Замещенные аминофенилсульфонамидные соединения в качестве ингибиторов протеазы вич

ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Изобретение относится к замещенным аминофенилсульфонамидным соединениям формулы (I), к их применению в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ широкого спектра, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к комбинации настоящих замещенных аминофенилсульфонамидных соединений с другим антиретровирусным агентом. Де Кок Херман Аугустинус, Йонкерс Тим Хьюго Мария, Ласт Стефаан Жюльен, Бонантс Пол Йозеф Габриел Мария, Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилэйн, Вигеринк Пит Том Берт Поль (BE) Медведев В.Н. (RU) 017138 Настоящее изобретение относится к замещенным аминофенилсульфонамидным соединениям, к их применению в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов широкого спектра протеазы ВИЧ, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к комбинациям настоящих замещенных аминофенилсульфонамидных соединений с другим антиретровирусным агентом. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными наименованиями, включая вирус III T-лимфоцитов (HTLV-III) или вирус, ассоциируемый с лимфоаденопатией (LAV), или вирус, связанный со СПИД (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). К настоящему времени определено два различных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее, ВИЧ будет использоваться для общего обозначения этих вирусов. Один из критических путей в жизненном цикле ретровирусов представляет собой процессинг предшественников полипротеинов под действием аспарагиновой протеазы. Например, белок gag-pol вируса ВИЧ подвергается процессингу с помощью протеазы ВИЧ. Правильный процессинг предшественников полипротеинов под действием аспарагиновой протеазы требуется для сборки инфекционных вирионов, что делает аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ протеаза ВИЧ является привлекательной мишенью. Ингибиторы протеазы ВИЧ (PI) повсеместно вводятся пациентам со СПИД в комбинации с другими соединениями против ВИЧ, такими, например, как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы слияния, такие как T-20, или другие ингибиторы протеаз. Несмотря на тот факт, что эти антиретровирусные препараты являются очень полезными, они имеют общее ограничение, а именно целевые ферменты в ВИЧ способны мутировать таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными,или даже неэффективными против этих мутантных вирусов ВИЧ. Или, другими словами ВИЧ создает даже возрастающую устойчивость против доступных лекарственных средств. Устойчивость ретровирусов, в частности ВИЧ, против ингибиторов является главной причиной неудачной терапии. Например, половина пациентов, получающих комбинированную терапию против ВИЧ,не реагируют полностью на лечение, в основном из-за стойкости вируса к одному или нескольким используемым лекарственным средствам. Кроме того, показано, что стойкий вирус переносится к вновь инфицируемым индивидуумам, что приводит к сильному ограничению возможностей терапии для этих не употреблявших лекарственных средств пациентов. По этой причине, в данной области имеется необходимость в новых соединениях для терапии ретровирусов, более конкретно для терапии СПИД. Потребность в данной области является особенно острой относительно соединений, которые являются активными не только к дикому типу ВИЧ, но также по отношению к все более распространенному устойчивому ВИЧ. Известные антиретровирусные препараты, часто вводимые в режиме комбинированной терапии,возможно, будут вызывать устойчивость, как сформулировано выше. Это часто может заставлять врача резко увеличивать уровни активных лекарственных средств в плазме, чтобы указанные антиретровирусные препараты восстановили эффективность против мутировавшего ВИЧ. Последствие этого представляет собой в высшей степени нежелательное увеличение лекарственной нагрузки. Резкое повышение уровней в плазме может также приводить к увеличению риска несовместимости с предписанной терапией. Таким образом, является важным не только иметь соединения, показывающие активность по отношению к широкому диапазону мутантов ВИЧ, является также важным, чтобы имелся маленький разброс,или его вообще бы не было, в отношении между активностью против мутантного вируса ВИЧ и активностью против дикого типа вируса ВИЧ (также определяется как кратная устойчивость или FR) для широкого диапазона мутантных штаммов ВИЧ. Как таковой, пациент может оставаться при том же режиме комбинированной терапии в течение более продолжительного периода времени, поскольку шансы того,что мутантный вирус ВИЧ будет чувствительным к активным ингредиентам, будут увеличиваться. Выявление соединений с высокой активностью по отношению к дикому типу и к широкому разнообразию мутантов также является важным, поскольку лекарственная нагрузка может быть понижена,если терапевтические уровни удерживаются на минимуме. Одним из способов понижения этой лекарственной нагрузки является нахождение соединений против ВИЧ с хорошей биологической доступностью,т.е. с благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, так что ежедневная доза может быть сведена к минимуму, а, следовательно, также и количество таблеток, которые должны приниматься. Другой важной характеристикой хорошего соединения против ВИЧ является то, что связывание белков плазмы с ингибитором имеет минимальное воздействие на его активность или вообще не имеет. В настоящее время на рынке имеется или разрабатывается несколько ингибиторов протеазы. Один из этих ингибиторов протеазы называется ТМС 114 или дарунавир, новый ингибитор протеазы, который подвергается клиническим исследованиям, для лечения ВИЧ-инфекций. Дарунавир имеет следующее химическое наименование: (3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил N-[(1S,2R)-1 бензил-2-гидрокси-3-(N-1-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат и следующую химическую структуру: ТМС 114, ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) является исключительно активным против вирусов как дикого типа (wt), так и против вирусов, устойчивых к множеству лекарственных средств (MDR), in vitro, а также in vivo. Хотя он химически напоминает ампренавир(APV), активность ТМС 114 значительно выше. Он разрабатывается в качестве агента, активного против ВИЧ, который является устойчивым к ингибиторам протеазы, доступным в настоящее время. Хотя ТМС 114 имеет эти превосходные свойства, в медицине