Тартраты 5,8,14 – триазатетрацикло [10.3.1.02,11. 04,9] гексадека – 2 (11),3,5,7,9 – пентаена

005528 Настоящее изобретение относится к тартратам 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена в форме соли и фармацевтическим композициям, содержащим указанные вещества. Настоящее изобретение, в частности, относится к L-тартрату и полиморфам L-тартрата, включающим два безводных полиморфа (определяемых как формы А и В), и гидратный полиморф (определяемый как форма С). Кроме того, настоящее изобретение относится к D-тартрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаена и его полиморфам; D,L-тартрату и его полиморфам, а также к мезотартрату и его полиморфам. 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен связывается с сайтами специфичных рецепторов никотинацетилхолина нейронов и позволяет модулировать холинергическую функцию. Указанное соединение можно использовать для лечения таких заболеваний, как слизистый колит (включая, но не ограничиваясь ими, неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастическая дистония, хронический болевой синдром, острый болевой синдром, болезнь органов брюшной полости, образование дивертикул, сужение кровеносных сосудов, состояние тревоги, паническое состояние, депрессия, биполярное нарушение,аутизм, нарушения сна, задержка мочеиспускания, боковой амиотрофический склероз (ALS), нарушение познавательной способности, ухудшение познавательной способности под действием наркотических средств и токсинов (например, под действием алкоголя, барбитуратов, витаминной недостаточности,веселящих наркотиков, свинца, мышьяка, ртути), ухудшение познавательной способности, вызванное заболеванием (таким как болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистое слабоумие, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипотиреоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, слабоумие вследствие поражения лобной и подкорковой областей), гипертензия, булимия, анорексия, ожирение, аритмия сердца, гиперсекреция желудочного сока, язвы, феохромоцитома, прогрессивная мышечная атрофия, зависимость или привыкание к химическим веществам (например, зависимость или привыкание к никотину (и/или к табачным изделиям), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головная боль, мигрень, инсульт, черепно-мозговая травма (TBI), навязчиво-компульсивное состояние (OCD), психоз, хорея Гентингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, дислексия, шизофрения, слабоумие вследствие нескольких инфарктов,возрастное ухудшение познавательной способности, эпилепсия, включая эпилепсию с кратковременной потерей сознания, повышенная активность с нарушением внимания (ADHD), синдром Торета, в частности, никотиновая зависимость, привыкание и абстиненция; в том числе для лечения от курения. Тартраты (соли) по данному изобретению можно также использовать в составе фармацевтической композиции в сочетании с антидепрессантом, таким как, например, трициклический антидепрессант или антидепрессант, ингибирующий поглощение серотонина (SRI), для комплексного лечения ухудшения познавательной способности и депрессии, обусловленной AD, PD, инсульта, хореи Гентнигтона и черепно-мозговой травмы (TBI); в сочетании с агонистами мускарина для стимуляции рецепторов мускарина и никотина в центральной нервной системе при лечении, например, ALS, нарушения познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD, инсульта, хореи Гентингтона иTBI; в сочетании с нейротропными факторами, такими как NGF, для максимального усиления холинергической функции, например, при лечении ALS, нарушения познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD, инсульта, хореи Гентингтона и TBI; или в сочетании с лекарственными средствами, замедляющими или блокирующими AD, такими как усилители познавательной способности, ингибиторы агрегации амилоидов, ингибиторы секретазы, ингибиторы тау-киназы,противовоспалительные средства, воздействующие на нейроны, и эстрогеноподобные вещества. Соединения, которые связываются с сайтами рецепторов никотина нейронов, включающие 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и его хлористо-водородную соль, описаны в заявке на патент WO 99/35131, опубликованной 15 июля 1999 года (соответствует заявке на патент США 09/402010, поданной 28 сентября 1999 года, и в заявке на патент 09/514002, поданной 25 февраля 2000 года). В вышеуказанных заявках на патент, принадлежащих подателям настоящей заявки на патент и полностью включенных в данное описание изобретения в качестве ссылки, дано общее описание фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей указанных соединений.L-тартрат по настоящему изобретению обладает такими свойствами, как высокая стойкость в твердом состоянии и совместимость с наполнителями для определенных лекарственных средств, которые делают указанное вещество более эффективным по сравнению с ранее известными солями 5,8,14 триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Кроме того, D-тартрат и D,L-тартрат также обладают свойствами, которые позволяют использовать указанные вещества для приготовления лекарственных средств.