Фармацевтические композиции на основе 2-[[6-[(3r)-3-амино-1-пипери­динил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2н)-пиримидинил]метил]бен­зонитрила

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ 2-6-[(3R)-3 АМИНО-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-3,4-ДИГИДРО-3-МЕТИЛ-2,4-ДИОКСО-1(2 Н)ПИРИМИДИНИЛ]МЕТИЛ]БЕНЗОНИТРИЛА(соединение I) в стандартной лекарственной форме, а также наборы и изделия, содержащие указанные фармацевтические композиции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) 015735 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе ингибитора дипептидилпептидазы IV, а также соответствующим изделиям и наборам. Уровень техники Дипептидилпептидаза IV (согласно номенклатуре ферментов IUBMB ЕС.3.4.14.5) является мембранным белком типа II, который в литературе имеет широкое множество названий, включая DPP4, DP4,DAP-IV, FAP, белок 2, образующий комплекс с аденозиндезаминазой, белок, связывающий аденозиндезаминазу (ADAbp), дипептидиламинопептидазу IV; Xaa-Pro-дипептидиламинопептидазу; Gly-Proнафтиламидазу; постпролиндипептидиламинопептидазу IV; лимфоцитарный антиген CD26; гликопротеин GP110; дипептидилпептидазу IV; глицилпролинаминопептидазу; X-пролилдипептидиламинопептидазу; pep X; лейкоцитарный антиген CD26; глицилпролилдипептидиламинопептидазу; дипептидилпептидгидролазу; глицилпролиламинопептидазу; дипептидиламинопептидазу IV; DPP IV/CD26; аминоацилпролилдипептидиламинопептидазу; инициирующую Т-клетки молекулу Тр 103; X-PDAP. Дипептидилпептидаза IV в настоящем описании упоминается как "DPP-IV".DPP-IV является неклассической сериновой аминодипептидазой, которая отщепляет дипептиды Хаа-Pro с аминоконца (N-конца) полипептидов и белков. Также сообщалось, что зависимое от DPP-IV медленное высвобождение дипептидов типа X-Gly или X-Ser происходит в случае некоторых встречающихся в природе пептидов.DPP-IV конститутивно экспрессируется на эпителиальных и эндотелиальных клетках множества разных тканей (кишечник, печень, легкие, почки и плацента), а также обнаруживается в жидкостях организма. DPP-IV также экспрессируется на циркулирующих Т-лимфоцитах, и было показано, что DPP-IV тождественна антигену клеточной поверхности CD-26.DPP-IV ответственна за метаболическое расщепление некоторых эндогенных пептидов (GLP-1(7-36), глюкагон) in vivo и проявляет протеолитическую активность против ряда других пептидовGLP-1 (7-36) является 29-аминокислотным пептидом, полученным в результате посттрансляционного процессинга проглюкагона в тонком кишечнике. GLP-1 (7-36) оказывает множество воздействий invivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, усиление чувства насыщения и замедление опорожнения желудка. На основании физиологического профиля полагают, что действия GLP-1 (7-36) полезны для предотвращения и лечения диабета типа II и, вероятно, ожирения. Например, обнаружено, что экзогенное введение GLP-1 (7-36) (непрерывная инфузия) пациентам с диабетом является эффективным в указанной популяции пациентов. К сожалению, GLP-1 (7-36) быстро распадается in vivo и, как было показано, имеет короткое время полужизни in vivo (t1/2=1,5 мин). На основании исследования генетически выведенных нокаутированных по DPP-IV мышей и на основании исследований in vivo/in vitro с использованием избирательных ингибиторов DPP-IV показано,что DPP-IV является основным ферментом, расщепляющим GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) эффективно расщепляется ферментом DPP-IV до GLP-1 (9-36), который, как предполагается, действует в качестве физиологического антагониста GLP-1 (7-36). Поэтому полагают, что ингибирование DPP-IV in vivo применимо для повышения эндогенных уровней GLP-1 (7-36) и уменьшения образования его антагонистаGLP-1 (9-36). Таким образом, считают, что ингибиторы DPP-IV являются средствами, применимыми для предотвращения, замедления прогрессирования и/или лечения состояний, опосредованных DPP-IV, в частности диабета, и более конкретно сахарного диабета типа 2, диабетической дислипидемии, состояний нарушения толерантности к глюкозе (IGT), состояний нарушения уровня глюкозы в плазме натощак(IFG), метаболического ацидоза, кетоза, регуляции аппетита и ожирения. Показано, что несколько соединений ингибируют DPP-IV. Однако все еще существует потребность в новых ингибиторах DPP-IV и способах введения указанных ингибиторов для лечения заболевания. Сущность изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции, приготовленной в стандартной лекарственной форме, при этом указанная стандартная лекарственная форма содержит от 12,5 до 250 мг соединения I, где соединение I имеет формулу В различных вариантах указанная стандартная лекарственная форма может содержать от 12,5 до 200 мг, от 12,5 до 150 мг или от 12,5 до 100 мг соединения I. В конкретных вариантах указанная стандартная лекарственная форма содержит 12,5, 20, 25, 50, 75 или 100 мг соединения I. В другом варианте предлагается фармацевтическая композиция, где указанная стандартная лекарственная форма дополнительно содержит одно или несколько антидиабетических соединений, отличных-1 015735 от соединения I. Комбинация соединения I с одним или несколькими антидиабетическими соединениями, отличными от соединения I, обеспечивает превосходные действия, такие как 1) усиление терапевтических действий соединения I и/или антидиабетических соединений; 2) уменьшение побочных действий соединения I и/или антидиабетических соединений и 3) уменьшение дозы соединения I и/или антидиабетических соединений. Согласно указанному выше варианту одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в указанную стандартную лекарственную форму, могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов альфа-глюкозидазы, бигуанидов, сульфонилмочевин, инсулина и тиазолидиндионов. Также согласно указанному выше варианту одно или несколько антидиабетических соединений,входящих в состав фармацевтической композиции, необязательно могут представлять собой соединения,выбранные из группы, состоящей из(S)-3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1-бензопиран-6-ил)метил)тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[(4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилтиазолидин-2,4-диона,5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,бис-4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенилметана,5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-диона,5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-([3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метилтиазолидин-2,4-диона и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают метформин. В одном конкретном варианте метформин в указанной комбинации включает одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают одно или несколько производных сульфонилмочевины. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают антидиабетическое соединение, выбранное из группы,состоящей из глизоксепида, глибурида, глибенкламида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида,толбутамида, толазамида, глипизида, карбутамида, гликвидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида, глимепирида и гликлазида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают инсулин. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают один или несколько ингибиторов альфа-глюкозидазы. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают антидиабетическое соединение, выбранное из группы,состоящей из акарбозы, воглибозы и миглитола, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают розиглитазон, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают пиоглитазон, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте одно или несколько антидиабетических соединений, входящих в состав указанной стандартной лекарственной формы, включают метформин и пиоглитазон, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В одном конкретном варианте пиоглитазон в указанной комбинации представляет собой HCl-соль пиоглитазона. Что касается каждого из указанных выше вариантов осуществления и их вариаций, касающихся фармацевтических композиций, то соединение I можно вводить в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. В конкретных вариантах соединение I вводят в виде бензоатной соли или толуолсульфонатной соли либо соли хлористо-водородной кислоты. Также в отношении указанных выше вариантов осуществления и их вариаций, касающихся фармацевтических композиций, введение осуществляют путем, выбранным из группы, состоящей из перораль-2 015735 ного, парентерального, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, трансдермального,подъязычного, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, липосомного, ингаляционного, вагинального, внутриглазного, введения путем локальной доставки, подкожного, введения в жировую ткань, внутрисуставного, внутрибрюшинного и интратекального введения. Фармацевтическая композиция необязательно может быть в виде стандартной лекарственной формы, применимой для перорального введения, необязательно в форме твердого препарата, применимого для перорального введения, и необязательно в форме таблетки или капсулы, применимой для перорального введения. Фармацевтический препарат также может представлять собой препарат длительного высвобождения, предназначенный для перорального введения. Также предлагаются наборы, содержащие несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, а также инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания патологического состояния, в случае которого необходимо вводить фармацевтическую композицию, информации о хранении фармацевтической композиции, информации о дозах и инструкций по введению фармацевтической композиции. Также предлагаются изделия, содержащие несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и упаковочные материалы. В одном варианте изделия упаковочный материал включает контейнер для хранения нескольких доз фармацевтической композиции и/или этикетку, указывающую одну или несколько форм информации из группы, состоящей из указания патологического состояния, в случае которого необходимо вводить соединение, информации о хранении, информации о дозах и/или инструкций по введению композиции. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена таблица, в которой суммированы первичные результаты эффективности,измеренной после завтрака в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проводимом с использованием повторов доз в нескольких центрах, как описано в примере 3. На фиг. 2 представлена таблица, в которой суммированы результаты измерения HbA1c в зависимости от лечения или временной точки в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проводимом с использованием повторов доз в нескольких центрах, как описано в примере 3. На фиг. 3 представлена таблица, в которой суммированы результаты измерения фруктозамина натощак в зависимости от лечения или временной точки в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проводимом с использованием повторов доз в нескольких центрах, как описано в примере 3. На фиг. 4 показано наблюдаемое влияние, которое оказывает введение соединения I на активностьDPP-IV в плазме пациента. Определения Если не оговорено особо, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, в целях данной заявки должны иметь следующие значения."Заболевание", в частности, включает любое патологическое состояние животного или его части и включает патологическое состояние, которое может быть вызвано или возникает вследствие медицинского или ветеринарного лечения, применяемого по отношению к указанному животному, т.е. "побочные действия" указанной терапии."Фармацевтически приемлемый" означает применимый для получения фармацевтической композиции, которая, в общем, безопасна, нетоксична и не является биологически или в ином отношении неприемлемой, и включает компоненты, приемлемые для применения в ветеринарии, а также фармацевтического применения на человеке."Фармацевтически приемлемые соли" означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Указанные соли включают, без ограничения, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота,азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота,малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота,4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3 гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли также включают, без ограничения, основно-аддитивные соли,которые могут быть образованы, когда имеющиеся протоны кислоты способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают, без-3 015735 ограничения, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают, без ограничения, этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и тому подобные."Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для осуществления указанного лечения заболевания."Лечение" или "осуществление лечения" означает любое введение терапевтически эффективного количества соединения и включает:(1) предотвращение появления заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не испытывает или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболевания,(2) подавление заболевания у животного, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т.е. остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или(3) ослабление заболевания у животного, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т.е. ремиссии патологии и/или симптоматики). Подробное описание изобретения 1. 2-6-[(3R)-3-Амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2 Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил и его композиции. Настоящее изобретение, в общем, относится к введению 2-6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4 дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2 Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила (называемого в настоящем описании "соединение I"), структура которого представлена ниже. Пример 1 описывает один способ синтеза соединения I. Следует отметить, что могут быть использованы другие способы синтеза соединения I, которые могут быть известны специалисту в данной области. Соединение I можно вводить в форме свободного основания, а также можно вводить в форме солей,которые превращаются in vivo в форму свободного основания соединения I. Например, в объем настоящего изобретения включено введение соединения I в виде фармацевтически приемлемой соли, полученной с использованием различных органических и неорганических кислот и оснований способами, хорошо известными в данной области. В используемом в настоящем описании смысле подразумевается, что соединение I охватывает соли соединения I, если не оговорено особо. Фармацевтически приемлемая соль соединения I предпочтительно обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с формой свободного основания соединения I. Фармацевтически приемлемые соли также исходно могут придавать требуемые фармакокинетические свойства соединению I, которыми оно ранее не обладало, и даже могут положительно влиять на фармакодинамику соединения в отношении терапевтической активности в организме. Конкретные примеры солей, гидратов и пролекарств соединения I включают, без ограничения,формы солей, образованных неорганическими или органическими кислотами, например гидрогалогениды, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другие неорганические кислоты и соответствующие соли указанных кислот, такие как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; алкил- и моноарилсульфонаты,такие как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другие органические кислоты и соответствующие соли указанных кислот, такие как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат,бензоат, салицилат и аскорбат. Следующие кислотно-аддитивные соли включают, без ограничения: адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат,каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат,додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат,глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид,гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат,малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. В одном варианте соединение I вводят в виде бензоата, толуолсульфоната или гидрохлоридной соли соединения I. В примере 1 описано получение бензоата, толуолсульфоната и гидрохлоридной соли соединения I.