имеется постоянная высокая потребность в новых ингибиторах протеазы, которые способны бороться с широким спектром мутантов ВИЧ при малом изменении в кратной устойчивости, имеют хорошую биологическую доступность и испытывают только малое влияние, или вообще его не испытывают, на их активность из-за связывания с белками плазмы. Неожиданно обнаружено, что замещенные аминофенилсульфонамидные соединения по настоящему изобретению имеют благоприятный фармакологический и фармакокинетический профиль. Они не только являются активными против дикого типа ВИЧ, но они также показывают активность широкого спектра против различных мутантных ВИЧ, демонстрирующих устойчивость против известных ингибиторов протеазы. Настоящее изобретение относится к замещенному аминофенилсульфонамидному соединению,имеющему формулу или к его N-оксиду, соли, стереоизомерной форме, рацемической смеси или сложному эфиру, гдеR1 представляет собой водород иC1-4 алкил замещен Het2, или где C1-4 алкил замещен бензодиоксолилом; арил как группа или часть группы обозначает фенил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,аминоС 1-6 алкила, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, галогенС 1-6 алкила,карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, C3-7 циклоалкила, Het1, Het2, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила или метилендиокси;Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-14 членов цикла; и гдеHet2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен C3-7 циклоалкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси,необязательно моно- или дизамещенного амино, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом,имеющим 3-12 членов цикла. Предпочтительные соединения представляют собой соединения структурной формулы (I), где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный арилом, который дизамещен фторидом, или где указанный C1-4 алкил является замещенным насыщенным моноциклическим гетероциклом, имеющим 6 членов цикла, содержащих азот. Наиболее предпочтительным является соединение, имеющее формулу или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, гдеR1 представляет собой водород иC1-4 алкил замещен Het2, или где C1-4 алкил замещен бензодиоксолилом, арил, как группа или часть группы, обозначает фенил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкила, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила,C3-7 циклоалкила, Het1, Het2, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила или метилендиокси;Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-14 членов цикла; и гдеHet2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, который может необязательно замещен C3-7 циклоалкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом,C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом, Het1 и ароматическим, моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 312 членов цикла. Предпочтительными являются те соединения со структурной формулой (II), где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный арилом, который дизамещен фторидом,или где указанный C1-4 алкил замещен насыщенным моноциклическим гетероциклом, имеющим 6 членов цикла, содержащего азот. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, имеющие химическое наименование гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир (3-[4-амино-3-(2,4-дифторбензиламино)бензолсульфонил]изобутиламино-1-бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты или гексагидрофуро[2,3b]фуран-3-иловый эфир [3-(4-амино-3-[(пиридин-2-илметил)амино]бензолсульфонилизобутиламино)1-бензил-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые в качестве активных компонентов содержат эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формул (I) или (II) и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции, как правило, содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формул (I) или (II). Фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Для этой цели по меньшей мере одно соединение формул (I) или (II) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными веществами приводятся в пригодную для введения форму или дозированную форму, которая затем может использоваться в качестве фармацевтического средства в медицине человека или ветеринарной медицине. Фармацевтические композиции, которые содержат соединение в соответствии с настоящим изобретением, могут вводиться перорально, с использованием, например, включая суспензии, капсулы, таблетки, саше, растворы, суспензии, эмульсии; парентерально, используя, например, методики подкожной,внутривенной, внутримышечной, интрастернальной инъекции или инфузии; ректально, используя, например, суппозитории; интравагинально; посредством ингаляций или местным образом. Предпочтительное введение зависит от индивидуального случая, например, конкретного хода расстройства, которое подвергают лечению. Пероральное введение является предпочтительным. Специалисту в данной области известны общепринятые вспомогательные вещества, которые пригодны для желаемой фармацевтической композиции. Кроме растворителей, гелеобразующие агенты, основы для суппозиториев, вспомогательные вещества для таблеток и другие носители активных соедине-3 017138 ний, антиоксиданты, дисперсанты, эмульсификаторы, противовспенивающие агенты, агенты, корректирующие запах, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители также являются полезными. Для формы для перорального введения соединения по настоящему изобретению смешиваются с соответствующими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и приводятся с помощью соответствующих способов в формы, пригодные для введения, такие как таблетки,таблетки с покрытиями, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры соответствующих инертных носителей представляют собой аравийскую камедь, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае препарат может получаться в виде как сухих, так и влажных гранул. Соответствующие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Соответствующие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, сахарные растворы или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются пригодными в качестве дополнительных вспомогательных веществ для других форм введения. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если это желательно, вместе с веществами, соответствующими для этого, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводятся в раствор, суспензию, или эмульсию. Соединения формул (I) или (II) могут также лиофилизироваться, и полученные лиофилизаты использоваться, например, для получения препаратов для инъекций или инфузий. Соответствующие растворители представляют собой,например, воду, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, в дополнение к этому, также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смеси различных рассмотренных растворителей. Соответствующие фармацевтические композиции для введения в форме аэрозолей или спреев представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формул (I) или (II) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. Если это необходимо, препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение при концентрации приблизительно от 0,1 до 50%, в частности приблизительно от 0,3 до 3 мас.%. Благодаря их благоприятным фармакологическим свойствам, в частности их активности против ферментов протеаз устойчивого к множеству лекарственных средств ВИЧ, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики этих индивидуумов. Профилактическое лечение может иметь преимущества в случаях, когда индивидуум подвергается высокому риску воздействия вируса, как может происходить, когда индивидуум находится в контакте с инфицируемым индивидуумом, когда имеется высокий риск передачи вируса. В качестве примера профилактическое введение указанных соединений было бы преимущественным в ситуации, где медицинский работник может контактировать с кровью индивидуума, инфицированного ВИЧ, или в других ситуациях, где индивидуум участвует в деятельности с потенциально высоким риском подвергнуться воздействию ВИЧ. Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется ферментом протеазой или зависит от него. Состояния, которые можно предотвратить или лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, лечение широкого диапазона состояний с инфекцией ВИЧ: СПИД, ARC (комплекс, связанный со СПИД), как симптоматический, так и бессимптомный, и реальное или потенциальное воздействие ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению являются также пригодными для лечения прогрессирующей общей лимфоаденопатии, синдрома Капоши,пурпуры тромобоцитопенической, неврологических состояний, связанных со СПИД, таких как комплекс деменции при СПИД, рассеянный склероз, тропический парапез, а также состояния с положительной реакцией на антитела против ВИЧ и ВИЧ-положительные состояния, включая такие состояния у бессимптомных пациентов. Например, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения инфекции ВИЧ после подозреваемого в прошлом воздействия ВИЧ, например переливания крови,обмена телесными жидкостями, укусов, случайного укола иглой, или воздействия крови пациента во время хирургической операции. Термин "предотвращение" включает профилактику инфекции ВИЧ и профилактику развития инфекции ВИЧ в СПИД. Соединения по настоящему изобретению или любое их производное может по этой причине применяться в качестве лекарственных средств против указанных выше состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способа лечения включает системное введение инфицированным ВИЧ субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности с ВИЧ-1. Как следствие, соединения по настоящему изобретению-4 017138 могут применяться для производства лекарственного средства, пригодного для лечения состояний, связанных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности лекарственных средств, пригодных для лечения пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ, устойчивым к множеству лекарственных средств. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I) или (II) для ингибирования протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств, у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, включающему введение ингибирующего протеазу количества соединения формул (I) или (II) указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится способу ингибирования репликации ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств, включающему приведение в контакт ретровируса с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формул (I) или (II). Также изобретение относится к композиции для применения в ингибировании протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств, содержащей, по меньшей мере, (а) соединение формул (I) или (II), и (b) второй антиретровирусный агент для одновременного, раздельного или последовательного применения. Таким образом, для борьбы с инфекциями ВИЧ или для их лечения либо для борьбы и для лечения инфекции и заболевания, ассоциируемых с инфекциями ВИЧ, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или комплекса, связанного со СПИД (ARC), соединения по настоящему изобретению могут вводиться совместно, например, в комбинации с ингибиторами связывания, такими, например, как декстран сульфат, сурамин, полианионы, растворимый CD4, PRO-542, BMS-806; ингибиторы слияния, такие, например, как Т 20, Т 1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-Helix, D-пептид ADS-J1; ингибиторы сорецепторов связывания, такие, например, как AMD 3100, AMD-3465, AMD7049,AMD3451 (Bicyclams), TAK220, TAK779, Т-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140,RPR103611, AK-602; RT ингибиторы, такие, например, как фоскарнет и пролекарства; нуклеозидныеTSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; Н ингибиторы РНК-азы, такие, например, как SP1093V,PD126338; ингибиторы ТАТ, такие, например, как RO-5-3335, K12, K37; ингибиторы интегразы, такие,например, как L 708906, L 731988, S-1360; ингибиторы протеазы, такие, например, как ампренавир и пролекарство GW908, ритонавир, нельфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, BMS 186316, атазанавир, DPC 681, DPC 684, типранавир, AG1776, мозенавир, DMP-323, GS3333, KNI-413,KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, U-140690, RO-033-4649; ингибиторы гликозилирования, такие,например, как кастаноспермин, деоксиножиримицин. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в комбинации с модуляторами метаболизации после применения лекарственного средства у индивидуума. Эти модуляторы включают в себя соединения, которые влияют на метаболизацию под действием цитохромов, таких как цитохромP450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром P450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р 450, один из которых представляет собой цитохром P450 3 А 4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболизации под действием цитохрома P450. Интересующие авторов соединения, имеющие влияние на цитохром Р 450, включают соединения, содержащие тиазолильный,имидазолильный или пиридинильный остатки. Такая комбинированная терапия в различных препаратах может вводиться одновременно, по отдельности или последовательно. Альтернативно, такая комбинация может вводиться как один отдельный препарат, где активные ингредиенты высвобождаются из препарата одновременно или по отдельности. Такой модулятор может вводиться при таком же отношении, что и соединение по настоящему изобретению, или при другом отношении. Предпочтительно массовое отношение такого модулятора к соединению по настоящему изобретению (модулятор:соединение по настоящему изобретению) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительное отношение составляет 1:3 или ниже, удобно, чтобы отношение было равно 1:10 или ниже, более удобно, чтобы отношение было равно 1:30 или ниже. Комбинация может обеспечить синергическое воздействие, при этом инфекционность вируса и связанные с ней симптомы могут предотвращаться, существенно уменьшаться или полностью устраняться. Комбинация соединений формул (I) или (II) с другим ингибитором протеазы ВИЧ, таким как ингибитор цитохрома P450, может действовать синергически, дополнительном образом или антагонистически. Это может оцениваться на экспериментальной установке, где измеряется активность различных отношений-5 017138 двух ингибиторов протеазы ВИЧ. Результаты могут быть представлены в виде графика изоболограммы в соответствии со способом, описанным Chou and Talalay (Adv. Enzyme; Regul. 22: 27-55, 1984). Синергизм между двумя ингибиторами должен обозначать более активную комбинированную терапию, но без увеличения нежелательных побочных воздействий. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться при анализах мониторинга фенотипической устойчивости, такой как известные рекомбинантные анализы, при клинической работе с заболеваниями, развивающими устойчивость, такими как ВИЧ. Особенно полезная система мониторинга устойчивости представляет собой рекомбинантный анализ, известный как Antivirogram. Antivirogram представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный рекомбинантный анализ второго поколения, который может измерять восприимчивость, в частности восприимчивость вирусов к соединениям по настоящему изобретению (Hertogs K., de Bethune M.P., Miller V. et al. Antimicrob AgentsChemother, 1998; 42 (2):269-276). Там, где используется термин "замещенный" при определении соединений формул (I) или (II), он,как подразумевается, указывает на то, что один или несколько атомов водорода у атома, указанного в выражении, использующем "замещенный", заменяется с выбором из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома, и замещение приводит к получению химически стабильного соединения, т.е. соединение, которое является достаточно стойким, чтобы выдержать выделение до полезного уровня чистоты из реакционной смеси и приготовление в виде терапевтического агента. Как здесь используется, термин "гало" или "галоген" как группа или часть группы является общим для фтора, хлора, брома или йода. Термин "C1-4 алкил" как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил,этил, пропил, бутил и 2-метилпропил, и т.п. Термин "C1-6 алкил" как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для C1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п. Термин "C3-7 циклоалкил" как группа или часть группы является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Как используется здесь ранее, термин "один или несколько" покрывает возможность замещения всех доступных атомов С, где это возможно, предпочтительно один, два или три. Когда любой параметр (например, галоген или C1-4 алкил) встречается в любом компоненте более одного раза, каждое определение является независимым. Линии, нарисованные от заместителей в кольцевых системах, означают, что связь может присоединяться к любому из пригодных для этого атомов кольца. Арил как группа или часть группы обозначает фенил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,аминоС 1-6 алкила, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкила,карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, C3-7 циклоалкила, Het1, Het2, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила или метилендиокси.Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-14 членов цикла.Het2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен C3-7 циклоалкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси,необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C16 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом,арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-12 членов цикла. Соли соединений формул (I) или (II) представляют собой такие соли, где противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формул (I) или (II). Все соли, приемлемые ли фармацевтически или нет,-6 017138 включаются в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения, используемые в настоящем изобретении, можно подходящим образом приготовить с использованием соответствующих кислот, таких, например, как неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромистоводородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная, и подобные кислоты; или органические кислоты, такие, например, как уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Наоборот, указанные формы кислотно-аддитивных солей могут преобразовываться посредством обработки соответствующим основанием в форме свободного основания. Соединения формул (I) или (II), содержащие протон кислоты, могут также преобразовываться в форму их аддитивной соли с нетоксичным металлом или амином посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метила-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими, например, как аргинин,лизин и т.