепитанта формулируют как круглые таблетки, покрытые оболочкой,цветом от белого до белого с желтоватым или сероватым оттенком, содержащие 10, 30, 50 и 60 мг орвепитанта, обеспечивающие немедленное высвобождение активного ингредиента для перорального введения. Перечень наполнителей и количественного состава таблеток приведен в табл. 2.- 14017082 Таблица 2 Состав таблеток малеата орвепитанта Примечание: 1. Соответствующее 10,0 мг в расчете на орвепитант. 2. Соответствующее 30,0 мг в расчете на орвепитант. 3. Соответствующее 50,0 мг в расчете на орвепитант. 4. Соответствующее 60,0 мг в расчете на орвепитант. 5. Удаленная при обработке. Не входит в конечный продукт. Таблетки малеата орвепитанта, 10, 30, 50 и 60 мг, изготавливают, используя способы влажной грануляции, сухого смешения, прессования таблеток и покрытия пленочной оболочкой. Лекарственное вещество, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия просеивают и смешивают в сухом виде в грануляторе-смесителе с большими сдвиговыми усилиями примерно в течение 5 мин. Грануляционной водой опрыскивают сухую смесь лекарственного вещества, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия. Влажные гранулы сушат примерно при 65 С в сушилке, в псевдосжиженном слое, приблизительно в течение 45 мин (LOD2%), размалывают, используя коническую мельницу (величина отверстий сита 813 мкм), и смешивают в бункерном смесителе с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозой натрия примерно в течение 20 мин. В бункерный смеситель добавляют для скольжения стеарат магния и смесь перемешивают около 3 мин. Смесь прессуют, используя соответствующую роторную машину для прессования таблеток, получая таблетки без оболочки. Opadry White OY-S-28876 загружают в смеситель с очищенной водой и суспензию для пленочного покрытия получают перемешиванием. Таблетки покрывают пленочной оболочкой в соответствующей машине для нанесения покрытия с чашеобразной (низкобортной) емкостью ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1), характеризующийся порошковой рентгенограммой (XRD), которая показана на фиг. 1, где рентгенограмма XRD выражена в значениях углов 2 тета и получена с помощью дифрактометра, использующего рентгеновское излучение K меди. 2. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1) по п.1, характеризующийся порошковой рентгенограммой (XRD), выраженной в значениях углов 2 тета и полученной на дифрактометре, использующем рентгеновское излучение K меди, где рентгенограмма XRD включает пики, расположенные фактически при следующих значениях углов 2 тета: 7,30,1, 7,50,1, 10,90,1, 12,70,1, 16,50,1,отвечающих соответственно d-расстояниям при 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 и 5,4 ангстрем. 3. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1) по п.1 или 2, характеризующийся рентгенограммой (XRD), выраженной в значениях углов 2 тета и полученной с помощью дифрактометра,использующего рентгеновское излучение K меди, где рентгенограмма XRD включает пики, расположенные фактически при следующих значениях углов 2 тета: 7,30,1, 7,50,1, 10,70,1, 10,90,l, 12,70,1,15,00,1, 15,30,1, 16,50,1, 17,00,1, 17,50,1, 19,30,1, 19,60,1, 20,10,1, 20,30,1, 20,90,1, 21,10,1,21,80,1, 22,60,1, которые отвечают соответственно d-расстояниям 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4,5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 ангстрем. 4. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1), характеризующийся спектром 13 С-ядерного магнитного резонанса в твердых телах (ЯМР в твердых телах), который представлен на фиг. 3, где ЯМР в твердых телах получают на спектрометре, оперирующем при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, с использованием датчика Bruker HFX MAS, 4 мм (вращение под магическим углом) при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц. 5. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1) по п.4, характеризующийся спектром ЯМР в твердых телах, полученным с применением спектрометра, оперирующего при частоте 90,55 МГц для 13 С-исследования, с использованием датчика Bruker HFX MAS, 4 мм (вращение под магическим углом) при температуре 296 К, скорость вращения 10 кГц, где ЯМР в твердых телах включает химические сдвиги при 173,60,3, 172,60,3, 165,80,3, 164,00,3, 162,60,3, 160,10,3, 146,50,3, 140,40,3,136,50,3, 132,40,3, 131,70,3, 129,30,3, 127,60,3, 126,50,3, 121,80,3, 114,70,3, 114,20,3, 64,60,3,57,00,3, 56,50,3, 52,80,3, 51,20,3, 48,10,3, 43,70,3, 36,60,3, 30,20,3, 24,00,3, 22,90,3, 18,70,3,15,90,3 м.д. 6. Фармацевтическая композиция, включающая безводный кристаллический малеат орвепитанта(форма 1) по любому из пп.1-5. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно включающая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей. 8. Безводный кристаллический малеат орвепитанта (форма 1), охарактеризованный в любом из пп.1-5, для применения в терапии. 9. Способ лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, включающий введение млекопитающему эффективного количества безводного кристаллического малеата орвепитанта(форма 1) по любому из пп.1-5. 10. Способ лечения или профилактики по п.9, где нарушениями центральной нервной системы являются депрессия, тревожность, посттравматические стрессовые расстройства, рвота и/или нарушения сна. 11. Применение безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы. 12. Применение безводного кристаллического малеата орвепитанта (форма 1) по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики депрессии, тревожности,посттравматических стрессовых расстройств, рвоты и/или нарушений сна, тревожности, посттравматических стрессовых расстройств, рвоты и/или нарушений сна.- 17017082 Спектр ЯМР формы 1 малеата орвепитанта