-4 015735 2. Введение и применение соединения I. Соединение I можно вводить любым способом введения. Однако в конкретных вариантах введение осуществляют на практике пероральным введением соединения I. Указанный тип введения имеет преимущества, так как является простым, и пациент может осуществлять введение самостоятельно. Соединение I можно вводить один или несколько раз в сутки. Однако преимущество настоящего изобретения заключается в том, что соединение I можно эффективно вводить при уровнях доз, указанных в настоящем описании, один раз в сутки, а также можно вводить в стандартной лекарственной форме один раз в сутки. Наличие возможности вводить соединение I при соблюдении уровней доз, указанных в настоящем описании, только один раз в сутки и перорально, облегчает пациентам самостоятельное введение соединение I, таким образом улучшая соблюдение режима приема пациентами, которым требуется ингибирование in vivo активности DPP-IV. Преимущество состоит в том, что соединение I подходит для длительного непрерывного применения и его можно вводить пациентам в течение длительного периода времени. Соответственно соединение I можно вводить пациенту каждый день (необязательно 1 раз в день) в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 1 месяц, необязательно в течение по меньшей мере 3 месяцев и при необходимости необязательно на протяжении всего заболевания пациентов. Вследствие длительного ингибирующего действия соединений I на DPP-IV предполагается, что может быть использована схема дозирования с менее частым введением, чем один раз в сутки. Преимущество состоит в том, что соединение I можно вводить в любое время суток. Необязательно соединение I вводят ежедневно один раз в сутки, при этом введение осуществляют утром до приема пищи. Так как соединение I может стимулировать секрецию инсулина, когда уровень глюкозы в крови становится выше 100 мг/дл, то может быть полезным наличие соединения I в кровообращении до повышения уровня глюкозы в крови, которое происходит после приема пищи. Соединение I можно вводить любому пациенту, который получает пользу от лечения, приводящего к уменьшению активности DPP-IV in vivo. На фиг. 1 и в примере 3 описано наблюдаемое действие, которое оказывает введение соединения I на активность DPP-IV в плазме пациента после 14 дней введения при уровнях доз 25, 100 и 400 мг/сутки. Как можно видеть по данным, показанным на фиг. 4, посредством введения соединения I один раз в сутки на уровне доз, указанных в настоящем описании, соединение I можно эффективно использовать в отношении патологических состояний, при которых требуется уменьшение активности DPP-IV в плазме пациента на более чем 60%, необязательно на более чем 70% и необязательно на более чем 80%. В частности, при введении по меньшей мере 25 мг соединения I активность DPP-IV в плазме пациента может быть снижена на более чем 60% по сравнению с исходным уровнем в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 6, 12, 18 и даже 24 ч после введения. Примеры конкретных применений введения соединения I включают, без ограничения, предотвращение, замедление прогрессирования и/или лечение состояний, опосредованных DPP-IV, в частности диабета и более конкретно сахарного диабета типа 2, диабетической дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), нарушения уровня глюкозы в плазме натощак (IFG), метаболического ацидоза, кетоза, регуляции аппетита, ожирения и осложнений, связанных с диабетом, включая диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, индуцированный химиотерапией энтерит, мукозит слизистой оболочки рта, синдром укороченной кишки и заболевание почек. Состояния, опосредованные DPP-IV, кроме того, включают гиперлипидемию, такую как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкий уровень ЛПВП и постпрандиальная гиперлипидемия; артериосклероз; гипертонию; инфаркт миокарда, стенокардию, церебральный инфаркт, апоплексию головного мозга и метаболический синдром. Предполагается, что введение соединения I пациентам с диабетом типа I или типа II после минимального лечения по меньшей мере в течение 30 суток будет улучшать один или несколько показателей сердечно-сосудистой системы. Примеры показателей сердечно-сосудистой системы, которые могут быть улучшены, включают, без ограничения, снижение среднего систолического кровяного давления, увеличение уровня холестерина ЛПВП, улучшение соотношения ЛПНП/ЛПВП и уменьшение уровня триглицеридов. Также предполагается, что введение соединения I в комбинации с одним или несколькими антидиабетическими соединениями пациентам с диабетом типа I или типа II после минимального лечения в течение по меньшей мере 30 суток будет улучшать один или несколько показателей сердечно-сосудистой системы. Примеры показателей сердечно-сосудистой системы, которые могут быть улучшены, включают, без ограничения, снижение среднего систолического кровяного давления, увеличение уровня холестерина ЛПВП, улучшение соотношения ЛПНП/ЛПВП и уменьшение уровня триглицеридов. В одном варианте соединение I вводят пациенту с диабетом типа 2. Пациенты, получающие соединение I, также могут иметь нарушение функции секреции инсулина из островков поджелудочной железы, а не развитую резистентность к инсулину в периферических чувствительных к инсулину тканях/органах. Преимущество заключается в том, что введение соединения I один раз в сутки или один раз в неде-5 015735 лю при уровнях доз, указанных в настоящем описании, также можно использовать для лечения пациентов, у которых имеет место преддиабетическое состояние. Предполагается, что введение соединения I пациенту, у которого имеется преддиабетическое состояние, служит для замедления развития диабета типа II у указанного пациента. Длительное увеличение уровня глюкозы в крови десенсибилизирует функцию островков поджелудочной железы и нарушает секрецию инсулина. При повышении уровней циклического АМФ и улучшении динамики кальция в бета-клетках активируются гены, восстанавливающие поврежденные клеточные компоненты, и клетки становятся менее подверженными токсичному действию глюкозы. Предполагается, что введение соединения I один раз в сутки при уровнях доз, указанных в настоящем описании, оказывает ряд желательных биологических действий in vivo. Например, введение соединения I один раз в сутки при уровнях доз, указанных в настоящем описании, снижает уровень глюкозы в крови пациента по сравнению с контролем в виде плацебо. Указанное снижение постпрандиальных уровней глюкозы в крови помогает пациентам с диабетом поддерживать более низкие уровни глюкозы. Также предполагается, что введение соединения I один раз в сутки при уровнях доз, указанных в настоящем описании, оказывает влияние в виде увеличения уровня инсулина у пациента или чувствительности к инсулину. Инсулин способствует поступлению глюкозы в мышечную, жировую и несколько других тканей. Механизм, посредством которого клетки могут поглощать глюкозу, осуществляется посредством облегченной диффузии при стимуляции рецептора инсулина. С-пептид и инсулин представляют собой цепи белка, образуемые при активации и расщеплении проинсулина (неактивного предшественника инсулина). С-пептид и инсулин образуются и хранятся в бета-клетках поджелудочной железы. Когда инсулин высвобождается в кровяное русло, также высвобождаются равные количества С-пептида. Это делает С-пептид применимым в качестве маркера продукции инсулина. Предполагается, что введение соединения I согласно настоящему изобретению увеличивает уровень С-пептида у пациента. Также предполагается, что введение соединения I один раз в сутки при уровнях доз, указанных в настоящем описании, оказывает влияние в виде снижения уровня гемоглобина A1c у пациента на более чем 0,5% по сравнению с контролем в виде плацебо после длительного лечения соединением I. Известно,что значения Hb-А 1 с прямо пропорциональны концентрации глюкозы в крови, наблюдаемой на протяжении периода времени, соответствующего продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом,Hb-А 1 с является показателем уровней глюкозы в крови пациента в последние предшествующие 90 дней,особенно в последние 30 дней. Таким образом, наблюдаемое уменьшение уровня гемоглобина A1c у пациента подтверждает устойчивое снижение уровня глюкозы в крови пациента в результате введения соединения I один раз в сутки в случае уровней доз, указанных в настоящем описании. 3. Комбинированная терапия, включающая соединение I. Соединение I можно вводить по меньшей мере с одним другим антидиабетическим соединением либо одновременно в виде одной дозы, в одно время в виде раздельных доз или последовательно (т.