Противогрибковые соединения на основе 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов.

1 Настоящее изобретение относится к новым 2,4,4-тризамещенным-1,3-диоксолановым противогрибковым соединениям и способу их получения; далее изобретение относится к композициям, включающим эти соединения, а также к их использованию в качестве лекарственных средств. ЕР-А-0118138 раскрывает 2,2,4-тризамещенные-1,3-диоксоланы, обладающие противомикробными свойствами и являющиеся эффективными в ингибировании роста Candida albicans. Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от них по характеру замещения на 1,3-диоксолановом кольце.WO 88/05048 раскрывает производные 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов, которые,как указывается, обладают противомикробной активностью. Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от них по природе заместителя на 4-(4-фенилпиперазинил)феноксиметильном фрагменте во 2 положении 1,3 диоксоланового кольца. Было обнаружено, что настоящие соединения обладают активностью против широкого спектра грибков, в частности против дерматофитов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулыR3 и R4, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы где R5 а, R5b, R5c, R5d, каждый независимо, представляет водород, C1-6 алкил или арил; и арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, амино,гидрокси, С 1-4 алкила, С 1-4 алкилокси или трифторметила. 2 В определениях, указанных выше и далее по тексту, термин "галоген" означает фтор,хлор, бром и иод; "С 1-4 алкил" означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил,этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2-бутил, 2 метилпропил, 2,2-диметилэтил и т.п.; "C1-6 алкил" предполагает включение С 1-4 алкила и его высших гомологов, имеющих 5 или 6 атомов углерода, таких как, например, пентил, 2 метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; "С 3-6 алкил" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как,например, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2 метилпропил, 2,2-диметилэтил, пентил, 2 метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; "С 3-7 алкенил" означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну двойную связь и имеющие от 3 до 7 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3 бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-метил-2 бутенил, 2-гексенил, 2-гептенил и т.п., при этом атом углерода указанного С 3-7 алкенила, связанный с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; "С 3-7 алкинил" означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну тройную связь и имеющие от 3 до 7 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2 пентинил, 3-метил-2-бутинил, 2-гексинил, 2 гептинил и т.п. и атом углерода указанного С 3-7 алкинила, связанный с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; "С 3-7 циклоалкил" является общим обозначением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила. Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Последние могут удобно получаться путем обработки основной формы такими подходящими кислотам, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая,гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2 оксопропановая, этандиовая, пропандиовая, бутандиовая, (Z)-2-бутендиовая, (Е)-2-бутендиовая, 2-гидроксибутандиовая, 2,3-дигидроксибутандиовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая,бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая,циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты. И наоборот, солевую форму мож 3 но превратить в форму свободного основания путем обработки щелочью. Термин "аддитивная соль" также включает гидраты и формы с добавлением растворителя,которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т.д. Предполагается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых один или более атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Имеется в виду, что термин "соединения формулы (I)", когда бы он не использовался здесь ниже, включает их N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли и их стереохимически изомерные формы. Представляющей интерес группой соединений являются соединения формулы (I), для которых применено одно из нижеследующих условий: 1) n равно 1 или 2; 2) R1 является галогеном; 3) R2 является С 3-7 циклоалкилом или С 1-6 алкилом; 4) R3 является водородом или C1-6 алкилом 4 и R является водородом или C1-6 алкилом; илиR3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е), где R5 является водородом или C1-6 алкилом. Представляют интерес соединения формулы (I), в которых n равно 1 или 2, и каждый R1 независимо представляет галоген и более конкретно, в которых n равно 2 и оба R1 представляют фтор, особенно, когда атомы фтора присоединены во 2 или 4 положениях фенильного кольца. Также представляют интерес те соединения формулы (I), в которых Х представляет N. Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I),в которых R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е), в которой R5a, R5b, R5c и R5d представляют, каждый независимо, водород или C1-6 алкил, в частности -R3-R4- является радикалом формулы (с),в которой R5a и R5b оба являются водородом, иR5c и R5b, каждый независимо, являются водородом или C1-6 алкилом; или радикал формулы формулы (d), в которой оба R5a и R5b являютсяC1-6 алкилом; или радикал формулы (е), в которой R5a является C1-6 алкилом. Еще одной представляющий интерес группой являются соединения формулы (I), в которой R2 представляет С 3-7 циклоалкил или C1-6 алкил, в частности, в которой R2 представляет C1-6 алкил, предпочтительно в которой R2 представляет С 3-6 алкил с разветвленной таким образом алкильной цепью в -положении. Указанные предпочтительные алкильные цепи включают,например, 1-метилэтил и 1-метилпропил. 4 Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3-диоксоланового кольца, является 2,4 дифторфенильным кольцом; и R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (с), в которой R5a и R5b представляют водород и R5c иR5d оба являются водородом или оба являютсяC1-6 алкилом; и R2 является C1-6 алкилом. Также предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которой заместители на 1,3-диоксолановом кольце имеют цисконфигурацию, особенно энантиомерно чистые цис-изомеры. Более предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3 диоксоланового кольца, является 2,4-дифторфенильным кольцом; и R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (с), в которойR5a, R5b, R5c и R5d представляют водород; и R2 представляет метил, этил, пропил, бутил, 1 метилэтил или 1-метилпропил, особенно 1 метилэтил. Наиболее предпочтительными являются 1[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил]-1-пиперазинил]фенил]-3-(1-метилэтил)2-имидазолидинон; N-оксидные формы этих соединений, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы. В следующих далее разделах описаны различные пути получения соединений формулы(I). В целях упрощения структурных формул соединений формулы (I), а также промежуточных соединений, вовлеченных в их получение,далее 2,4,4-тризамещенная группа будет представлена символом Т Соединения формулы (I) могут удобно получаться путем О-алкилирования соответственно замещенного фенола формулы (III) алкилирующим агентом формулы (II). В формуле (II) и далее W представляет подходящую реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, галоген или сульфонилоксигруппа Указанная реакция О-алкилирования может удобно проводиться в подходящем реакционно-инертном растворителе в присутствии соответствующего основания и, необязательно, в инертной атмосфере, такой как, например, сво 5 бодный от кислорода аргон или азотный газ. Подходящими растворителями являются, например, углеводороды, галогенированные углеводороды, алканолы, простые эфиры, кетоны,сложные эфиры, диполярные апротонные растворители или смеси таких растворителей. Кислота, которая высвобождается в ходе реакции,может захватываться подходящим основанием,таким как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п.; или амином, например, триэтиламином. В некоторых случаях может быть выгодным превращение замещенного фенола (III) сначала в соль металла этого соединения, например в натриевую соль, путем взаимодействия соединения(III) с металлическим основанием, таким как,например, гидрид натрия и т.