п. Наоборот, указанные формы основно-аддитивных солей могут преобразовываться посредством обработки соответствующей кислотой в форме свободной кислоты. Термин "соли" также включает гидраты и формы с добавлением растворителей, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Настоящие соединения, используемые в настоящем изобретении, могут также существовать в формах N-оксида формул (I) или (II), где один или несколько атомов азота окисляются до так называемогоN-оксида. Для получения указанных N-оксидов соединения формул (I) или (II) могут преобразовываться в соответствующие формы N-оксидов после известных в данной области процедур преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может, как правило, осуществляться посредством взаимодействия исходного вещества формул (I) или (II) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды могут включать, например, перекись водорода, пероксиды щелочного металла или щелочно-земельного металла,например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галоген-замещенная пероксибензойная кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Соответствующие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Настоящие соединения, используемые в настоящем изобретении, могут также существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указываются в явном виде в приведенной выше формуле,предназначены для включения в рамки настоящего изобретения. Настоящее соединение, используемое в настоящем изобретении, может также существовать в его стереохимически изомерной форме, определяя все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Если не указано или не рассматривается иного,химическое обозначение соединений охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми могут обладать указанные соединения. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений, используемые в настоящем изобретении либо в чистой форме, либо в смеси друг с другом, охватываются рамками настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как рассматривается здесь, определяются как изомеры, по существу, не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере от 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и ни отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно имеющим стереоизомерный избыток от 97-7 017138 до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" должны пониматься сходным образом, но как имеющие отношение к энантиомерному избытку, соответственно к диастереомерному избытку рассматриваемой смеси. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены посредством применения процедур, известных в данной области. Например, энантиомеры могут разделяться друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или оснований. Их примеры представляют собой винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуоилвинную кислоту и камфосульфоновую кислоту. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться посредством хроматографических технологий с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифично. Предпочтительно, если желательным является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезироваться посредством стереоспецифичных способов получения. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Диастереомерные рацематы формул (I) или (II) могут быть получены по отдельности с помощью обычных способов. Соответствующие способы физического разделения, которые могут использоваться преимущественно, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию. Специалисту в данной области ясно, что соединения формул (I) или (II) содержат пять ассиметричных центров и таким образом могут существовать в качестве различных стереоизомерных форм. Два ассиметричных центра указываются с помощью звездочкиниже для формулы (I) Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может показываться с помощью стереохимических символов R и S, эти обозначения R и S соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Они же применимы к формуле (II). Примеры Общие экспериментальные процедуры. Спектры ЯМР регистрируют на спектрометре Bruker AC-300 или Bruker Advance 400, работающем при 300 или 400 МГц для 1 Н, с CDCl3 в качестве растворителя. В каждом случае, в качестве внутреннего стандарта используется тетраметилсилан (TMS). Химические сдвиги приводятся в м.д. Мультиплетность указывается с использованием следующих сокращений: д - дублет, т - триплет, м - мультиплет и т.п. Для краткости имеется возможность для полной характеризации (включая ЯМР) двух репрезентативных примеров из каждого подмножества соединений. Масс-спектры низкого разрешения (LRMS) регистрируют на одинарном квадрупольном (Waters ZMD, Shimadzu QP8000 или Agilent 1100-SL), имеющем ионную ловушку (ThermoFirmigan LCQ Deca) или времяпролетном (Waters LCT) масс-спектрометре с использованием электрораспылительной ионизации (ESI) в положительном режиме. Все реагенты покупают из коммерческих источников (Acros, Aldrich, Fluorochem,) и используют, как получили. Колоночную хроматографию осуществляют на силикагеле, 60 , 60-200 мкм ROCC. Тонкослойною хроматографию осуществляют на пластинках силикагеля 60 F254 (Merck). Аналитическую ВЭЖХ осуществляют на системе Waters Alliance 2690 (насос + устройство для автоматического отбора образцов), снабженной фотодиодным матричным детектором Waters 996 (система 1), или на системе Agilent 100-SL, снабженной диодным матричным детектором Agilent G1316A (система 2), или на системе Shimadzu QP800 с диодным матричным детектором Shimadzu SPD-M10A (система 3). Для проверки чистоты конечных продуктов используется одна хроматографическая система из 3 различных систем. Система 1: колонка: WatersCH3CN. Анализ осуществляют при 30C с использованием скорости потока 1 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 5% В, 10 мин: 95% В, 12 мин: 95% В. В каждом случае инжектируют 10 мкл 1 мМ раствора. Время уравновешивания между двумя опытами равно 3 мин. Элюируемые пики детектируют на одной отдельной длине волны (max). Система 2: колонка: Zorbax Extend-C18, (3,5 мкм, 4,60150 мм), подвижная фаза A: CH3CN, подвижная фаза В: 10 мМ NH3 в Н 2 О. Анализ осуществляют при 35C с использованием скорости потока 1 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 2% А, 10 мин: 98% А,15 мин: 98% А. Элюируемые пики детектируются в УФ-диапазоне в пределах 220-320 нм. Система 3: колонка Alltech Prefail C18, (3,0 мкм, 4,6050 мм), подвижная фаза А: 10 мм НСООН в CH3CN, подвиж-8 017138 ная фаза В: 10 мм НСООН в Н 2 О. Анализ осуществляют при 50C с использованием скорости потока 4 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 100% В, 8 мин: 0% В, 10 мин: 0% В. Элюируемые пики детектируют в УФ-диапазоне в пределах 250-350 нм. Время удерживания получается и регистрируется в минутах. Полностью описывается синтез одного соединения. Другие соединения синтезируют таким же образом, как уже описано. Все соединения идентифицируются посредством LRMS. Схема 1. Синтез производных гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира 1-бензил-3-[(3,4 диаминобензолсульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропилкарбаминовой кислоты (78-138)(viii) Pd/C, NH4+HCOO-, 2-метилтетрагидрофуран. Описание химических реакций для схемы 1. трет-Бутиловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3 изобутиламинопропил)карбаминовой кислоты (2). Это соединение синтезируют из коммерчески доступного трет-бутилового эфира (1-оксиранил-2 фенилэтил)карбаминовой кислоты (1), который взаимодействует с изобутиламином, образуя при этом аминоспирт 2. 