е. когда одно соединение вводят до или после другого соединения). Примеры антидиабетических тиазолидиндионов (глитазонов) включают, без ограничения, (S)-3,4 дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1-бензопиран-6-ил)метил)тиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-[4-(3-(5 метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-[(4-(1 метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (ВМ-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637), бис-4[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенилметан (YM268), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2 гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108), 5-[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион,5-([3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион,5-[3-(4 хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон; продаваемый под торговой маркой ACTOS), 5-[6-(2 фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС 555), 5-([2-(2-нафтил)бензоксазол-5 ил]метилтиазолидин-2,4-дион (Т-174), эдаглитазон (ВМ-13-1258), ривоглитазон (CS-011) и 5-(2,4 диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297). Метформин (диметилдигуанид) и его гидрохлоридная соль продаются под торговой маркойGLUCOPHAGE. Примеры производных сульфонилмочевины включают, без ограничения, глизоксепид, глибурид,глибенкламид, ацетогексамид, хлорпропамид, глиборнурид, толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, гликвидон, глигексамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид и гликлазид. Толбутамид, глибенкламид, гликлазид, глиборнурид, гликвидон, глизоксепид и глимепирид можно вводить в форме, в которой они продаются под торговыми марками RASTINON HOECHST, AZUGLUCON, DIAMICRONT, GLUBORID, GLURENORM, PRO-DIABAN и AMARYL соответственно.-6 015735 Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают, без ограничения, акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (воглибозу) и производное 1-дезоксинойиримицина миглитол. Акарбоза представляет собой 4",6"-дидезокси-4'-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-тригидрокси-3-гидроксиметил 2-циклогексениламино)мальтотриозу. Структура акарбозы также может быть описана как О-4,6-дидезокси-4-[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил]амино)альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-О-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза (патент США 4062950 и публикация европейского патентаЕР 0226121). Акарбозу и миглитол можно вводить в формах, которые продаются под торговыми марками GLUCOBAY и DIASTABOL 50 соответственно. В одном конкретном варианте антидиабетическое соединение, вводимое в комбинации с соединением I, выбрано из группы, состоящей из метформина, розиглитазона, пиоглитазона, глизоксепида, глибурида, глибенкламида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, карбутамида, гликвидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида, глимепирида и гликлазида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В случае комбинированной терапии с соединением I другое антидиабетическое соединение может быть введено в виде одной комбинированной стандартной лекарственной формы. Доза антидиабетического соединения может быть выбрана из диапазона, известного для клинического применения указанного соединения. Структуру активных средств, указанных в настоящем описании кодовыми номерами, родовыми или коммерческими названиями, можно найти в современной редакции стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, международных патентов (например, IMS WorldPublications). Соответствующее содержание указанных источников включено в настоящее описание в виде ссылки. Любой специалист в данной области вполне может идентифицировать активные средства, а также на основе указанных ссылок может создать и тестировать показания к фармацевтическому применению и фармацевтические свойства в стандартных моделях для тестирования как in vitro, так и in vivo. 4. Композиции, содержащие соединение I. Соединение I может входить в состав фармацевтической композиции, приспособленной для различных путей введения. Например, соединение I может входить в состав фармацевтической композиции,приспособленной для введения путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, парентерального, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, трансдермального, подъязычного, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, липосомного, ингаляционного, вагинального, внутриглазного введения, локальной доставки (например, через катетер или стент), подкожного, введения в жировую ткань, внутрисуставного, внутрибрюшинного и интратекального введения. Как таковое соединение I может быть приготовлено в различных фармацевтически приемлемых композициях, включая инъекционные формы (например, для подкожных, внутривенных, внутримышечных и внутрибрюшинных инъекций), капельные инфузии, формы для наружного применения (например, препараты в виде назальных спреев, трансдермальные препараты, мази и т.д.) и суппозитории (например, ректальные и вагинальные суппозитории). Указанные различные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены различными способами, обычно используемыми в фармацевтической промышленности, с фармацевтически приемлемым носителем, обычно используемым в фармацевтической промышленности. В используемом в настоящем описании смысле подразумевается, что композиция, содержащая соединение I, включает форму свободного основания соединения I или соединения I, а также другие вещества, которые могут быть включены в состав указанной композиции для достижения предполагаемой цели, включая другие активные ингредиенты, если не оговорено особо. Конкретные формы солей соединения I, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, формы бензоатных, толуолсульфонатных и гидрохлоридных солей. Соединение I предпочтительно можно применять при введении пациенту в суточной дозе от 5 до 250 мг/сутки соединения I, необязательно от 10 до 200 мг соединения I, необязательно от 10 до 150 мг соединения I и необязательно от 10 до 100 мг соединения I (в каждом случае в расчете на молекулярную массу формы свободного основания соединения I). Конкретные дозовые количества, которые можно использовать, включают, без ограничения, 10, 12,5, 20, 25, 50, 75 и 100 мг соединения I в сутки. Как указано выше, желательно вводить соединение I один раз в сутки. Соответственно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в стандартной лекарственной форме, содержащей от 12,5 до 250 мг/сутки соединения I, вводимых пациенту, необязательно от 12,5 до 200 мг соединения I,необязательно от 12,5 до 150 мг соединения I и необязательно от 12,5 до 100 мг соединения I. В конкретных вариантах фармацевтическая композиция содержит 12,5, 20, 25, 50, 75 или 100 мг соединения I. Так же, как указано выше, соединение I преимущественно можно применять посредством перорального введения. Соответственно композиции согласно настоящему изобретению необязательно могут быть приспособлены для перорального введения. В одном варианте указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердый препарат, предназначенный для перорального введения. В этом отношении композиция, например, может быть в форме таблетки или капсулы. В примере 2 предлагаются примеры-7 015735 твердых препаратов, содержащих соединение I, предназначенных для перорального введения. В другом варианте указанная фармацевтическая композиция представляет собой жидкий препарат, приспособленный для перорального введения. Как указано выше, соединение I преимущественно можно применять в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями. Соответственно композиции согласно настоящему изобретению необязательно могут содержать соединение I в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями в одной комбинированной стандартной лекарственной форме. Необязательно указанная комбинированная стандартная лекарственная форма, содержащая соединение I в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями, предназначена для перорального введения и необязательно представляет собой твердую пероральную лекарственную форму. В одном варианте указанная комбинированная стандартная лекарственная форма, содержащая соединение I в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями, содержит от 5 до 250 мг/сутки соединения I, вводимого пациенту, необязательно от 10 до 200 мг, необязательно от 10 до 150 мг и необязательно от 10 до 100 мг соединения I (в каждом случае в расчете на молекулярную массу формы свободного основания соединения I). В конкретных вариантах указанная комбинированная стандартная лекарственная форма, содержащая соединение I в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями, содержит 12,5, 20, 25, 50, 75 и 100 мг соединения I. Любое антидиабетическое соединение или группу антидиабетических соединений можно объединять с соединением I с образованием указанной комбинированной стандартной лекарственной формы. В конкретных вариантах указанная комбинированная стандартная лекарственная форма содержит соединение I и один или несколько представителей группы, состоящей из ингибиторов альфа-глюкозидазы, метформина, инсулина. Соединение I можно вводить по меньшей мере с одним другим антидиабетическим соединением либо одновременно в виде одной дозы, в одно время в виде раздельных доз или последовательно (т.