п., с последующим использованием указанной соли металла в реакции с соединением (II). Реакционную смесь можно перемешивать и нагревать в целях увеличения скорости реакции. В этом и в последующих получениях продукты реакции могут выделяться из реакционной среды и при необходимости подвергаться дополнительной очистке в соответствии с обычными известными в технике методами,такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. Альтернативно указанное О-алкилирование может осуществляться с использованием известных в технике условий каталитических реакций фазового переноса. Указанные условия включают перемешивание реагентов с подходящим основанием и, необязательно, в инертной атмосфере, как указано выше, в присутствии подходящего катализатора фазового переноса. Для повышения скорости реакции можно использовать несколько повышенные температуры. Соединения формулы (I) можно получать путем трансацеталирования ацеталя формулы(V) 1,2-диолом формулы (IV) путем перемешивания реагентов в подходящем реакционноинертном растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора В формуле (V) и далее по тексту каждый R независимо представляет алкильную группу или оба радикала, взятые вместе, могут также образовывать двухвалентный алкандиильный радикал, такой как, например, 1,2-этандиил, 1,3 пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил и т.п. Подходящими кислотными катализаторами,например, являются хлороводородная и бромоводородная кислота, серная кислота и аналогичные или сульфоновая кислота. Подходящими реакционно-инертными растворителями, на 002828 6 пример, являются ароматические углеводороды,галогенированные углеводороды, простые эфиры или смеси их. Указанную реакцию трансацеталирования можно удобно осуществлять при температуре от 0 С до примерно комнатной температуры. Однако в некоторых случаях, реакцию можно проводить при несколько повышенной температуре для сдвига равновесия в сторону ацеталя формулы (I). Спирт или диол,который высвобождается в ходе реакции трансацеталирования можно удалять из реакционной смеси в соответствии с известными в технике методами, такими как, например, перегонка. Соединения формулы (I) можно также получать циклизацией промежуточного соединения формулы (VI) или (IX) соответственно амином формулы (VII) или (VIII) Указанную реакцию циклизации можно удобно осуществлять путем смешивания реагентов, необязательно в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматический растворитель, алканол, кетон, сложный эфир, простой эфир, диполярный апротонный растворитель или их смеси. Добавление подходящего основания, такого как, например,карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, окись кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п., или органического основания,такого как, например, триэтиламин, может необязательно использоваться для захвата кислоты, которая образуется в ходе реакции. В некоторых случаях может быть уместным добавление йодидной соли, например йодида калия; или краун эфира, например 1,4,1,10,13,16-гексаоксациклооктадекана. Скорость реакции можно увеличить при перемешивании и при несколько повышенной температуре. Соединение формулы (I) можно также получать N-алкилированием соединения формулы(X) алкилирующим агентом формулы R2-W(XI), в которой R2 и W имеют определенные выше значения Соединения формулы (I), в которой R4 является водородом - эти соединения представлены формулой (I-a) - можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы Соединения формулы (I), в которой R4 выбран из водорода, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила и арила, при этом указанный R4 представлен R4', а указанные соединения представлены формулой(I-b), можно получать по реакции промежуточного соединения формулы (XVIII), в которой L является подходящей уходящей группой, такой как, например, фенокси, трихлорметокси, хлор или имидазолил, с промежуточным соединением NHR2R4' в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Реакционноспособные аминогруппы в R2, в случае, если они присутствуют, являются защищенными защитной группой Р, такой как, например, С 1-4 алкоксикарбонильная группа. Затем можно подходящим образом снять защиту реакционноспособной аминогруппы с использованием известных в технике способов удаления защитной группы, с получением желаемого соединения формулы (I-b). Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга, следуя известным в технике преобразованиям. Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в технике процедурам превращения трехвалентного азота в его Nоксидную форму. Указанную реакцию Nокисления можно обычно осуществлять путем взаимодействия исходного материала формулы(I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пербензойная кислота или галогензамещенная пербензойная кислота,например, 3-хлорпербензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например,трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол, и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2 бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей. Некоторые промежуточные соединения и исходные материалы, используемые в предыдущих получениях, являются известными со 002828 8 единениями, тогда как другие могут получаться в соответствии с известными методиками получения указанных или подобных соединений. Получение промежуточных материалов (II) описано в WO 88/05048; получение соединений(III), (VII) и (IX) описано в патентах США 4619931 и 4861879 и/или в ЕР-А-0331232. В частности, промежуточные соединения формулы (II) могут получаться из промежуточных соединений формулы (IV) и ацеталей формулы (XII) в соответствии с процедурами трансацеталирования, описанными выше, для получения соединений формулы (I) из соединений формул (IV) и (V). Диастереоселективность ацеталирования может увеличиваться в пользу цисстереоизомера в случае, когда W представляет гидроксигруппу. Промежуточные соединения формулы (IV) могут получаться из ацеталя (XIII) путем Nалкилирования 1H-имидазолом или 1,2,4-триазолом с последующим гидролизом ацеталя(XIV) в кислой водной среде. Альтернативно,гидролиз ацеталя (XIII) можно осуществлять перед N-алкилированием 1H-имидазолом или 1,2,4-триазолам. Промежуточное соединение (XIII), в свою очередь, может быть получено из производного 2-пропанона формулы (XV) обработкой соответственно замещенным реактивом Гриньяра формулы (XVI) с последующим образованием эпоксида, индуцируемым основанием, и ацеталированием кетоном в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид олова(XVII), в которой R3 является водородом, при этом указанные соединения представлены формулой (XVII-a), могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы(ХIХ-а), в которой NР 2 является защищенной аминогруппой, в которой P является, например,С 1-4 алкилоксикарбонильной