-1 005528 Краткое описание чертежей На фиг. 1 показана порошковая дифракция рентгеновских лучей безводной формы А L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 2 показана порошковая дифракция рентгеновских лучей безводной формы В L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 3 показана порошковая дифракция рентгеновских лучей гидратной формы С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 4 А показана вычисленная порошковая рентгенограмма безводной формы В L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 4 В показана вычисленная порошковая рентгенограмма гидратной формы С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 5 А показана вычисленная порошковая рентгенограмма (нижнее изображение), наложенная на обнаруженную рентгенограмму (верхнее изображение) для безводной формы В L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 5 В показана вычисленная порошковая рентгенограмма (нижнее изображение), наложенная на обнаруженную рентгенограмму (верхнее изображение) для гидратной формы С L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 6 показаны наложенные друг на друга порошковые рентгенограммы формы А (нижнее изображение), формы В (среднее изображение) и формы С (верхнее изображение) L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 7 А, 7 В и 7 С показаны спектры 13 С ЯМР форм А, В и С L-тартратов 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в твердом состоянии, измеренные при вращении под магическим углом с поперечной поляризацией (CPMAS) при температуре 295 К (22 С) при помощи зонда Брукера для измерения вращения под магическим углом с отверстием шириной 7 мм(WB MAS), расположенного в спектрометре ЯМР 500 МГц Bruker Avance DRX. Пики, отмеченные звездочками , представляют образующиеся при вращении боковые полосы, которые смещены при нескольких частотах вращения по обеим сторонам действительных пиков (центральные полосы). На фиг. 8 А показана рентгеновская кристаллическая структура (абсолютная конфигурация) безводной формы В L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. На фиг. 8 В показана рентгеновская кристаллическая структура (абсолютная конфигурация) гидратной формы С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. На фиг. 9 А, 9 В и 9 С показаны линии дифференциальной сканирующей калориметрии для форм А,В и С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. На фиг. 10 А и 10 В показаны порошковые рентгенограммы форм Х и Y D,L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (ось у представляет линейное изображение числа импульсов в секунду; ось х представляет шкалу в градусах 2 тета). На фиг. 11 А и 11 В показаны линии дифференциальной сканирующей калориметрии для форм Х иY D,L-тартратов 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение относится к тартратам 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена в виде солей. Тартраты по данному изобретению включают L-тартрат, D-тартрат,D,L-татртрат и мезотартрат. В частности, настоящее изобретение относится к L-тартрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. В одном варианте осуществления изобретения[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена представляет безводный L-тартрат, определяемый как форма А. Форма А L-тартрата характеризуется наличием основных пиков на рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний, которые измерены при помощи медного источника излучения (в пределах указанной ошибки): Кристаллическая форма А L-тартрата имеет температуру плавления около 223 С, измеренную методом дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева, равной 5/мин. Форма А Lтартрата характеризуется также наличием следующих основных резонансных пиков (0,1 м.д.), расположенных в убывающем порядке от 100 м.д. (в качестве эталона использован адамантан с пиком, соответствующим 29,5 м. д.): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 и 122,9 м.д., при исследовании методами 13 ЯМР в твердом состоянии с вращением под магическим углом с поперечной поляризацией. В другом варианте осуществления изобретения[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена представляет другой полиморф безводного L-тартрата,определяемый как форма В. Форма В L-тартрата характеризуется наличием основных пиков на рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний, которые измерены при помощи медного источника излучения (в пределах указанной ошибки): Форма В L-тартрата имеет монокристаллическую рентгеновскую структуру (абсолютная конфигурация), показанную на фиг. 8 А. Кроме того, форма В образует орторомбические кристаллы, относящиеся к пространственной группе Р 2(1)2(1)2(1). Форма В имеет температуру плавления около 215 С, измеренную методом дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагрева, равной 5/мин. Форма В по данному изобретению характеризуется растворимостью в воде, равной примерно 156 мг/мл,и значением рН около 3,3 в водном растворе. Кроме того, указанная форма обладает гигроскопичностью около 0,2% при относительной влажности 90%. Форма В L-тартрата характеризуется наличием следующиих основных резонансных пиков (0,1 м.д.), расположенных в убывающем порядке от 100 м.д. (в качестве эталона использован адамантан с пиком, соответствующим 29,5 м.д.): 179,2, 178,0, 147,4, 145,2, 144,4, 124,8 и 122,5 м.