е. когда одно соединение вводят до или после другого соединения). В одном варианте указанная комбинированная стандартная лекарственная форма содержит соединение I и антидиабетический тиазолидиндион. Конкретные примеры тиазолидиндионов, которые можно использовать в настоящем варианте, включают, без ограничения, (S)-3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1 бензопиран-6-ил)метил)тиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-[(4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1 оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-[(4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4 дион (DRF2189), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (ВМ 13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637), бис-4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенилметан (YM268), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион(KRP297). В одном конкретном варианте тиазолидиндионом в указанной комбинированной стандартной лекарственной форме является 5-[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон) и его гидрохлоридная соль, которая продается под торговой маркой ACTOS. В другом конкретном варианте тиазолидиндионом является 5-[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (розиглитазон) и его малеатная соль. В другом варианте указанная комбинированная стандартная лекарственная форма содержит соединение I метформин (диметилдигуанид) и его гидрохлоридную соль, которая продается под торговой маркой GLUCOPHAGE. В другом варианте указанная комбинированная стандартная лекарственная форма содержит соединение I и производное сульфонилмочевины. Конкретные примеры производных сульфонилмочевины,которые можно использовать в настоящем варианте, включают, без ограничения, глизоксепид, глибурид,глибенкламид, ацетогексамид, хлорпропамид, глиборнурид, толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, гликвидон, глигексамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид и гликлазид. Толбутамид, глибенкламид, гликлазид, глиборнурид, гликвидон, глизоксепид и глимепирид можно вводить в форме, в которой они продаются под торговыми марками RASTINON HOECHST, AZUGLUCON, DIAMICRONT, GLUBORID, GLURENORM, PRO-DIABAN и AMARYL соответственно.-8 015735 В другом варианте указанная комбинированная стандартная лекарственная форма содержит соединение I и ингибитор альфа-глюкозидазы. Конкретные примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы, которые можно использовать в настоящем варианте, включают, без ограничения, акарбозу, миглитол и воглибозу, которые можно вводить в форме, в которой они продаются под торговыми маркамиGLUCOBAY, DIASTABOL 50 и BASEN соответственно. В одном конкретном варианте антидиабетическое соединение, вводимое в комбинации с соединением I в указанной комбинированной стандартной лекарственной форме, выбрано из группы, состоящей из розиглитазона, пиоглитазона, глизоксепида, глибурида, глибенкламида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, карбутамида, гликвидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида, глимепирида и гликлазида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. Что касается каждого из указанных выше вариантов осуществления и их вариаций, относящихся к комбинированной стандартной лекарственной форме, содержащей комбинацию соединения I и одного или нескольких других антидиабетических соединений, то фармацевтическая композиция необязательно может быть адаптирована для перорального введения и в связи с этим необязательно может представлять собой твердый препарат, такой как таблетка или капсула, или, альтернативно, может быть в виде жидкого препарата, адаптированного для перорального введения. Доза антидиабетического соединения может быть выбрана из диапазона, известного для клинического применения указанного соединения. 5. Наборы и изделия, содержащие соединение I. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую соединение I (и необязательно одно или несколько других антидиабетических соединений), при этом указанный набор дополнительно содержит инструкции, в которых имеется одна или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания патологического состояния, в случае которого необходимо вводит фармацевтическую композицию, информации о хранении фармацевтической композиции, информации о дозах и инструкций по введению фармацевтической композиции. Набор также может содержать упаковочные материалы. Упаковочный материал также может включать контейнер для хранения фармацевтической композиции. Контейнер необязательно может иметь этикетку, на которой указано патологическое состояние, при котором необходимо вводить фармацевтическую композицию, приведена информация о хранении, информация о дозах и/или инструкции в отношении того, как вводить композицию. Набор также может содержать дополнительные компоненты для хранения или введения композиции. Набор также может содержать композицию в форме однократно вводимой дозы или многократных доз. В одном варианте фармацевтическая композиция в наборе содержит несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, при этом указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, которая содержит соединение I в одном из диапазонов доз, указанных в настоящем описании. В другом варианте фармацевтическая композиция в наборе содержит несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, при этом указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, которая содержит соединение I и одно или несколько других антидиабетических соединений, указанных в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится к изделиям, содержащим фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую соединение I (и, необязательно, одно или несколько других антидиабетических соединений), при этом указанные изделия дополнительно содержат упаковочные материалы. В одном варианте упаковочный материал включает контейнер для хранения композиции. В другом варианте изобретение относится к изделию, в котором контейнер имеет этикетку, на которой указана одна или несколько форм информации из группы, состоящей из патологического состояния, в случае которого необходимо вводить композицию, информации о хранении, информации о дозах и/или инструкций по введению композиции. В одном варианте фармацевтическая композиция в изделии содержит несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, при этом указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, которая содержит соединение I в одном из диапазонов доз, указанных в настоящем описании. В другом варианте фармацевтическая композиция в изделии содержит несколько доз фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, при этом указанная фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, которая содержит соединение I и одно или несколько других антидиабетических соединений, указанных в настоящем описании. Следует отметить, что из упаковочного материала, используемого в наборах и изделиях согласно настоящему изобретению, могут состоять несколько отдельных контейнеров, например отдельных флаконов или отдельных упаковок из фольги. Контейнер может иметь любую обычную конфигурацию или форму, которая известна в данной области и сделана из фармацевтически приемлемого материала, например бумажная или картонная коробочка, стеклянный или пластиковый флакон или баночка, многократно герметично закрываемый мешочек (например, для хранения "запаса" таблеток для помещения их-9 015735 в разные контейнеры) или блистерная упаковка, содержащая отдельные дозы, выдавливаемые из упаковки согласно терапевтической схеме. Контейнер, который будет использован, зависит от конкретной используемой формы дозирования. Возможно использование более одного контейнера вместе для одной упаковки при продаже стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут находиться во флаконе, который в свою очередь находится в коробочке. Одним конкретным примером набора согласно настоящему изобретению является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала(предпочтительно листа прозрачной пластмассы), покрытого фольгой. В ходе осуществления процесса упаковки в жестком материале образуют углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые необходимо упаковать, или могут иметь размер и форму для размещения нескольких таблеток и/или капсул, которые необходимо упаковать. Затем таблетки или капсулы соответственно помещают в углубления и лист относительно жесткого материала, запаивают сверху полимерной фольгированной пленкой, при этом лицевую сторону фольги располагают противоположно направлению, в котором создавали углубления. В результате таблетки или капсулы запаивают по отдельности или запаивают вместе в зависимости от потребности в углублениях между фольгой и листом. Прочность листа предпочтительно такова, что таблетки или капсулы можно извлечь из блистерной упаковки, надавливая вручную на углубления, при этом в фольге образуется отверстие в месте углубления. Таблетку или капсулу затем можно извлечь через указанное отверстие. Примеры 1. Получение 2-6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2 Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила и фармацевтически приемлемых солей 2-(6-Хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил (III). К раствору 6-хлорурацила (20 г, 122 ммоль) в смеси ДМФА-ДМСО (6:1, 600 мл) в атмосфере азота при 0 С порциями добавляли гидрид натрия (60%, 5,5 г, 137 ммоль). Через 0,5 ч в смесь добавляли бромид лития (8 г,96 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при 0 С. По каплям добавляли раствор -бром-отолунитрила (25,1 г, 128 ммоль) в ДМФА (30 мл) и перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и совместно упаривали с водой в вакууме, чтобы удалить большую часть ДМФА, и затем вливали в ледяную воду (1 л). Осадок собирали фильтрованием. Неочищенный продукт суспендировали в горячей смеси AcOEt-CHCl3 и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, оставляли стоять при 0 С в течение 1 ч и затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19 г) с выходом 54%. 1 Н-ЯМР 2-(6-Хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил (IV). К холодному (0 С) раствору бензилированного 6-хлорурацила III (10 г, 38 ммоль) в смеси ДМФА-ТГФ (1:1, 300 мл) в атмосфере азота порциями добавляли NaH (60%, 1,6 г, 39,9 ммоль), затем добавляли LiBr (2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После добавления йодметана (5,4 мл,76 ммоль) колбу закрывали и перемешивали при указанной температуре в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 2 ч и при 35 С в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CHCl3 и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и фильтровали,затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси ТГФ-гексан, получая 7,6 г (72%) указанного в заголовке соединения IV. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО):7,87 (д, 1 Н,J=7,6 Гц), 7,70 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,51 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,40 (д, 1 Н, J=8 Гц), 6,21 (с, 1 Н), 5,38 (с, 2 Н), 3,28(330 мг,1,08 ммоль), дигидрохлорид (R)-3-аминопиперидина (246 мг, 1,4 ммоль) и бикарбонат натрия (500 мг,5,4 ммоль) перемешивали с 200 мг активированных молекулярных сит (4 ) в безводном МеОН (5 мл) при 100 С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит,концентрировали в вакууме и затем разбавляли CHCl3 и промывали водой. Водную фазу экстрагировалиCHCl3 и объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. В раствор добавляли ТФА (1 мл) и затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в небольшом количестве МеОН и добавляли Et2O, чтобы вызвать преципитацию. Смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Растворители сливали и твердое вещество два раза промывали Et2O, получая 270 мг ТФА-соли соединения I в виде не совсем белого порошка. ТФА-соль соединения I имела спектр 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3-CD3OD 10:1):7,82 (д, 1 Н,J=7,6 Гц), 7,65 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,46 (т, 1 Н, J=7,6 Hz), 7,23 (д, 1 Н, J=8,0 Гц), 5,42 (с, 1 Н), 5,50-5,00 (ABq,2H, J=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, 2 Н), 3,16 (с, 3 Н), 2,91 (м, 1 Н), 2,76 (м, 2 Н), 1,93 (м, 1 Н), 1,79 (м, 1 Н), 1,51 (м,2 Н). МС (ES) [m+Н] вычислено для C18H22N5O2, 340,2; найдено 340,2. Специалистам в данной области будет понятно, что конденсацию с амином или гидрохлоридом амина можно осуществить в растворителе или смеси растворителей с основанием, таким как карбонат калия, бикарбонат натрия и тому подобные, или их смеси. Растворитель может включать как протонные,так и апротонные растворители или их смеси. Например, растворитель может представлять собой смесь изопропилового спирта и воды. Также будет понятно, что продукт затем может быть очищен промыванием органическим растворителем или смесью растворителей. Неограничивающие примеры растворителя или смесей растворителей включают изопропилацетат, этилацетат, дихлорметан, гептан и тому подобные. Кроме того, продукт необязательно может быть очищен хроматографией на колонке. Бензонитрильный продукт при необходимости может быть выделен в виде свободного основания,но предпочтительно продукт может быть далее превращен в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Например, соль бензойной кислоты образовывали в результате обработки бензонитрильного продукта бензойной кислотой с образованием бензоата 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо 3,4-дигидро-2 Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрила (I). Получение и выделение бензоатной соли осуществляли обычными способами образования кислотно-аддитивных солей. 1 Н-ЯМР (400 МГц,CDCl3-CD3OD 10:1):7,82 (д, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,65 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,46 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,23 (д, 1 Н,J=8,0 Гц), 5,42 (с, 1 Н), 5,50-5,00 (ABq, 2H, J=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, 2 Н), 3,16 (с, 3 Н), 2,91 (м, 1 Н), 2,76 (м,2 Н), 1,93 (м, 1 Н), 1,79 (м, 1 Н), 1,51 (м, 2 Н). МС (ES) [m+H] вычислено для C18H22N5O2, 340,2; найдено 340,2. Следуя способу, описанному выше, аддитивную соль HCl получали следующим образом. Форму- 11015735 свободного основания I выделяли после того, как неочищенный продукт промывали водой, сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали. Затем продукт в виде свободного основания растворяли в ТГФ. Альтернативно, свободное основание можно растворить в других растворителях, таких как диоксан, ацетонитрил, этилацетат, дихлорметан и т.д., или их смеси. Затем раствор перемешивали и по каплям добавляли 1,2 экв. 4 М HCl в диоксане. После 10-минутного перемешивания суспендированную смесь оставляли при комнатной температуре на 1 ч и затем фильтровали, получая твердую форму HCl-соли I. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6):7,82 (д, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,65 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,46 (т, 1 Н, J=7,6 Гц), 7,23C18H22N5O2, 340,2; найдено 340,2. Кроме того, получали толуолсульфонатную соль следующим образом. Аликвоту объемом 200 мкл исходного 0,03 М раствора свободного основания растворяли в дихлорметане и концентрировали в медленном потоке азота. Полученное в результате свободное основание растворяли в 150 мкл растворителя(1,05 экв.) в диоксане. Раствор встряхивали в течение 3 ч, затем удаляли растворители в потоке азота,получая толуолсульфонатную соль. Толуолсульфонатную соль также получали растворением 2 г свободного основания в 10 об. ацетонитрила и нагреванием раствора до 75 С в течение 10 мин. Затем добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1,05 экв.) и раствор выдерживали при 75 С в течение 5 мин. Температуру снижали (примерно на 25 С/ч) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт (2,64 г) сушили в вакуумной печи при 50 С и 698,5 мм Hg в потоке азота в течение 18 ч. Стадии выделения и/или очистки промежуточных соединений в описанном выше способе необязательно можно избежать, если промежуточные продукты из реакционной смеси получают в виде относительно чистых соединений и побочные продукты или примеси в реакционной смеси не мешают последующим стадиям реакции. В подходящем случае одну или несколько стадий выделения можно исключить, обеспечивая более короткий период времени обработки, и исключение дополнительной обработки также может давать более высокие общие выходы реакции. 