группой, или функциональным производным NP2, таким как, например, нитрогруппа, с промежуточным соединением формулы (II) аналогично процедуре, 9 описанной для реакции промежуточного соединения (II) с промежуточным соединением (III). Затем можно осуществить снятие защиты с полученных таким образом промежуточных соединений формулы (XIX-b) в соответствии с известными в технике методами снятия защиты. В случае, когда NP2 является нитрогруппой, для получения промежуточных соединений формулы (XVII-a) могут использоваться известные в технике методы восстановления, такие как, например, восстановление с использованием водорода в присутствии катализатора, например палладия на активированном угле. Промежуточные соединения формулы (XVII), в которойR3 представляет C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или арил, причем указанный R3 представлен R3', а указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVII-b), могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII-a) с промежуточным соединением W-R3' или, в случае, когда R3' является метилом, его функциональным производным,таким как параформальдегид, вместе с метанолятом натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, метанол, и в присутствии подходящего восстанавливающего агента,такого как, например, боргидрид натрия.(XVIII) могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII) с хлорформиатом, таким как, например, фенилхлорформиат или трихлорметилхлорформиат,бис(трихлорметил)карбонатом, или с его функциональным производным, таким как, например, 1,1'-карбонил-бис-1 Н-имидазол. Может быть удобным получать промежуточное соединения формулы (XVIII) и последующие соединения формулы (I-b) в одной и той же реакционной смеси. Термин "стереохимически изомерные формы", как он используется выше в данном описании, означает все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Из формулы (I) совершенно очевидно, что соединения изобретения имеют, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода в своей структуре, а именно атомы, расположенные во 2 и 4 положениях диоксоланового ядра. В зависимости от природы заместителей R1-R5 соединения формулы (I) могут также содержать третий или более асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в различных стереохимически изомерных формах. Если не 10 указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых здесь, определяются как изомеры, по существу,свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности,термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям,имеющим стереоизомерный избыток не менее 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка в 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, и еще более предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100%, и наиболее предпочтительно,имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины "энантиомерный чистый" и"диастереомерно чистый" следует понимать аналогичным образом, но в этом случае они относятся к энантиомерному избытку и, соответственно, диастереомерному избытку смеси, о которой идет речь. Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра может быть указана стереохимическими символами R и S, при этом R иAbstracts (J. Org. Chem., 1970 35,(9), 2849-2867) и относятся к положению заместителей в кольцевой части, более конкретно, в диоксолановом кольце в соединениях формулы (I). Например,при установлении цис- или транс-конфигурации диоксоланового кольца учитываются первоочередной заместитель у атома углерода в положении 2 диоксоланового кольца и первоочередной заместитель у атома углерода в положении 4 диоксоланового кольца (очередность заместителей определяют в соответствии с правилами последовательности Cahn-Ingold-Prelog). Когда два указанных первоочередных заместителя находятся на одной и той же стороне кольца,тогда конфигурацию обозначают как цис, если нет, конфигурацию обозначают как транс. Например, абсолютная конфигурация ассиметрических атомов углерода соединения 51,описанного в примере В.3 ниже, т.е. (2S-цис)-1[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4 триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-3-(1-метилэтил)-2-имидазолидинона, является такой, как изображена ниже. Так, атом углерода номер 2 11 диоксоланового кольца в этом соединении имеет S конфигурацию, а атом углерода номер 4 имеет R конфигурацию. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений изобретения могут получаться в соответствии с известными в технике методами. Например, энантиомеры могут отделяться друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии,что реакция протекает стереорегулярно. Предпочтительно, если хотят получить конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируется с помощью стереоспецифических методов получения. В таких способах получения преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы. Очевидно, имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Диастереомерные рацематы (I) могут получаться отдельно с помощью обычных способов. Подходящими способами физического разделения, которые могут успешно применяться,являются селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография. Поскольку стереохимическая конфигурация уже фиксирована в ряде промежуточных соединений, например в промежуточных соединениях формул (II), (VI), (VIII) и (X) и их некоторых соответствующих предшественниках,является возможным также разделение цис- и транс-форм на одной из этих стадий. Разделение цис- и транс-форм таких промежуточных соединений осуществляют традиционными способами, упомянутыми выше для разделения цис- и транс-форм соединений формулы (I). Соответствующие диастереомерные формы соединений(I) могут быть произведены из них ранее указанным способом. Очевидно, что цис- и транс-рацематы могут далее разделяться на их оптические изомеры, цис(+) и цис(-), соответственно транс(+) и транс(-), с использованием известных в технике приемов. В случае присутствия дополнительных асимметрических центров в вышеуказанных промежуточных соединениях и/или соединениях, получаемые смеси стереоизомеров можно 12 далее разделять с использованием указанных выше методов. Предпочтительно, если хотят получить конкретную стереохимическую форму, указанное соединение получают с помощью стереоселективных методов синтеза, в которых преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы являются полезными агентами для борьбы с грибковыми заражениями in vivo. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются активными против широкого ряда грибков, таких какMiscosporum canis; Trichophyton spp., Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum,Trichophyton quinckeanum; и некоторые гифомицеты dematiaceous. Соединения настоящего изобретения демонстрируют повышенную противогрибковую активность в отношении некоторых грибковых изолятов и обладают хорошей пероральной доступностью. in vitro эксперименты, такие как определение чувствительности грибков к соединениям изобретения, например, Candida и дерматофитных изолятов, и определение действия соединений по изобретению на синтез стерина,например, в Candida albicans и Trichophytonmentagrophytes, демонстрируют их противогрибковую активность. Также эксперименты invivo на некоторых моделях мышей, морских свинок и крыс, например, пероральное введение испытываемого соединения мыши, инфицированной Trichophyton quinckeanum или Microsporum canis, показывают, что соединения настоящего изобретения являются сильными противогрибковыми средствами. В приведенном ниже примере демонстрируется противогрибковая активность In vitro соединений изобретения против Candida kefyr и Trichophyton rubrum. Ввиду полезности соединений формулы(I), предоставляется способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от грибковых инфекций. Указанный способ включает системное введение эффективного количества соединения формулы (I), его Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или возможной стереоизомерной формы этого соединения, теплокровным животным, включая человека. Таким образом,предоставляются соединения формулы (I) для использования в качестве лекарственного средства, в частности, предоставляется использование соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства, полезного для лечения грибковых инфекций. 