д., при исследовании методами 13 ЯМР в твердом состоянии с вращением под магическим углом с поперечной поляризацией. В другом варианте осуществления изобретения[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена представляет гидрат L-тартрата, определяемый как форма С. Форма С L-тартрата характеризуется наличием основных рентгеновских пиков на рентгенограмме,выраженных в виде 2 и d-расстояний, которые измерены при помощи медного источника излучения (в пределах указанной ошибки): Кристаллическая гидратная форма С L-тартрата имеет монокристаллическую структуру, показанную на фиг. 8 В. Кроме того, гидратная форма С образует моноклинные кристаллы, относящиеся к пространственной группе Р 2(1). Форма С характеризуется твердофазным переходом при температуре около 72 С и температурой плавления около 220 С. Так как форма В превращается в гидратную форму С при относительной влажности 100%, форма С характеризуется такой же растворимостью в воде, что и форма В. Форма С L-тартрата характеризуется также наличием следующих основных резонансных пиков(0,1 м.д.), расположенных в убывающем порядке от 100 м.д. (в качестве эталона использован адамантан с пиком, соответствующим 29,5 м.д.): 179,0, 176,1, 147,5, 144,5 и 124,6 м.д., при исследовании методами 13 ЯМР в твердом состоянии с вращением под магическим углом с поперечной поляризацией. Еще один вариант осуществления изобретения относится к D-тартрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. В частности, настоящее изобретение относится к трем полиморфам D-тартрата (определяемым как формы А', В' и С'), которые имеют характеристики рентгеновской дифракции, гигроскопичности, содержания воды и тепловые характеристики, аналогичные формам А, В и С L-тартрата. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к D,Lтартрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, в частности, к двум полиморфам, представляющим безводную форму (определяемую как форма X) и гидратную форму (определяемую как форма Y). Форма Х D,L-тартрата характеризуется наличием основных пиков на рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний, которые измерены при помощи медного источника излучения (в пределах указанной ошибки): Форма Х D,L-тартрата имеет температуру плавления около 212 С. Форма Y D,L-тартрата характеризуется наличием основных пиков на рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний, которые измерены при помощи медного источника излучения (в пределах указанной ошибки): Форма Y D,L-тартрата далее характеризуется твердофазным переходом при температуре около 131 С и температурой плавления около 217 С. Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одну из полиморфных форм А, В или С, предпочтительно форму В,L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, которая предназначена для лечения таких заболеваний, как слизистый колит(включая, но не ограничиваясь ими, неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастическая дистония, хронический болевой синдром, острый болевой синдром, болезнь органов брюшной полости, образование дивертикул, сужение кровеносных сосудов, состояние тревоги, паническое состояние, депрессия, биполярное нарушение, аутизм, нарушения сна, задержка мочеиспускания, боковой амиотрофический склероз (ALS), нарушение познавательной способности, ухудшение познавательной способности под действием наркотических средств и токсинов (например, под действием алкоголя, барбитуратов, витаминной недостаточности,веселящих наркотиков, свинца, мышьяка, ртути), ухудшение познавательной способности, вызванное заболеванием (таким, как болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистое слабоумие, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипотиреоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, слабоумие вследствие поражения лобной и подкорковой областей), гипертензия, булимия, анорексия, ожирение, аритмия сердца, гиперсекреция желудочного сока, язвы, феохромоцитома, прогрессивная мышечная атрофия, зависимость или привыкание к химическим веществам (например, зависимость или привыкание к никотину (и/или к табачным изделиям), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головная боль, мигрень, инсульт, черепно-мозговая травма (TBI), навязчиво-компульсивное состояние (OCD), психоз, хорея Гентингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, дислексия, шизофрения, слабоумие вследствие нескольких инфарктов,возрастное ухудшение познавательной способности, эпилепсия, включая эпилепсию с кратковременной потерей сознания, повышенная активность с нарушением внимания (ADHD) и синдром Торета. Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения никотиновой зависимости, привыкания и абстиненции при прохождении курса лечения от курения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения вышеуказанных заболеваний, которые содержат одну из следующих солей: D-тартрат, D,Lтартрат или мезотартрат 5,8,14-тpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Настоящее изобретение относится также к способу лечения таких заболеваний, как слизистый колит (включая, но не ограничиваясь ими, неспецифический язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастическая дистония, хронический болевой синдром, острый болевой синдром, болезнь органов брюшной полости, образование дивертикул, сужение кровеносных сосудов, состояние тревоги, паническое состояние, депрессия, биполярное нарушение,аутизм, нарушения сна, задержка мочеиспускания, боковой амиотрофический склероз (ALS), нарушение познавательной способности, ухудшение познавательной способности под действием наркотических средств и токсинов (например, под действием алкоголя, барбитуратов, витаминной недостаточности,веселящих наркотиков, свинца, мышьяка, ртути), ухудшение познавательной способности, вызванное заболеванием (таким, как болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистое слабоумие, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипотиреоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, слабоумие вследствие поражения лобной и подкорковой областей), гипертензия, булимия, анорексия, ожирение, аритмия сердца, гиперсекреция желудочного сока, язвы, феохромоцитома, прогрессивная мышечная атрофия, зависимость или привыкание к химическим веществам (например, зависимость или привыкание к никотину (и/или к табачным изделиям), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головная боль, мигрень, инсульт, черепно-мозговая травма (TBI), навязчиво-компульсивное состояние (OCD), психоз, хорея Гентингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, дислексия, шизофрения, слабоумие вследствие нескольких инфарктов,-5 005528 возрастное ухудшение познавательной способности, эпилепсия, включая эпилепсию с кратковременной потерей сознания, повышенная активность с нарушением внимания (ADHD), синдром Торета, который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества любой формы А,В или С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, предпочтительно формы В. Другой более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу лечения никотиновой зависимости, привыкания и абстиненции при прохождении курса лечения от курения, который заключается в том, что нуждающемуся субъекту вводят любую из форм А, В или С Lтартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, предпочтительно форму В. Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, указанных в предыдущем абзаце, которые включают введение нуждающемуся субъекту любой из солей, включающих D-тартрат, D,Lтартрат или мезотартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Термин "лечение" в используемом здесь значении означает устранение, ослабление и подавление развития или предотвращение болезни или нарушения либо одного или нескольких симптомов заболевания; кроме того, термин "лечение" означает вышеописанный процесс лечения. Данное изобретение относится также к способу получения формы А L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему следующие стадии:(ii) сбор образовавшихся кристаллов. Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором используют 1,1 эквивалента L-винной кислоты, которую добавляют к раствору, содержащему свободное основание. В предпочтительном режиме выполнения данного способа стадия взаимодействия длится менее 2 ч. Более предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором стадию взаимодействия (то есть вышеуказанную стадию "(i)") осуществляют при температуре около 45 С. Другой предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к вышеуказанному способу, в котором приемлемый растворитель выбирают из группы, включающей (C1-С 6)алкиловый спирт, (C1-С 6)алкилкетон или простой (C1-C6)алкиловый эфир, ацетонитрил и сложные (C1-C6)алкиловые эфиры (например, этилацетат, изопропилацетат и т.д.). Более предпочтительно приемлемым растворителем является этанол или метанол. Данное изобретение далее относится к способу получения формы А' D-тартрата, включающему стадии (i) и (ii), описанные выше для получения формы А L-тартрата, но при использовании на стадии (i)D-винной кислоты вместо L-винной кислоты. Данное изобретение относится также к способу получения формы В L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему следующие стадии:(i) взаимодействие 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в приемлемом растворителе примерно с 1-2,3 эквивалента L-винной кислоты; и(ii) сбор образовавшихся кристаллов. Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором используют примерно 1,1-2,2 эквивалента, более предпочтительно 1,1 эквивалента Lвинной кислоты и к раствору, содержащему L-винную кислоту, добавляют раствор свободного основания. В предпочтительном режиме выполнения данного способа стадия взаимодействия длится в течение минимум 1 ч, более предпочтительно в течение, по крайней мере, 2 ч, наиболее предпочтительно в течение более 12 ч. Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу, в котором приемлемый растворитель выбирают из группы, включающей (C1-С 6)алкиловый спирт, (C1-С 6)алкилкетон или простой (C1-С 6)алкиловый эфир, ацетонитрил и сложные (C1-С 6)алкиловые эфиры (например,этилацетат, изопропилацетат и т.д.). Более предпочтительно приемлемым растворителем является этанол или метанол, наиболее предпочтительно метанол. Данное изобретение далее относится к способу получения формы В' D-тартрата, включающему стадии (i) и (ii), описанные выше для получения формы В L-тартрата, но при использовании на стадии (i) Dвинной кислоты вместо L-винной кислоты. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения формы С L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающий следующие стадии:(ii) сбор образовавшихся кристаллов. Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором контактирование на стадии (i) включает суспендирование формы А или В в воде и последующее добавление органического растворителя для стимуляции осаждения продукта формы С. Более предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к способу, в котором органическим растворителем, используемым для стмуляции осаждения, является метанол, этанол или ацетонитрил.-6 005528 Данное изобретение далее относится к способу получения формы С' D-тартрата, включающему стадии (i) и (ii), описанные выше для получения формы С L-тартрата, но при использовании на стадии (i) формы А' или В' D-тартрата вместо формы А или В L-тартрата. Настоящее изобретение далее относится к способу получения формы Х D,L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему следующие стадии:(i) взаимодействие 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в приемлемом растворителе примерно с 1-2,3 эквивалента D,L-винной кислоты; и(ii) сбор образовавшихся кристаллов. Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором используют примерно 2,2 эквивалента D,L-винной кислоты, и к раствору, содержащему D,L-винную кислоту, добавляют раствор свободного основания. Предпочтительный режим выполнения данного способа включает стадию взаимодействия, длящуюся в течение минимум 2 ч, более предпочтительно в течение, по крайней мере, 12 ч и наиболее предпочтительно в течение по крайней мере 24 ч. Другой предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу получения формы X, в котором приемлемый растворитель является безводным или почти безводным растворителем, выбираемым из группы, включающей (C1-С 6)алкиловый спирт, (C1-C6)алкилкетон или простой (C1-С 6)алкиловый эфир, ацетонитрил и сложные (C1-C6)алкиловые эфиры (например,этилацетат, изопропилацетат и т.д.). Более предпочтительно приемлемым растворителем является этанол. Настоящее изобретение далее относится к способу получения формы Y D,L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему следующие стадии:(i) взаимодействие 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в приемлемом раствортеле примерно с 1-2,3 эквивалента D,L-винной кислоты; и(ii) сбор образовавшихся кристаллов. Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу, в котором используют около 2,2 эквивалента D,L-винной кислоты, и к раствору, содержащемуD,L-винную кислоту, добавляют раствор свободного основания. В предпочтительном режиме выполнения данного способа стадия взаимодействия длится в течение минимум 2 ч, более предпочтительно в течение, по крайней мере, 12 ч, наиболее предпочтительно в течение, по крайней мере, 24 ч. Другой предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к описанному выше способу получения формы, в котором приемлемый растворитель выбирают из группы, включающей (C1-C6)алкиловый спирт, (C1-C6)алкилкетон или простой (C1-C6)алкиловый эфир, ацетонитрил и сложные (C1-C6)алкиловые эфиры (например, этилацетат, изопропилацетат и т.д.) в смеси с водой. Более предпочтительно приемлемый растворитель является этанолом, смешанным с водой; наиболее предпочтительно приемлемый растворитель представляет 20% водный раствор этанола. Подробное описание изобретения 5,8,14-Триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен является частичным агонистом никотина, используемым для лечения ряда заболеваний центральной нервной системы, а также нарушений, включающих, в частности, никотиновую зависимость, привыкание и абстиненцию. Хотя все соли 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена обычно являются кристаллическими, большинство таких солей является настолько гигроскопичным, что их практически невозможно использовать в качестве фармацевтических препаратов. L-тартрат 5,8,14 триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена характеризуется слабой гигроскопичностью, высокой растворимостью в воде и высокой температурой плавления. Указанные свойства в сочетании с относительной инертностью в отношении обычных наполнителей, делают данную соль особенно приемлемой для применения в фармацевтических препаратах. D-тартрат, D,L-тартрат и мезотартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена также обладают благоприятными свойствами.L-тартрат может существовать в трех возможных формах: две безводные формы и одна гидратная форма. Из двух безводных форм, представляющих формы А и В, форма А является кинетическим полиморфом, который в соответствующих условиях превращается в термодинамически предпочтительную форму В. Гидратная форма С L-тартрата представляет моногидрат и является относительно устойчивой в окружающих условиях. Указанная соль сохраняет один эквивалент воды в вакууме при умеренных температурах в течение, по крайней мере, одних суток (например, при нахождении в течение 24 ч в вакуумной печи при 45 С), но по истечении указанного времени (то есть через 48 ч или больше) высвобождает воду и превращается в безводную форму В. Форма В является самым устойчивым полиморфом при низкой влажности. Поэтому форма В представляет наиболее приемлемый и наиболее устойчивый полиморфL-тартратов 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена для применения в фармацевтическом препарате. Как