2. Типичные препараты, содержащие бензоатную соль 2-6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2 Н-пиримидин -1-илметилбензонитрила. Предлагаются примеры препаратов в форме таблеток, которые можно использовать для введения бензоатной соли 2-6-[3(R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2 Н)пиримидинил]метилбензонитрила (бензоатная соль соединения I) согласно настоящему изобретению. Следует отметить, что препараты, предлагаемые в настоящем описании, могут варьировать, как известно в данной области. Типичными препаратами в форме таблеток являются следующие препараты: 12,5 мг соединения I (масса формы свободного основания) на таблетку состав ядра таблетки- 12015735 25 мг соединения I (масса формы свободного основания) на таблетку состав ядра таблетки 50 мг соединения I (масса формы свободного основания) на таблетку состав ядра таблетки 6. Влияние введения на активность DPP-IV в плазме. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с использованием повторов доз, проводимое в нескольких центрах, в котором применяли 3 уровня доз соединения I, осуществляли на 56 пациентах, у которых впервые диагностирован диабет типа II. Пациентов случайным образом распределяли в одну из четырех групп лечения (соединение I в дозе 25, 100 или 400 мг/сутки или капсулы плацебо). Соединение I вводили пациентам в течение 14 дней. Образцы крови брали на 6, 16, 17 и 21 день для анализа эффективности на основании изменения среднего уровня глюкозы в плазме через 4 ч после приема пищи(Cavg) с -1 до 14 дня. Вторичные данные об эффективности включали средние уровни фруктозамина и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) через 4 ч после приема пищи. Данные получали при каждом посещении в ходе исследования. Также определяли ингибирование активности DPP-IV, используя анализ, одобренный для образцов плазмы человека. а. Влияние введения соединения I на снижение уровня глюкозы в плазме.- 13015735 Основной анализ эффективности был основан на изменении концентраций глюкозы через 4 ч после приема пищи (Cavg) с -1 по 14 день. На фиг. 1 представлена таблица, в которой суммированы основные результаты эффективности, измеряемые после завтрака. В течение 14 дней лечения соединением I концентрации глюкозы через 4 ч после завтрака (Cavg В) во всех группах, которые принимали соединение I,значимо снижались от исходного уровня по сравнению с группой, получавшей плацебо. Четырнадцать дней лечения соединением I давали средние снижения от исходного уровня в группе Cavg В 33, 37 и 66 мг/дл в группах, получавших 25, 100 и 400 мг соединения соответственно. При расчете в виде изменения в процентах наблюдали средние снижения на %: 15, 17 и 24 в группах, получавших 25, 100 и 400 мг соединения соответственно.b. Влияние введения соединения I на уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c). На фиг. 2 представлена таблица, в которой суммированы результаты измерения HbA1c по группам лечения и временным точкам. Средние значения HbA1c были снижены по сравнению с исходным уровнем после 14 дней лечения во всех группах, получавших соединение I. Изменение по сравнению с исходным уровнем в каждой группе, получавшей соединение I, значимо отличалось от группы, которым давали плацебо (Р=0,044, Р 0,001 и Р=0,018 в группах, получавших 25, 100 и 400 мг соединения I соответственно), также как изменение по сравнению с исходным уровнем для всех групп, получавших соединениеI, вместе (Р=0,002). Отличие от плацебо было наибольшим в группе, получавшей соединение I в дозе 100 мг.c. Влияние введение соединения I на концентрацию фруктозамина в крови натощак. На фиг. 3 представлена таблица, в которой суммированы результаты определения уровня фруктозамина натощак по группам лечения и временным точкам. Уровень фруктозамина натощак значимо снижался от исходного уровня по сравнению с приемом плацебо после 14 дней лечения соединением I в дозе 100 мг (Р=0,001) и 400 мг (Р=0,010). Изменение по сравнению с исходным уровнем для всех групп лечения соединением I вместе также значимо отличалось от изменения в случае приема плацебо (Р=0,008). Отличие от плацебо было наибольшим в группе, получавшей 100 мг соединения I, что согласуется с анализом HbA1c.d. Ингибирование активности DPP-IV в плазме соединением I. На фиг. 4 показано наблюдаемое действие, которое оказывает введение соединения I на активностьDPP-IV в плазме пациента. Как можно видеть, пик ингибирования активности DPP-IV после однократной дозы соединения I превышал 94% во всех группах, получавших дозы соединения I, с медианным временем пика ингибирования в диапазоне от 1 до 2 ч. После 14 дней введения доз по схеме один раз в сутки пик ингибирования был сходным с пиком, наблюдаемым в день 1. Таким образом, как можно видеть по данным, приведенным на фиг. 4, при введении соединения I один раз в сутки при указанных в настоящем описании уровнях доз соединение I можно эффективно применять в связи с патологическими состояниями, при которых требуется снижение активности DPP-IV в плазме пациентов на более чем 60%, необязательно на более чем 70% и необязательно на более чем 80%. В частности, когда вводят по меньшей мере 25 мг соединения, активность DPP-IV в плазме пациентов может снижаться на более чем 60% по сравнению с исходным уровнем в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 6,12, 18 и даже 24 ч после введения. 7. Влияние совместного введения с пиоглитазоном на уровень гликолизированного гемоглобина. Влияние введения соединения I в комбинации с пиоглитазоном исследовали посредством измерения уровней гликозилированного гемоглобина у мышей. Самцов мышей db/db (BKS. Cg-+Leprdb/+Leprdb)(6-недельного возраста, CLEA Japan (Tokyo, Japan делили на 4 группы (n=8 в каждой группе), включая группы A-D. Группа А имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan) в течение 21 дня. Группа В имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,03% (мас./мас.) бензоатной соли соединения I, в течение 21 дня. Рассчитана доза соединения I в группе В, составляющая 76,48,0 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки. Группа С имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,0075% (мас./мас.) гидрохлорида пиоглитазона, в течение 21 дня. Рассчитана доза пиоглитазона в группе С, составляющая 15,41,5 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки. Группа D имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,03% (мас./мас.) бензоатной соли соединения I в комбинации с 0,0075% (мас./мас.) гидрохлорида пиоглитазона, в течение 21 дня. Рассчитаны дозы соединения I и пиоглитазона в группе D, составляющие 56,53,1 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки и 14,10,8 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки соответственно. На протяжении 21 дня введения порошкового корма не было значимых различий вводимого количества порошкового корма между указанными выше 4 группами. После 21 дня введения порошкового корма брали образцы крови из глазной вены мышей капиллярной пипеткой в условиях приема пищи и уровни гликозилированного гемоглобина измеряли основанным на ВЭЖХ способе с применением автоматизированного анализатора гемоглобина TOSOH HLC-723 G7 (TOSOH, Japan). Результаты показаны в табл. 1. Значения в таблице означают среднее (n=8)стандартное отклонение. Как показано в табл. 1, комбинация соединения I с пиоглитазоном оказывает превосходное действие, снижая уровни гликозилированного гемоглобина. 