13 В общем, считается, что терапевтически эффективная суточная доза составляет от 0,05 до 20 мг/кг веса тела. Настоящее изобретение также предоставляет композиции для лечения или профилактики грибковых инфекций, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Ввиду их полезных фармакологических свойств, соединения изобретения могут включаться в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для системного или местного применения. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения,в форме основания или аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяется в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого вида препарата для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в виде единичных дозированных форм, подходящих для введения предпочтительно пероральным, ректальным, чрескожным путем или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций дозированных форм для перорального введения могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии,сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин,смазывающие вещества, связующие вещества,дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной единичной дозированной формой для перорального введения, в этом случае явно применяются твердые фармацевтические носители. В качестве примеров композиций, подходящих для местного применения, можно указать все композиции,обычно применяемые для местного введения лекарственных средств, например, кремы, гели,повязки, шампуни, настойки, пасты, мази и порошки и т.д. В частности, соединения изобретения могут формироваться в готовые формы,специально приспособленные для доставки к ногтю. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент усиления пенетрации и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут оказывать помощь для получения желаемых композиций. 14 Такие композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, наносимого сверху пятна в виде мази. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получать суспензии для инъекции, в этом случае могут применяться подходящие жидкие носители,суспендирующие агенты и т.п. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть преимущественным применением -, - или -циклодeкcтринов или их производных. Сорастворители,такие как спирты, могут также повышать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций очевидно более подходящими являются аддитивные соли соединений, вследствие их повышенной растворимости в воде. Подходящими циклодекстринами являются -, - или -циклодекстрины или их простые эфиры или смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6 алкилом,в частности метилом, этилом или изопропилом,например произвольно метилированный -CD; гидроксиС 1-6 алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС 1-6 алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, в частности ацетилом; С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкилом или карбоксиС 1-6 алкилокси С 1-6 алкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С 1-6 алкилкарбонилоксиС 1-6 алкилом, в частности 2-ацетилоксопропилом. В качестве комплексантов или солюбилизаторов следует особо отметить CD, произвольно метилированный -CD, 2,6 диметилCD, 2-гидроксиэтилСD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2-карбоксиметокси)пропилCD и, в частности, 2 гидроксипропилСD (2-HPCD). Термин "смешанные эфиры" означает производные циклодекстринов, в которых, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Среднее молярное замещение (M.S.) используется в качестве меры среднего числа молей алкокси звеньев на моль ангидроглюкозы.M.S. значение определяют различными аналитическими методами, такими как ядерномагнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектрометрия(ИК). В зависимости от используемого метода могут получаться слегка отличающиеся значения для одного данного циклодекстринового производного. Предпочтительно значения M.S.,полученные методом масс-спектрометрии, составляют от 0,125 до 10. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. D.S. значение может определяться с помощью различных аналитических приемов, таких как ядерномагнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектрометрия(ИК). В зависимости от используемого приема для одного заданного производного циклодекстрина могут получаться слегка отличающиеся значения. Предпочтительно значениеD.S., определенное методом масс-спектрометрии, находится в пределах от 0,125 до 3. Интересный способ формулирования соединений изобретения в виде готовых форм в сочетании с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721337. Готовые формы,описанные в нем, являются особенно подходящими для перорального введения и включают противогрибковое соединение в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовый сорастворитель, который значительно упрощает получение композиции. Указанные готовые формы лекарственных средств можно сделать более приятными на вкус путем добавления фармацевтически приемлемых подслащивателей и/или отдушек. Другие удобные пути повышения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в WO 94/05263, заявке РСТРСТ/ЕР 98/01773, ЕР-А 499299 и WO 97/44014. Более конкретно соединения по изобретению могут быть сформулированы в фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей(b) один или более фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров. Термин "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию),включающую, по меньшей мере, два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически является однородной или гомогенной или состоит из одной фазы, по определениям в термодинамике, такую твердую дисперсию называют "твердым раствором". Твердые растворы являются предпочтительны 002828 16 ми физическими системами, поскольку компоненты в них являются обычно легко биодоступными для организмов, в которые их вводят. Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными по своей структуре, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются целиком химически или физически однородными или включают более чем одну фазу. Растворимый в воде полимер в форме частиц является полимером, имеющим вязкость от 1 до 100 мПас при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20 С. Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы (или НРМС). НРМС, имеющие степень замещения метокси от около 0,8 до около 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение от около 0,05 до около 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень замещения метокси означает среднее число присутствующих групп метилового эфира на ангидроглюкозное звено молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей окиси пропилена, прореагировавших с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы. Указанные выше частицы можно получить путем получения сначала твердой дисперсии компонентов, а затем необязательно измельчением или перемалыванием этой дисперсии. Существуют различные приемы получения твердых дисперсий, включающие экструзию расплава, сушку распылением и выпаривание раствора, при этом предпочтительным является экструзия расплава. Может быть удобным также формулирование противогрибковых азольных соединений изобретения в форме наночастиц, которые имеют адсорбированный на их поверхности модификатор поверхности частиц в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Считается,что полезные модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности противогрибкового средства, но при этом химически не связываются с противогрибковым средством (агентом). Подходящие модификаторы поверхности могут предпочтительно выбираться из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества. Еще один интересный путь формулирования соединений изобретения включает фармацевтическую композицию, в которой противо 17 грибковые соединения включены в гидрофильные полимеры, и нанесение этой смеси в качестве пленочного покрытия на множество мелких шариков, с получением таким образом композиции с хорошей биодоступностью, которая может удобно производиться и является подходящей для изготовления фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Указанные шарики включают (а) центральную закругленную или сферическую сердцевину, (b) пленочное покрытие из гидрофильного полимера и противогрибкового агента и (с) полимерный слой герметичного покрытия. Материалы, подходящие для использования в качестве сердцевины шариков, являются многообразными, при условии, что эти материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры,неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Сердцевины таких шариков могут иметь диаметр около 60 меш, что соответствует примерно 250 мкм или больше. Конкретные шарики диаметром сердцевины 25-30 меш (600-710 мкм) описываются в WO 94/05263. РСТ/ЕР 98/01773 раскрывает шарики с диаметром сердцевины от около 250 до около 600 (30-60 меш). Особенно преимущественным является формулирование указанных выше фармацевтических композиций в единичную дозированную форму для легкого введения и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма,используемая вописании и в формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз,каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами дозированных единичных форм являются таблетки (включая таблетки с сердцевиной или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, средства, принимаемые по чайной или столовой ложке и т.п., и их множественные сегрегированные формы. Также может быть удобным объединение противогрибковых соединений изобретения с другими противогрибковыми средствами, такими как, например, азолсодержащие противогрибковыe средства, например, бифоконазол,крококоназол, клотримазол, эберконазол, эконазол, фентиконазол, флуконазол, флутримазол,изоконазол, итраконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол,оксиконазол, саперконазол, SCH 39304, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, вориконазол; или неазольные противогрибковые средства,например аморолфин, бутенафин, циклопирокс,циотеронел, нафтидин, изотретиноин, римопрогин, тербинафин. Особенно полезным является 18 комбинирование соединений изобретения с другими дерматологическими противогрибковыми соединениями. Сочетание противогрибкового соединения и соединения формулы (I) может использоваться в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), и (b) еще одно противогрибковое соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при противогрибковом лечении. В таких продуктах различные лекарственные средства могут объединяться в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Альтернативно, такие продукты могут включать, например, набор, содержащий контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение формулы (I), и еще один контейнер с композицией, содержащей другое противогрибковое соединение. Такой продукт может иметь то преимущество, что врач может выбирать с учетом диагноза пациента, подвергаемого лечению, подходящих количеств каждого компонента и последовательности и времени их введения. Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения. Экспериментальная часть Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация стереогенного атома(ов) углерода экспериментально не определялась. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая выделялась первой, обозначалась как "А", а вторая как"В", без дальнейшей ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. Используемые далее сокращения: ДМФ означает N,N-диметилформамид,EtOAc означает этилацетат,DIPE означает диизопропиловый эфир. А. Получение промежуточных соединений. Пример А-1.(-78 С) смеси 2-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1 этанона (30 г), хлорйодметана (56,4 г) и тетрагидрофурана (267 мл) по каплям добавляют 6%ный раствор метиллитий-литийбромидного комплекса в диэтиловом эфире (215 мл). Реакционную смесь медленно подогревают до комнатной температуры и затем гидролизуют при помощи NН 4 Сl. Добавляют водную NaOH и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: гексан/СН 3 СООС 2 Н 5 98/2). Растворитель желаемой фракции выпаривают, получая 11 г (16,8%) 2(хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)оксирана (промежуточное соединение 1).b). Смесь промежуточного соединения (1)(22 г), 2-пропанона (158 мл) и каталитического количества трифтор[1,1'-оксибис[этанбора перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO3 и продукт экстрагируют CH2Cl2. Экстракт промывают водой, сушат,фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: гексан). Растворитель желаемой фракции выпаривают,получая 21 г (74,3%) 4-(хлорметил)-4-(2,4 дифторфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (промежуточное соединение 2). Аналогичным образом получают 4-(хлорметил)-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (промежуточное соединение 3); и 4-(хлорметил)-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (промежуточное соединение 4). Пример А-2.a). Смесь промежуточного соединения (2)(55 г), метанола (395 мл), воды (100 мл) и хлороводородной кислоты (6,35 мл) перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют NаНСО 3 и растворитель выпаривают. Остаток берут в этилацетат и данный раствор промывают NaCl, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель,получая 45 г (96,5%) 3-хлор-2-(2,4-дифторфенил)-1,2-пропандиола (промежуточное соединение 5).b). Смесь 1 Н-1,2,4-триазола (1,37 г), дисперсии гидрида натрия в минеральном масле(50%) (0,6 мл) и ДМФ (47 мл) перемешивают в течение 3 ч при 80 С. Добавляют промежуточное соединение (5) (1,5 г) и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле(СНСl3/СН 3 ОН 98/2). Растворитель желаемой фракции выпаривают, получая 0,7 г (40,9%) 2(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)1,2-пропандиола (промежуточное соединение 6; т.пл. 132,3 С).c). Смесь промежуточного соединения (6)(0,16 мол) в метансульфокислоте (100 мл) и СН 2 Сl2 (1000 мл) перемешивают на ледяной бане. Добавляют по каплям 1-бром-2,2 диэтоксиэтан (0,2 мол) при 10 С. Смеси дают подогреться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, выливают в насыщенный водный раствор NаНСО 3 и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат,фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 100/0 до 98/2). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток объединяют с остатком, полученным в такой же отдельно осуществляемой реакции. Объединенный остаток дополнительно очищают и разделяют на его энантиомеры с помощью 20 хиральной колоночной хроматографии на Chiralcel OD (элюент: гексан/этанол 75/25). Чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 45,4 г (2R-цис)-1-2(бромметил)-4-(2,4-дифторфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил]-1H-1,2,4-триазола; D20= -4,26a). К перемешиваемой смеси 50%-й дисперсии гидрида натрия в диэтиловом эфире (25 мл) и ДМФ (900 мл) добавляют по каплям раствор 1 Н-1,2,4-триазола (40 г) в ДМФ (225 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре 60 С. Добавляют по каплям раствор промежуточного сединения (3) (50 г) в ДМФ (225 мл) при 130 С, и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле (элюент: СНСl3/СН 3 ОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 38 гb). Смесь промежуточного соединения (9)(38 г), метанола (320 мл), воды (200 мл) и концентрированной хлороводородной кислоты (60 мл) перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в водный раствор NаНСО 3. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в этилацетате. Осадок отфильтровывают и фильтрат сушат,фильтруют и выпаривают, получая 25,5 г(78,4%) 2-(4-фторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1 ил)-1,2-пропандиола (промежуточное соединение 10). с). Смесь промежуточного соединения (10)(25 г), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (20,6 г) и метансульфокислоты (225 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к водному раствору NаНСО 3. Смесь экстрагируют СНСl3. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: СНСl3/этилацетат/гексан 50/30/20). Желаемую фракцию собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлоридную соль в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают и сушат, получая 7 г(17,6%) моногидрохлорид цис-1-2-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил]-1 Н-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 11). Аналогичным образом получают цис-1-2-(бромметил)-4-(4-хлорфенил)1,3-диоксолан-4-ил]метил]-1 Н-1,2,4-триазол(0,057 мол) в 1,1-диоксиде тетрагидротиофена (200 мл). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь нагревают до 40 С в течение 3 ч и при 50 С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают выстояться в течение ночи при 25 С. Продукт осаждают диэтиловым эфиром и кристаллизуют путем растирания. Продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая 20,1 г 1-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил] фенил]-5,5-диметил-2,4,6-(1 Н,3 Н,5 Н)пиримидинтриона (промежуточное соединение 16).b). Свободный от масла NaH 80% (0,0174 мол) промывают гексаном. В атмосфере аргона добавляют ДМФ (70 мл). Добавляют промежуточное соединение (16) (0,0166 мол) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют иодэтан (0,0182 мол) и смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 80-90 С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют СН 2 Сl2. Экстракт сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают на основном Аl2O3 (элюент:CH2Cl2). Чистую фракцию собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 3,0 г 1-этил-3-[4-[4-(4 метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-5,5-диметилпиримидин-2,4,6-(1 Н,3 Н,5 Н)триона (промежуточное соединение 17). с). Раствор промежуточного соединения(17) (0,0068 мол) в НВr (60 мл; 48%) и уксусной кислоты (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в раствор К 3 СО 3 и продукт экстрагируютCH2Cl2. Экстракт сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, 2-пропанола и затем очищают на силикагеле (элюент: СН 3 ОН/СН 2 Сl2 2/98). Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,2 г (40%) 1-этил-3-[4-[4-(4-гидроксифенил)-1 пиперазинил]фенил]-5,5-диметилпиримидин 2,4,6-(1 Н,3 Н,5 Н)триона (промежуточное соединение 18). Пример А-5. а). Смесь промежуточного соединения 8 22 шивают в токе N2 в течение 9 ч при 70 С и в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в Н 2 О и перемешивают в течение 1 ч. Остаток отфильтровывают и растворяют в СН 2 Сl2. Органический раствор промывают, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН/ ЕtOАс/гексан 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из EtOAc. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 9 г (2S-цис)-1-[4-4-(2,4 дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-4-(4 нитрофенил)пиперазина (промежуточное соединение 19).b). Смесь промежуточного соединения 19(0,0155 мол) в тетрагидрофуране (250 мл) гидрируют при 50 С с использованием палладия на активированном угле (1 г; 10%) в качестве катализатора, в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения H2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растирают в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 8 г (94%) (2S-цис)4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]бензоламина (промежуточное соединение 20; т.пл. 180 С; D20=+20,45c). Смесь промежуточного соединения 20NаОСН 3 (0,022 мол) в метаноле (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют NaBH4 (0,008 мол). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают. Добавляют Н 2 О. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/ СН 3 ОН/ЕtOАс/н-гексан 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в 2-пропаноле, отфильтровывают и сушат, получая 1,2 г (64%) (В-цис)-4[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил]-1-пиперазинил]бензоламина (промежуточное соединение 21; т.пл. 181 С; D20=+20,63(с=24,96 мг/5 мл в ДМФ. В. Получение соединений формулы (I). Пример В-1. Смесь промежуточного соединения 18(0,0114 мол) в ДМФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N2. Добавляют натрий-бис(триметилсилил)амид (0,012 мол). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют промежуточное соединение (7) (0,015 мол). Смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 60 С, затем охлаждают, выливают в H2O и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, промывают Н 2O, сушат, фильт 23 руют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН/ЕtOАс/н-гексан 49/1/30/20 и 47/3/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,2 г (2R-цис)-1-этил 3-[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1H-1,2,4 триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-5,5-диметил 2,4,6-(1 Н,3 Н,5 Н)пиримидинтриона(D20=-13,92 (с=20,11 мг/2 мл в ДМФ. (Соединение 48; т.пл. 126,1 С). Пример В-2. 1-Этил-3-[4-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-5-пропил-1,3,5-триазин 2,4,6(1 Н,3 Н,5 Н)трион (0,011 мол) в токе N2 растворяют в ДМФ (40 мл) и толуоле (10 мл). Добавляют гидрид натрия (0,011 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем по каплям при 70 С добавляют к смеси промежуточного соединения (8) (0,015 мол) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при 70 С в течение 5 ч, затем охлаждают, выливают в воду и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН/ЕtOАс/гексан 49/1/30/ 20 и 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 3,28 г (40%) (2S-цис)-1-этил-3[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил]-1-пиперазинил]фенил]-5-пропил-1,3,5 триазин-2,4,6(1H,3 Н,5 Н)триона; (D20=+15,73(с=19,96 мг/2 мл в ДМФ. (Соединение 47; т.пл. 158,8 С). Пример В-3. Смесь 1-[4-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-3-(1-метилэтил)-2-имидазолидинона (0,037 мол) и гидроксида натрия (0,165 мол) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 50 С в токе азота в течение 1 ч. Добавляют по каплям смесь промежуточного соединения (8) (0,055 мол) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50 С в токе N2. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2. Органический раствор промывают,сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/гексан/EtOAc 50/20/30). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в DIPE и EtOAc, фильтруют и сушат, получая 14,97 г (62,5%) (2S-цис)-1-[4-[4-[4-4-(2,4 дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-3-(1-метилэтил)-2-имидазолиди 002828b). Соединение 51 (0,0045 мол) растворяют в кипящем 2-пропаноле (200 мл). Добавляют НСl в 2-пропаноле (0,0048 мол) и смесь концентрируют до 100 мл объема, затем ей дают кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,5 г (48%) гидрохлорида (2S-цис)1-[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4 триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-3-(1-метилэтил)-2-имидазолидинона (1:1); (соединение 52). Пример В-4. Цис-1-[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2 ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-3-(1 метилпропил)-2-имидазолидинон получают способом, аналогичным описанному в примере В-3, но с использованием дополнительно каталитического количества иодида калия (соединение 21; т.пл. 155,1 С). Пример В-5. Изопропилизоцианат (0,008 мл) добавляют к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 20 (0,0055 мол) в CH2Cl2 (100 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Снова добавляют изопропилизоцианат (0,114 мол). Смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН 99/1 и 98/2). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кипятят в этаноле. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,6 гa). К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 20 (0,0055 мол) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 1,1'-карбонил-бис 1 Н-имидазол (0,006 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют N-метил-2-пропанамин (0,0073 мол) и триэтиламин (0,01 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют Н 2 О. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кипятят в этаноле. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают и сушат,получая 1,8 г (50%) (В-цис)-N-[4-[4-[4-4-(2,4 дифторфенил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-илметил)1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-N'-метил-N'-(1-метилэтил)мочевины(В-цис)-N-[4-[4-[4-4-(2,4-дифторфенил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]N,N'-диметил-N'-(1-метилэтил)мочевину (соединение 56) получают аналогично способу получения соединения 54, но вместо 1,1'-карбонилбис-1 Н-имидазола в тетрагидрофуране используют трихлорметилхлорформиат в CH2Cl2. Соединения, перечисленные в табл. 1, получают по способу, аналогичному способу вышеуказанных примеров. Таблица 1 С. Фармакологические примеры. Пример С-1. Измерение противогрибковой активности in vitro. Испытываемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 10-2 и разбавляют в бульоне CYG (ODDs,F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) до конечной концентрации 25 мкМ, а в большинстве испытаний 5 мкМ. Для некоторых соединений испытание проводят при 100, 10, 1,0 и 0,1 мкМ. Культуры инокулируютCandida kefyr до начальной концентрации 104/мл и Trichophyton rubrum до эквивалентной концентрации, определяемой турбидиметрией. Культуры инкубируют в лунках планшет для микроразбавлений при 37 С в течение 48 ч (С.kefyr) и при 30 С в течение 5-7 дней (Т. rubrum). Рост в лунках, содержащих испытываемые соединения, оценивают турбидиметрическим методом, как процент от роста в контрольных лунках, не содержащих испытываемых соединений,и самая низкая концентрация соединения, при которой происходило ингибирование роста изолятов ниже 35% от контроля, регистрировалось как наименьшая активная доза (LAD). Таблица 3"Активный ингредиент" (A.I.), как это используется в примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной форме. Пример D-1. Суспензия наночастиц. Готовят раствор воды для инъекций и Pluronic F108 (540 г). Добавляют среду для измельчения, ZrO, стабилизированный магнезией и A.I. в форме частиц (540 г). Полученную суспензию диспергируют при комнатной температуре с использованием валковой мельницы в течение 14 дней. Измельчающую среду отделяют от суспензии, которую затем разбавляют водой для инъекций до общего объема 54 л. Все операции проводят в асептических условиях в соответствии с FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США и Европейскими правилами. Пример D-2. Экструдированные из расплава таблетки. 40/60 (мас./мас.) смесь активного ингредиента (21,74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 5 мПac(1) или НРМС 2910 5 мПас(32,11 кг) просеивают через сито и смешивают в планетарной мешалке до тех пор, пока смесь не станет гомогенной. 1500 г этой смеси подают в экструдер с двойным шнеком для расплава полимера типа APV-Baker MP19 L/D 15, имеющий следующие рабочие параметры: температура первого отсека 245 С, температура второго отсека 265 С, двойной шнек вращается со скоростью 20-300 об./мин, и экструдируют в течение 120 мин. Экструдат переносят в молотковую дробилку типа Fitzmill, отверстие сита размером 0,125 дюйма (0,32 см) и скорость вращения 1640 об./мин. Измельчeнный экструдат снова переносят в молотковую дробилку, на этот раз размер отверстий сита 0,063 дюйма (0,15 см) и скорость вращения 1640 об./мин. Затем микро 28 кристаллическую целлюлозу (351 г, 21%(мас./мас., кросповидон (117 г, 7% (мас./мас.,Aerosil (коллоидная двуокись кремния) (5 г,0,3% (мас./мас. и Sterotex (8 г, 0,5 мас./мас. просеивают через сито и смешивают вместе с измельченным экструдатом (1169 г, 71%(мас./мас. с использованием планетарной мешалки до получения гомогенной смеси. Данную смесь используют для получения овальных выпуклых с двух сторон с насечкой посередине таблеток. Пример D-3. Раствор для перорального введения. 100 мл пропиленгликоля обрабатывают 3,76 мл концентрированной НСl, перемешивают и слегка нагревают. Добавляют 10 г активного ингредиента и продолжают перемешивание до получения гомогенной смеси. В отдельном сосуде 400 г гидроксипропилциклодекстрина растворяют в 400 мл дистиллированной воды. К раствору циклодекстрина медленно добавляют раствор активного ингредиента при перемешивании. Добавляют некристаллизующийся раствор сорбита (70%) (190 мл) и перемешивают до гомогенности. Натрийсахарин (0,7 г) растворяют в 50 мл дистиллированной воды и добавляют к смеси. Величину рН смеси 10 н. растворомNaOH доводят до рН 2,00,1. Полученный раствор разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 1 л. Фармацевтическую дозированную форму получают фильтрованием предыдущего раствора и заполнением им подходящих контейнеров, например стеклянных пузырьков емкостью 100 мл с закручивающейся крышкой. Пример D-4. 2% гель для местного нанесения. К раствору гидроксипропилциклодекстрина (200 мг) в очищенной воде добавляют активный ингредиент (20 мг) при перемешивании. Добавляют соляную кислоту до получения полного растворения и добавляют гидроксид натрия до рН=6,0. Данный раствор добавляют к дисперсии каррагинана (PJ) (10 мг) в пропиленгликоле (50 мг) при перемешивании. Смесь медленно нагревают при перемешивании до 50 С и дают ей охладиться примерно до 35 С,после чего добавляют этиловый спирт (95%; 50 мг). Добавляют очищенную воду, сколько потребуется до достижения 1 г, и смесь перемешивают до гомогенности. Пример D-5. 