указывалось выше, форма А является безводным кинетическим полиморфом, который в соответствующих условиях превращается в термодинамически предпочтительную форму В. Форму А полу-7 005528 чают в результате синтеза, включающего, например, взаимодействие свободного основания 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена примерно с одним эквивалентом Lвинной кислоты в метаноле или этаноле при незначительном времени уравновешивания или полном отсутствии времени уравновешивания. Форма А является продуктом, получаемым при взаимодействии свободного основания 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена и Lвинной кислоты, а форма В образуется при непрерывном или продолжительном перемешивании реакционной смеси. Скорость образования формы В можно увеличить, используя, по крайней мере, двукратный или больший стехиометрический избыток L-винной кислоты (то есть реакция протекает быстрее при использовании 2,2 эквивалента L-винной кислоты, чем при использовании только 1,1 эквивалента) и осуществляя реакцию в течение более 2 ч, предпочтительно в течение, по крайней мере, одних суток или большего периода времени. Превращение в форму В обычно заканчивается примерно через 5 ч при использовании 2,2 эквивалента. В отличие от этого превращение может потребовать более 20 ч при использовании 1,1 эквивалента. В большинстве случаев превращение в форму В обычно заканчивается через 48 ч при 20-25 С. Температура образования L-тартрата также влияет на получение формы А или В, так как формы А и В являются термически взаимопревращаемыми. При выполнении реакции образования соли при температуре выше 45 С образуется форма А. И наоборот, при выполнении реакции образования соли при температуре ниже 45 С преимущественно образуется форма В. Кроме того, при перемешивании формы А в метаноле при температуре ниже 40 С образуется форма В. Хотя можно использовать любые растворители, включая большинство низших спиртов, форма В образуется с высоким выходом предпочтительно при использовании метанола, который обеспечивает высокую скорость фильтрации кристаллического вещества и делает возможным прямое образование формы В. Растворимость как свободного основания, так и L-винной кислоты выше в метаноле, чем в других низших алкиловых спиртах. Скорость образования формы В можно также увеличить, используя специальный порядок добавления свободного основания 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена к раствору L-винной кислоты. Чтобы максимально увеличить фактическую концентрацию L-винной кислоты в реакционной смеси, раствор свободного основания в метаноле добавляют к раствору, содержащему 1,1 или более эквивалентов L-винной кислоты при 20 С. Затем можно сразу же выделить желаемую безводную форму В, при этом превращение полиморфа заканчивается менее чем за 2 ч. Один из оптимальных способов получения безводной формы В включает введение в сосуд без каких-либо шероховатостей от около 1,1 до 2,2 эквивалента L-винной кислоты и метанола (4-50 объемов),перемешивание смеси до растворения и фильтрацию полученного раствора в сосуд для кристаллизации. Свободное основание 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (1,0 эквивалента) и метанол (4-50 объемов) перемешивают в сосуде до растворения при 0-50 С, более предпочтительно при 20-25 С. Образовавшийся раствор свободного основания 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена затем добавляют к раствору L-винной кислоты в течение периода времени от 1 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение примерно 30 мин. Продукт перемешивают при 0-40 С, более предпочтительно при 20-25 С в течение 1-48 ч, более предпочтительно в течение примерно 1 ч и выделяют фильтрацией. Продукт обычно сушат в вакууме при 20-60 С, более предпочтительно при 35-45 С, получая форму В L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Обе безводные формы А и В можно превратить в моногидрат формы С, подвергая воздействию относительной влажности, равной 100%, или суспендируя любую из указанных форм в воде. Форму С особенно легко получить из формы А или В, растворяя любую из указанных форм в воде при 20-50 С с последующим добавлением органического растворителя, в котором данная соль не растворяется, предпочтительно метанола, этанола или ацетонитрила, и перемешивая смесь в течение 1-30 мин, предпочтительно в течение примерно 10 мин. Форму С, которая осаждается в виде белой соли, отфильтровывают и при желании подвергают воздушной сушке. Следует отметить, что в условиях 100% относительной влажности форма В превращается в форму С в течение 2 суток. И наоборот, форма С легко превращается в форму В в условиях 0% относительной влажности примерно в течение такого же периода времени. Однако гидратная форма С медленнее дегидратирует в условиях относительной влажности менее 50%. Результаты экспериментов, выполняемых при 23 и 43% относительной влажности, подтверждают указанное явление. Тем не менее формы В и С остаются относительно устойчивыми при нахождении в течение нескольких месяцев при относительной влажности более 60%, о чем свидетельствуют результаты экспериментов, выполняемых при 75 и 87% относительной влажности. Форму А можно получить из формы С, растворяя форму С в горячем органическом растворителе,предпочтительно этаноле, при