1(24,50 г, 72,80 ммоль, 1 экв.) и триэтиламин (7,37 г, 72,80 ммоль, 1 экв.) растворяют в дихлорметане (500 мл). Раствор охлаждают до -1,5C, а затем добавляют по каплям бензилхлорформиат (12,40 г, 72,80 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивают при 0C в течение 24 ч. Из-за незавершенности реакции к раствору добавляют бензилхлорформиат (2,40 г, 14,07 ммоль) и триэтиламин (1,44 г, 14,23 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор разбавляют 2% раствором Na2CO3 (300 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют, промывают водой (2) и насыщенным раствором хлорида натрия (1). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха с получением желаемого продукта в виде масла желтого цвета (34,30 г, 72,80 ммоль, количествен.). LRMS (ES+): m/z 471 [М+Н]+. Хлорид 1-бензил-3-(бензилоксикарбонилизобутиламино)-2-гидроксипропиламмония (4). Бензиловый эфир (3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутилкарбаминовой кислоты (3) (34,30 г, 72,90 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (170 мл), а затем добавляют 5-6 н. HCl в изопропаноле (75 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Летучие продукты выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт совместно выпаривают вместе с этилацетатом (150 мл), с получением 4 в виде белого твердого продукта (29,70 г, 72,90 ммоль, количествен.).(29,70 г, 72,90 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (22,00 г, 220 ммоль, 3 экв.) и гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 илового эфира 2,5-диоксопирролидин-1-илового эфира угольной кислоты (19,80 г, 73,00 ммоль, 1 экв.) в 120 мл дихлорметана перемешивают при температуре окружающей среды. Из-за незавершенности реакции к раствору добавляют 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира угольной кислоты (5,00 г, 18,43 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор промывают дважды 300 мл воды и один раз 300 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха с получением желаемого продукта в виде белого твердого продукта (37,04 г, 70,34 ммоль, 96,4%). LRMS (ES+): m/z 527 [М+Н]+. Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-изобутиламинопропил)карбаминовой кислоты (6). После вытеснения воздуха с помощью N2 добавляют палладий-на-угле (10%, 5,00 г, 47,00 ммоль,0,32 экв.), а затем добавляют раствор гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира [1-бензил-3(бензилоксикарбонилизобутиламино)-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты (78,36 г, 148,80 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране. В течение нескольких минут устанавливают вакуум и заменяют его Н 2 после перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем вводят в колбу N2 для вытеснения оставшегося H2. Палладиевый катализатор удаляют посредством фильтрования через слой декалита в атмосфере N2 и фильтр промывают тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении(58,40 г, 148,80 ммоль, количествен.). LRMS (ES+): m/z 393 [М+Н]+. 1 Н-ЯМР (CDCl3)0,91 (д, 3H, СН 3), 0,93 (д, 3H, CH3), 1,45-1,57 (м, 2 Н, СН 2, Н 4), 1,58-1,83 (м, 1 Н,СН (изобутил, 2,43 (дд, 2 Н, CH2-N (изобутил, 2,66-2,81 (м, 3H, CH2-N и СН для СН 2 С 6 Н 5), 2,87-2,96(м, 1 Н, СН, Н 3a), 3,06 (дд, 1 Н, СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,51-3,57 (м, 1 Н, СН 2, Н 5), 3,67-3,75 (м, 2 Н, СН и СН 2,Н 2), 3,81-3,93 (м, 2 Н, СН-ОН и СН 2, Н 5), 3,94-4,00 (м, 1 Н, СН 2, Н 2), 5,01-5,08 (м, 1 Н, СН, H3), 5,10 (д,1 Н, NH), 5,64 (д, 1 Н, СН, H6a), 7,16-7,31 (м, 5 Н, С 6 Н 5). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир 1-бензил-3-[(3-фтор-4-нитробензолсульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропилкарбаминовой кислоты (7). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(100 мл), а затем добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл). Раствор 3-фтор-4 нитробензолсульфонилхлорида (6,11 г, 25,50 ммоль, 1,02 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям к предыдущему раствору. Раствор энергично перемешивают при 20C. После перемешивания в течение 4 ч органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), водой(100 мл), 5% раствором HCl (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Сырой продукт перекристаллизуют из 2-пропанола (550 мл) (9,58 г, 25 ммоль, 64,30%). LRMS (ES+): m/z 596 [М+Н]+. 1H-ЯМР (CDCl3)0,90 (д, 3H, СН 3), 0,92 (д, 3H, СН 3), 1,40-1,72 (м, 2 Н, СН 2, Н 4), 1,80-1,92 (м, 1 Н,СН (изобутил, 2,79 (дд, 1 Н, CH2-N), 2,87-3,19 (м, 5 Н, CH2-N (изобутил), СН, H3, CH2-N и СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,19-3,29 (м, 1 Н, СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,29-3,39 (ушир.с, 1 Н, ОН), 3,60-3,78 (м, 2 Н, СН 2, Н 5 и Н 2),3,78-3,90 (м, 3H, СН, Н 5, СН-ОН и СН), 3,95 (дд, 1 Н, СН 2, Н 2), 4,90 (д, 1 Н, NH), 4,98-5,10 (м, 1 Н, СН,H3), 5,66 (д, 1 Н, СН, H6a), 7,19-7,33 (м, 5 Н, С 6 Н 5), 7,68-7,74 (м, 2 Н, СН для C6H3FNO2), 8,15-8,20 (м, 1 Н,СН для C6H3FNO2). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(1-бензил-3-[3-(2,4-дифторбензиламино)-4 нитробензолсульфонил]изобутиламино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (11). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир 1-бензил-3-[(3-фтор-4-нитробензолсульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропилкарбаминовой кислоты (7) (0,40 г, 0,67 ммоль, 1 экв.) и 2,4 дифторбензиламин (0,14 г, 1 ммоль, 1,49 экв.) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор концентрируют и сырой продукт растворяют в дихлорметане (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл). Органический слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г, 0,67 ммоль, количествен.). LRMS (ES+): m/z 719 [М+Н]+. Пример 1. Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир ([бензолсульфонил]изобутиламино-1 бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (78). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(1-бензил-3-[3-(2,4-дифторбензиламино)-4 нитробензолсульфонил]изобутиламино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (11) (0,10 г, 0,14 ммоль, 1 экв.), палладий-на-угле (10%, 0,45 г, 0,42 ммоль, 3 экв.) и формиат аммония (0,050 г, 0,84 ммоль, 6 экв.) суспендируют в метаноле (1 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 мин. Катализатор фильтруют через слой целита и фильтрат выпаривают досуха. Сырой продукт распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (0,10 г, 0,14 ммоль, 100%). LRMS (ES+): m/z 689 [М+Н]+; HPLCH-ЯМР (CDCl3)0,87 (д, 3H, CH3), 0,93 (д, 3H, СН 3), 1,39-1,51 (м, 1 Н, СН 2, Н 4), 1,59-1,70 (м, 1 Н,- 10017138 СН 2, Н 4), 1,70-1,90 (м, 1 Н, СН (изобутил, 2,65 (дд, 1 Н, CH2-N), 2,71-2,98 (м, 4 Н, CH2-N (изобутил), CH2N, СН, H3a), 3,02 (д, 1 Н, СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,08 (д, 1 Н, СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,57-3,78 (м, 3H, СН, СН, Н 2 и СН, Н 5), 3,78-4,00 (м, 3H, СН-ОН, СН, Н 2 и СН, Н 5), 4,37 (д, 2 Н, СН 2 для СН 2 С 6 Н 5), 4,85 (д, 1 Н, NH),4,92-5,07 (м, 1 Н, H3), 5,62 (д, 1 Н, СН, H6a), 6,75 (д, 1 Н, СНаром), 6,78-6,90 (м, 2 Н, СНаром (2, 6,947,03 (м, 1 Н, СНаром), 7,07-7,32 (м, 11 Н, СНаром (11. Пример 2. Получение гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфираH-ЯМР (CDCl3)0,70 (д, 3H, СН 3), 0,78 (д, 3H, СН 3), 1,15-1,28 (м, 1 Н, СН 2, Н 4), 1,28-1,49 (м, 1 Н,СН 2, Н 4), 1,69-1,92 (м, 1 Н, СН (изобутил, 2,32 (дд, 1 Н, CH2-N (изобутил, 2,40-2,58 (м, 2 Н, CH2-N (изобутил) и СН, H3a), 2,60-2,82 (м, 2 Н, СН 2, CH2-N), 3,00 (д, 1 Н, 10 СН для С 6 Н 2 С 6 Н 5), 3,19 (д, 1 Н, СН для СН 2 С 6 Н 5), 3,25-3,42 (м, 1 Н, СН, Н 5), 3,42-3,65 (м, 3H, СН-ОН, СН, и СН, Н 2), 3,65-3,78 (м, 1 Н, СН, Н 5),3,78-3,91 (м, 1 Н, СН, Н 2), 4,40 (с, 2 Н, СН 2 для CH2C5H4N), 4,72-4,85 (м, 1 Н, СН, H3), 4,90 (д, 1 Н, NH),5,48 (д, 1 Н, СН, H6a), 5,55-5,78 (м, 1 Н, NH), 6,48-6,65 (м, 2 Н, СНаром (2, 6,80 (д, 1 Н, СНаром), 7,017,15 (м, 1 Н, СНаром), 7,15-7,29 (м, 5 Н, СНаром (5, 7,30 (д, 1 Н, 15 СНаром), 7,62-7,80 (м, 1 Н, СНаром),8,50 (д, 1 Н, СНаром). Табл. 1 представляет некоторые соединения с заместителями R1 и R2 в соответствии с формулой (I),которые синтезируют с использованием указанных выше способов. Таблица 1 Пример 3. Вирологические свойства соединений по настоящему изобретению. Соединения исследуются в клеточном анализе с использованием клеток MT4-LTR-EGFP на антивирусную активность. Анализ показывает, что эти соединения демонстрируют сильную активность против ВИЧ, против лабораторного штамма ВИЧ дикого типа (WT IIIB-2-001). Из-за увеличивающегося слияния штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственным средствам, настоящие соединения исследуются на их активность против клинически изолированных штаммов ВИЧ, прошедших несколько мутаций. Эти мутации связаны с устойчивостью к ингибиторам протеазы и приводят к возникновению вирусов, которые показывают различные уровни фенотипической перекрестной устойчивости к коммерчески доступным в настоящее время лекарственным средствам, таким, например, как саквинавир, ритонавир, нельфинавир, индинавир и ампренавир. Вирусные штаммы А, В, С и D содержат мутации, как показано ниже в табл. 2. Таблица 2- 13017138 Клеточный анализ осуществляют в соответствии со следующей процедурой. Клетки MT4-LTREGFP, инфицированные ВИЧ- или контролем, инкубируют в течение трех дней в присутствии различных концентраций соединений в соответствии с настоящим изобретением. При инфицировании вирусный белок tat активирует репортер GFP. В конце периода инкубирования измеряют сигнал GFP. В контрольных образцах вируса (в отсутствие какого-либо ингибитора) получают максимальный флуоресцентный сигнал. Ингибиторную активность соединения отслеживают на инфицированных вирусом клетках и выражают как EC50. Эти значения представляют собой количество соединения, необходимое для защиты 50% клеток от вирусной инфекции (табл. 3). Таблица 3 Штаммы вируса В качестве эталонного соединения используют соединение, называемое ТМС 114 или дарунавир, со следующей химической структурой, новый ингибитор протеазы, клинически исследуемый в настоящее время для лечения инфекций ВИЧ. Дарунавир имеет следующее химическое наименование: и полученные результаты представляют собой следующее: Биологическая доступность. Анализ проницаемости с помощью Сасо-2 для кишечного поглощения. Проницаемость различных соединений оценивают в соответствии с протоколом исследований с помощью Сасо-2, как описывается Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45-54),при этом клетки Сасо-2 при количестве пассажей клеток в пределах между 32 и 45 выращивают в 24 луночных планшетах для культур клеток в течение 21-25 дней. Целостность монослоя клеток проверяют- 14017138 посредством измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER). Исследование осуществляют при pH 7,4 и при концентрации донорного соединения 100 мкМ. Растворимость в воде при различных уровнях pH. Равновесная растворимость в моделируемых желудочно-кишечных растворах при термодинамических условиях является хорошей мерой для профиля растворимости соединения в желудке и различных частях кишечника. Модельный желудочный сок (SGF) (без пепсина) имеет установленный pH 1,5. Модельные кишечные жидкости (SIF) (без желчных солей) имеют установленный pH 5, 6,5, 7 и 7,5. Экспериментальный протокол использует 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в которые добавляют 1 мг соединения на лунку (исходный раствор в метаноле) и выпаривают досуха. Соединения повторно солюбилизируют в SGF и SIF и инкубируют в течение ночи на горизонтальном встряхивающем устройстве при 37C. После фильтрования концентрации соединения определяются с помощью УФ-спектрометрии. Пероральная доступность у крыс. Соединения приготавливают в виде раствора, 20 мг/мл, или суспензии в ДМСО, PEG400 или в 40% водном растворе циклодекстрина. Для большинства экспериментов на крысах (самцы и самки крыс) формируются три дозируемые группы: 1/одна внутрибрюшинная (IP) доза при 20 мг/кг с использованием препарата в ДМСО; 2/одна пероральная доза при 20 мг/кг с использованием препарата в PEG400 и 3/одна пероральная доза при 20 мг/кг с использованием препарата в PEG400. Образцы крови отбираются через регулярные временные интервалы после дозирования и концентрации лекарственного средства в сыворотке определяют с использованием биоаналитического способа ЖХ-МС. Концентрации в сыворотке выражаются в нг/мг. Концентрация в сыворотке через 