8. Влияние совместного введения с воглибозой на уровень глюкозы в плазме. Влияние введения соединения I в комбинации с воглибозой исследовали посредством измерения уровней глюкозы в плазме у мышей. Самцов мышей db/db (BKS. Cg-+Leprdb/+Leprdb) (6-недельного возраста, CLEA Japan (Tokyo, Japan делили на 4 группы (n=6 в каждой группе), включая группы A-D. Группа А имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan) в течение 21 дня. Группа В имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,03% (мас./мас.) бензоатной соли соединения I, в течение 21 дня. Рассчитана доза соединения I в группе В, составляющая 72,8 1,8 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки. Группа С имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,001% (мас./мас.) воглибозы, в течение 21 дня. Рассчитана доза воглибозы в группе С, составляющая 1,80,1 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки. Группа D имела свободный доступ к порошковому корму СЕ-2 (CLEA Japan), содержащему 0,03% (мас./мас.) бензоатной соли соединения I в комбинации с 0,001% (мас./мас.) воглибозы, в течение 21 дня. Рассчитаны дозы соединения I и воглибозы в группе D, составляющие 53,83,7 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки и 1,80,1 (средняяSD) мг/кг массы тела/сутки соответственно. На протяжении 21 дня введения порошкового корма не было значимых различий вводимого количества порошкового корма между указанными выше 4 группами. После 21 дня введения порошкового корма брали образцы крови из глазной вены мышей капиллярной пипеткой в условиях приема пищи и уровни глюкозы в плазме измеряли ферментативно, используя автоматический анализатор 7080 (Hitachi, Japan). Результаты показаны в табл. 2. Значения в таблице означают среднее (n=6)стандартное отклонение. Таблица 2 Как показано в табл. 2, комбинация соединения I с воглибозой оказывает превосходное действие,снижая уровни глюкозы в плазме. Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть осуществлены различные модификации и варианты, касающиеся соединений, композиций, наборов и способов согласно настоящему изобретению, не отходя от сути и не выходя за рамки объема изобретения. Таким образом, подразумевается,что настоящее изобретение охватывает модификации и варианты настоящего изобретения, которые входят в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, приготовленная в стандартной лекарственной форме, при этом указанная стандартная лекарственная форма содержит от 12,5 до 250 мг соединения I, где соединение I имеет формулу 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит от 12,5 до 200 мг соединения I. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит от 12,5 до 150 мг соединения I.- 15015735 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит от 12,5 до 100 мг соединения I. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 12,5 мг соединения I. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 20 мг соединения I. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 25 мг соединения I. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 50 мг соединения I. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 75 мг соединения I. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит 100 мг соединения I. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой указанная стандартная лекарственная форма дополнительно содержит одно или несколько антидиабетических соединений, отличных от соединения I. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит одно или несколько антидиабетических соединений, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов альфа-глюкозидазы, бигуанидов, сульфонилмочевин, инсулина и тиазолидиндионов. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит одно или несколько антидиабетических соединений, выбранных из группы, состоящей из(S)-3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2 Н-1-бензопиран-6-ил)метил)тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[(4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилтиазолидин-2,4-диона,5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,бис-4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенилметана,5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-диона,5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-([3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона,5-[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-диона,5-[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метилтиазолидин-2,4-диона и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит метформин, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит производное сульфонилмочевины. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит одно или несколько антидиабетических соединений, выбранных из группы, состоящей из глизоксепида, глибурида, глибенкламида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида,толбутамида, толазамида, глипизида, карбутамида, гликвидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида, глимепирида и гликлазида, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит инсулин. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит один или несколько ингибиторов альфа-глюкозидазы. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит одно или несколько антидиабетических соединений, выбранных из группы, состоящей из акарбозы, воглибозы и миглитола, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит розиглитазон, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит пиоглитазон, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, в которой указанная стандартная лекарственная форма содержит метформин и пиоглитазон, включая их любые фармацевтически приемлемые соли.- 16015735 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21 и 22, в которой пиоглитазон представляет собой пиоглитазон-HCl. 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, в котором введение осуществляют путем,выбранным из группы, состоящей из перорального, парентерального, внутрибрюшинного, внутривенного, внутриартериального, трансдермального, подъязычного, внутримышечного, ректального, трансбуккального, интраназального, липосомного, ингаляционного, вагинального, внутриглазного, введения путем локальной доставки, подкожного, введения в жировую ткань, внутрисуставного, внутрибрюшинного и интратекального введения. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, в которой указанная стандартная лекарственная форма предназначена для перорального введения. 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, в которой указанная стандартная лекарственная форма представляет собой твердый препарат, предназначенный для перорального введения. 27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, в которой указанная стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу, предназначенную для перорального введения. 28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-23, в которой указанная стандартная лекарственная форма представляет собой препарат длительного высвобождения, предназначенный для перорального введения. 29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-28, в которой соединение I присутствует в фармацевтической композиции в виде свободного основания. 30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-28, в которой соединение I присутствует в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. 31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-28, в которой соединение I присутствует в фармацевтической композиции в виде бензоатной соли. 32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-28, в которой соединение I присутствует в фармацевтической композиции в виде толуолсульфонатной соли. 33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-28, в которой соединение I присутствует в фармацевтической композиции в виде соли хлористо-водородной кислоты. 34. Набор, содержащий несколько доз фармацевтической композиции по любому из пп.1-33 и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания патологического состояния, в случае которого необходимо вводить фармацевтическую композицию, информации о хранении фармацевтической композиции, информации о дозах и инструкций по введению фармацевтической композиции. 35. Изделие, содержащее несколько доз фармацевтической композиции по любому из пп.1-33 и упаковочные материалы. 36. Изделие по п.35, в котором упаковочный материал включает контейнер для хранения нескольких доз фармацевтической композиции. 37. Изделие по п.36, в котором контейнер имеет этикетку, на которой указана одна или несколько форм информации из группы, состоящей из информации о патологическом состоянии, в случае которого необходимо вводить соединение, информации о хранении, информации о дозах и/или инструкций по введению композиции. Анализ концентраций глюкозы в плазме через 4 ч после завтрака (дни 1-14) Фиг. 1 Анализ гликозилированного гемоглобина (HbA1c) Фиг. 2 Анализ уровня фруктозамина натощак Фиг. 3 Ингибирование DPP-IV после ежедневного однократного перорального введения соединения I в течение 14 дней в популяции пациентов с впервые диагностированным диабетом типа II Фиг. 4