температуре кипения с обратным холодильником или близкой к указанной температуре, предпочтительно при температуре около 75 С, и перемешивая раствор в течение периода времени от 10 мин до 3 ч, предпочтительно в течение 30 мин. В результате горячей фильтрации смеси образуются кристаллы, которые после сушки в вакуумной печи при 45 С позволяют получить форму А.D-Тартрат 5,8,14-тpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаена имеет три полиморфа (формы А', В' и С'), обладающие такими же характеристиками дифракции рентгеновских лучей,гигроскопичности, содержания воды и тепловыми характеристиками, что и соответствующие формы А,В и С L-тартрата, которые получают аналогично соответствующим полиморфам L-тартрата за исключением того, что вместо L-винной кислоты используют D-винную кислоту. Получение безводного полиморфа (форма X) D,L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена включает стадии растворения 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в приемлемом растворителе, предпочтительно в безводном этаноле, примерно в 1-2,3 эквивалента D,L-винной кислоты, предпочтительно в 2,2 эквивалента, при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение по крайней мере 2 ч, более предпочтительно в течение по крайней мере 12 ч, наиболее предпочтительно в течение по крайней мере 24 ч; сбора образовавшихся кристаллов, промывки продукта растворителем и сушки воздухом. Гидратный полиморф (форма Y) D,L-тартрата можно получить аналогичным образом,но при использовании растворителя в смеси с водой, предпочтительно смеси этанола и воды, более предпочтительно 20% водного раствора этанола. Кроме того, мезотартрат можно получить аналогично способу получения D,L-тартрата. Дифференциальная сканирующая калориметрия Тепловое поведение в твердом состоянии форм А, В и С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена исследовано при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Линии, вычерченные для форм А, В и С, показаны соответственно на фиг. 9 А,9 В и 9 С. Термограммы DSC получены в устройстве DSC 821 е Mettler Toledo (система STARe). Образцы массой от 1 до 10 мг обычно получают в гофрированных алюминиевых чашках с точечным отверстием. Измерения выполняют при скорости нагрева, равной 5 С/мин, в интервале от 30 до 300 С. Как показано на фиг. 9 А, форма А L-тартрата характеризуется переходом в расплавленное состояние при 223 С и имеет пик плавления с разложением при 225 С при измерении со скоростью нагрева,равной 5 С/мин. Как показано на фиг. 9 В, форма В L-тартрата характеризуется переходом в расплавленное состояние при 215 С и имеет пик плавления с разложением при 218 С при измерении со скоростью нагрева, равной 5 С/мин. Как показано на фиг. 9 С, гидратная форма С L-тартрата характеризуется твердофазным переходом при 73 С и имеет пик при 76 С. Считается, что твердофазный переход соответствует высвобождению воды из кристаллической решетки. Переход в расплавленное состояние также наблюдается при 220 С с пиком плавления при 223 С, сопровождающимся разложением. Тепловое поведение в твердом состоянии форм Х и Y D,L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена также исследовано при помощи DSC. Как показано на фиг. 11 А, форма Х D,L-тартрата (безводная) характеризуется переходом в расплавленное состояние при 212 С. На фиг. 11 В линия дифференциальной сканирующей калориметрии для формы Y D,L-тартрата указывает на наличие твердофазного перехода при 131 С с пиком при 137 С. Считается, что данный твердофазный переход соответствует или сопровождается высвобождением воды из кристаллической решетки. Переход в расплавленное состояние для формы Y также наблюдается при 217 С и сопровождается разложением. Однако специалисту в данной области должно быть понятно, что измерения DSC имеют определенную степень вариабельности при фактически измеренных температурах перехода и появления пика,которая зависит от скорости нагрева, формы и чистоты кристалла, а также от ряда параметров измерения. Порошковые рентгенограммы Порошковые рентгенограммы для форм А, В и С L-тартрата получены при помощи дифрактометраD5000 Брукера (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), оснащенного медным источником излучения (СuК),фиксированными щелями (1,0, 1,0, 0,6 мм) и детектором твердого состояния Кевекса. Данные получены под углами от 3,0 до 40,0 в масштабе два тета (2) с приращением угла, равным 0,04, и промежутком времени 1,0 с. Порошковая рентгенограмма формы А L-тартрата получена при использовании медного анода с длиной волны 1 при 1,54056, длиной волны 2 при 1,54439 (относительная интенсивность: 0,500). Диапазон для угла 2 составляет от 3,0 до 40,0 с приращением, равным 0,04, промежутком времени 1,00, шириной сглаживания 0,300 и порогом 1,0. Дифракционные пики под углами дифракции (2), измеренные для формы А методом порошковой рентгенографии, приведены в табл. 1. Однако значения относительной интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая дифрактограмма показана на фиг. 1.