30 мин (30') и через 3 ч (180') могут определяться,поскольку эти величины отражают степень поглощения (30') и скорость выведения (180'). Резкое повышение системной биологической доступности. Для описанного типа соединений (ингибиторов протеазы), известно, что ингибирование процессов метаболической деградации может заметно увеличить системную доступность посредством уменьшения метаболизма первого прохождения в печени и метаболического выведения из плазмы. Этот принцип"резкого повышения" может использоваться при клинической настройке фармакологического действия лекарственного средства. Этот принцип может также исследоваться как на крысах или на собаках посредством одновременного введения соединения, которое ингибирует метаболические ферменты CytP450. Известные блокаторы представляют собой, например, ритонавир и кетоконазол. Дозирование одной пероральной дозы ритонавира при 5 мг/кг крысам и собакам может приводить к увеличению системной доступности. Анализы связывания белков. Белки сыворотки человека, подобные альбумину (HSA) или -1 кислому гликопротеину (AAG), как известно, связывают множество лекарственных средств, приводя к возможному уменьшению эффективности этих соединений. Для определения того, будут ли настоящие соединения подвергаться отрицательному воздействию этого связывания, активность соединений против ВИЧ измеряется в присутствии сыворотки человека, таким образом оценивается воздействие связывания ингибиторов протеазы с этими белками. Таблетки с пленочным покрытием. Приготовление ядра таблетки. Смесь 100 г активного ингредиента, in casu, соединения формул (I) или (II), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают, а после этого увлажняют с помощью раствора 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Смоченная порошкообразная смесь просеивается, сушится и опять просеивается. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все вместе тщательно перемешивается и прессуется в виде таблеток с получением 10000 таблеток, каждая из них содержит 10 мг активного ингредиента. Покрытие. К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурата добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все вместе гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытий. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее формулу или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, гдеR1 представляет собой водород иC1-4 алкил замещен Het2, или где C1-4 алкил замещен бензодиоксолилом; арил как группа или часть группы обозначает фенил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,аминоС 1-6 алкила, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкила,карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, C3-7 циклоалкила, Het1, Het2, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила или метилендиокси;Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом,галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-14 членов цикла; и где Het2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен C3-7 циклоалкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном,гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом,имеющим 3-12 членов цикла. 2. Соединение по п.1, в которомR1 представляет собой водород иR2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный арилом, который дизамещен фторидом, или где указанный C1-4 алкил является замещенным насыщенным моноциклическим гетероциклом, имеющим 6 членов цикла, содержащим азот. 3. Соединение, имеющее формулу или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, гдеR1 представляет собой водород иC1-4 алкил замещен Het2, или где C1-4 алкил замещен бензодиоксолилом; арил, как группа или часть группы, обозначает фенил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси,аминоС 1-6 алкила, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкила,карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, C3-7 циклоалкила, Het1, Het2, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила или метилендиокси;Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, ацетилом, оксо, необязательно моно- или дизамещенной амино, необязательно моно- или дизамещенным аминоалкилом,- 16017138 галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-14 членов цикла; и где Het2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов цикла, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из азота, кислорода или серы, и который является необязательно замещенным у одного или нескольких атомов азота и/или углерода C1-6 алкилом, который может быть необязательно замещен C3-7 циклоалкилом, C1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной амино, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом,C1-6 алкоксикарбонилом, C3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом,арилом, Het1 и ароматическим, моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим 3-12 членов цикла. 4. Соединение по п.3, в которомR1 представляет собой водород иR2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный арилом, который дизамещен фторидом, или где указанный C1-4 алкил замещен насыщенным моноциклическим гетероциклом, имеющим 6 членов цикла, содержащим азот. 5. Соединение по п.4, где соединение представляет собой гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир (3-[4-амино-3-(2,4-дифторбензиламино)бензолсульфонил]изобутиламино-1-бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты или гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир [3-(4-амино-3[(пиридин-2-илметил)амино]бензолсульфонилизобутиламино)-1-бензил-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для ингибирования протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств. 8. Способ ингибирования протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств,у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, включающий введение ингибирующего протеазу количества соединения по любому из пп.1-5 указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом. 9. Способ ингибирования репликации ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств, включающий приведение в контакт ретровируса с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5. 10. Композиция для применения в ингибировании протеазы ретровируса, устойчивого к множеству лекарственных средств, содержащая, по меньшей мере, (а) соединение формул (I) или (II) по пп.1-5 и (b) второй антиретровирусный агент для одновременного, раздельного или последовательного применения.