2% крем. Стеариловый спирт (75 мг), цетиловый спирт (20 мг), сорбитанмоностеарат (20 мг) и изопропилмиристат (10 мг) вводят в сосуд с двойными стенками, снабженный рубашкой, и нагревают до полного расплавления смеси. Данную смесь добавляют к отдельно приготовленной смеси очищенной воды, пропиленгликоля (200 мг) и полисорбата 60 (15 мг), имеющей температуру от 70 до 75 С с использованием 29 гомогенизатора для жидкостей. Полученной смеси дают охладиться до ниже 25 С при непрерывном перемешивании. Затем к полученной эмульсии при непрерывном перемешивании добавляют раствор активного ингредиента (20 мг), полисорбата 80 (1 мг) и очищенной воды,сколько потребуется до нужного количества 1 г,и раствор безводного сульфита натрия (2 мг) в очищенной воде. Крем гомогенизируют и заполняют им подходящие тюбики. Пример D-6. 2% крем. Смесь тонкоизмельченного активного ингредиента (2 г), фосфатидилхолина (20 г), холестерина (5 г) и этилового спирта (10 г) перемешивают и нагревают при 55-60 С до полного растворения и добавляют к раствору метилпарабена (0,2 г), пропилпарабена (0,02 г), динатрийэдетата (0,15 г) и хлорида натрия (0,3 г) в очищенной воде (по 100 г) при гомогенизировании. Добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу(1,5 г) в очищенной воде и смешивание продолжают до полного набухания. Пример D-7. Готовая препаративная форма в виде шариков. В сосуд из неокисляемого материала загружают метиленхлорид (375 кг) и денатурированный этанол (250 кг), пропускаемый через фильтр (5 микрон). При перемешивании добавляют активный ингредиент (21,74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 5 мПас (32,61 кг). Перемешивание продолжают до полного растворения. В отдельный сосуд из неокисляемого материала загружают метиленхлорид (21,13 кг) и полиэтиленгликоль 20000 (3,913 кг) при перемешивании. Добавляют денатурированный этанол (14,09 кг) и раствор для распыления перемешивают до гомогенности. В гранулятор с псевдоожиженным слоем,снабженный 18-дюймовым вставляемым внутрь него устройством Wurster (донное распыление),загружают сахарные шарики (41,74 кг) размером 20-30 меш (600-700 мкМ). Шарики подогревают сухим воздухом с температурой 5055 С. Объем флюидизирующего воздуха контролируют путем открытия клапана для выхода отработанного воздуха до приблизительно 50% от максимального начального объема, увеличивая его до 60% в конце процесса распыления. Ранее приготовленный распылительный раствор затем распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате с начальной скоростью подачи около 600-700 гмин-1 при давлении воздуха около 3,5 кг/см 2 (0,343 МПа). После подачи около 30% распыляющего раствора скорость подачи увеличивают до 700-800 г/мин. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат, дополнительно подавая сухой воздух в течение 10 мин с температурой 5055 С. Затем шарикам дают охладиться в аппара 002828 30 те при подачи сухого воздуха с температурой 20-25 С в течение 10-20 мин. а). Промежуточная сушка. Шарики с нанесенным на них покрытием вводят в вакуумную барабан-сушилку и сушат в течение не менее 24 ч, предпочтительно около 36 ч, при температуре около 80 С и давлении около 200-300 мбар (20-30 кПа). Барабансушилка работает при минимальной скорости вращения (2-3 об./мин). Высушенные шарики с покрытием просеивают через сито (Sweco S24C; ширина отверстия 1,14 мм). е). Нанесение герметизирующего покрытия. Высушенные шарики с покрытием снова вводят в гранулятор с псевдоожиженным слоем,снабженный вставленным внутрь устройствомWurster, и подогревают сухим воздухом, имеющим температуру 50-55 С. Предварительно приготовленный распылительный раствор герметизирующего покрытия затем распыляют на шарики с нанесенным покрытием, перемещающиеся в аппарате. Раствор распыляют при скорости подачи около 400-500 гмин-1, при давлении воздуха около 2,5 бар (0,25 МПа). После завершения процесса распыления шарики сушат, дополнительно подавая сухой воздух с температурой 50-55 С в течение 10 мин. Затем шарикам с нанесенным покрытием дают охладиться в аппарате при подаче сухого воздуха с температурой 20-25 С в течение 5-15 мин. Шарики извлекают из аппарата и хранят в подходящих для этого контейнерах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы его N-оксидная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, гдеR3 и R4, каждый независимо, представляет водород, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или арил или R3 и R4, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы в которой R5a, R5b, R5c, R5d, каждый независимо,представляет водород, C1-6 алкил или арил; и арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями,выбранными из галогена, нитро, циано, амино,гидрокси, С 1-4 алкила, С 1-4 алкилокси или трифторметила. 2. Соединение по п.1, в котором n равно 1 или 2 и каждый R1 независимо является галогеном. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором R3 и 4R независимо представляют водород или C1-6 алкил, или R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е). 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R2 является С 3-7 циклоалкилом или C1-6 алкилом. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором заместители в 1,3-диоксолановом кольце имеют цис-конфигурацию. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3-диоксоланового кольца, является 2,4-дифторфенильным кольцом; R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы(с), в которой R5a, R5b, R5c и R5d представляют водород; и R2 является метилом, этилом, пропилом, бутилом, 1-метилэтилом или 1-метилпропилом. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения грибковых инфекций. 9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6. 10. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что осуществляют Oалкилирование соответственно замещенного фенола формулы (III) алкилирующим агентом формулы (II) где W представляет соответствующую реакционноспособную уходящую группу, и n, X, R1-R4 имеют значения, определенные в п.1, в подходящем реакционно-инертном растворителе в присутствии соответствующего основания и необязательно в инертной атмосфере; 32 и при желании превращают соединения формулы (I) друг в друга, используя известные в технике преобразования; и далее, при желании,превращают соединения формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные кислотноаддитивные соли с помощью обработки кислотой, или наоборот, превращают кислотноаддитивную форму соли в свободное основание с помощью обработки щелочью; и при желании получают их стереохимически изомерные формы или N-оксидные формы. 11. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие промежуточного соединения формулы(XVII) с изоцианатом R2-N=C=O в реакционноинертном растворителе, получая таким образом соединение формулы (I-а) где n, X, R1-R3 имеют значения, определенные в п.1; получая таким образом соединение формулы (I-а); и при желании превращают соединения формулы (I) друг в друга, используя известные в технике преобразования; и далее, при желании,превращают соединения формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные кислотноаддитивные соли с помощью обработки кислотой, или наоборот, превращают кислотноаддитивную форму соли в свободное основание с помощью обработки щелочью; и при желании получают их стереохимически изомерные формы или N-оксидные формы. 12. Композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 и еще одно противогрибковое соединение. 13. Применение композиции по п.12 в качестве лекарственного средства. 14. Комбинированный лекарственный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении грибковых инфекций, содержащий а) соединение формулы (I) по п.1 и b) еще одно противогрибковое соединение. 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов а) соединение формулы (I) по п.1 и b) еще одно противогрибковое соединение.