-9 005528 Таблица 1 Порошковая рентгенограмма для формы А L-тартрата с указанием значений интенсивности и расположения пиков дифракционных линий В табл. 2 приведены значения 2, d-расстояний и относительной интенсивности, типичные для формы А. Указанные значения вычислены при помощи компьютера. Таблица 2 Значения интенсивности и расположения пиков, типичные для формы А L-тартрата Порошковая рентгенограмма формы В соли получена с использованием оборудования и параметров, указанных выше для измерения формы А. Дифракционные пики, измеренные под углами дифракции(2) методом порошковой рентгенографии для формы В, приведены в табл. 3. Однако значения относительной интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая дифрактограмма показана на фиг. 2.-10 005528 Таблица 3 Порошковая рентгенограмма для формы В L-тартрата с указанием значений интенсивности и расположения пиков дифракционных линий В табл. 4 приведены значения 2, d-расстояний и относительной интенсивности, типичные для формы В. Указанные значения вычислены при помощи компьютера. Таблица 4 Значения интенсивности и расположения пиков, типичные для формы В L-тартрата Порошковая рентгенограмма формы С соли получена с использованием оборудования и параметров, указанных выше для измерения формы А. Дифракционные пики, измеренные под углами дифракции(2) методом порошковой рентгенографии для формы С, приведены в табл. 5. Однако значения относительной интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая дифрактограмма показана на фиг. 3.-11 005528 Таблица 5 Порошковая рентгенограмма для формы С L-тартрата с указанием значений интенсивности и расположения пиков дифракционных линий В табл. 6 приведены значения 2, d-расстояний и относительной интенсивности, типичные для формы С. Указанные значения вычислены при помощи компьютера. Таблица 6 Значения интенсивности и расположения пиков, типичные для формы С L-тартрата Как показано на фиг. 6, при наложении полученных порошковых рентгенограмм для форм А, В и СL-тартрата наблюдается некоторый сдвиг пиков порошковой дифракции, при этом каждая форма имеет четко выраженные особенности порошковой рентгенограммы. Порошковая рентгенограмма формы Х (безводной) D,L-тартрата получена с использованием оборудования и параметров, указанных выше для измерения формы А L-тартрата. Дифракционные пики,измеренные под углами дифракции (2) методом порошковой рентгенографии для формы X, приведены в табл. 7. Однако значения относительной интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая дифрактограмма показана на фиг. 10 А.-12 005528 Таблица 7 Порошковая рентгенограмма для формы Х D,L-тартрата с указанием значений интенсивности и расположения пиков дифракционных линий В табл. 8 приведены значения 2, d-расстояний и относительной интенсивности, типичные для формы X. Указанные значения вычислены при помощи компьютера. Таблица 8 Значения интенсивности и расположения пиков, типичные для формы Х D,L-тартрата Порошковая рентгенограмма формы Y (гидрат) D,L-тартрата получена с использованием оборудования и параметров, указанных выше для измерения формы А L-тартрата. Дифракционные пики, измеренные под углами дифракции (2) методом порошковой рентгенографии для формы Y, приведены в табл. 9. Однако значения относительной интенсивности могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая дифрактограмма показана на фиг. 10 В.-13 005528 Таблица 9 Порошковая рентгенограмма для формы Y D,L-тартрата с указанием значений интенсивности и расположения пиков дифракционных линий В табл. 10 приведены значения 2, d-расстояний и относительной интенсивности, типичные для формы Y. Указанные значения вычислены при помощи компьютера. Таблица 10 Значения интенсивности и расположения пиков, типичные для формы Y D,L-тартрата Рентгеноструктурный анализ монокристаллов Монокристаллы, полученные для форм В и С L-тартрата, исследованы при помощи дифракции рентгеновских лучей. Типичные кристаллы всех форм исследованы в дифрактометре R4RA/v Сименса с получением данных 1(максимальный sin/=0,5). Атомные факторы рассеяния взяты из публикацииInternational Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99 and 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Рентгеноструктурный анализ монокристаллов выполнен при комнатной температуре. Все кристаллографические вычисления произведены при помощи системы SHELXTL (SHELXTL Reference Manual,Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Уточненные данные, относящиеся к свойствам кристаллов,суммированы для формы В в нижеследующей табл. 11 и для формы С в нижеследующей табл. 12. Опытная структура, полученная для обеих форм, приведена в соответствии с требуемыми параметрами на основании обычной практики. Карта различий позволила выявить два типа кристаллизационной воды: по одной для каждой молекулы соли. Там, где это возможно, вычислены положения водорода. Положение атомов водорода у азота и кислорода определены при помощи разностного уравнения Фурье. Параметры положения атомов водорода внесены в вычисления структурного фактора без уточнения.-14 005528 Сдвиги, вычисленные в последних циклах методом наименьших квадратов, составляют менее 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Для формы В конечный R-индекс равен 3,25%. Для формы С конечный R-индекс равен 3,47%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующей или неправильно расположенной электронной плотности. Уточненная структура, вычерченная при помощи программы графопостроения SHELXTL, показана на фиг. 8 А (форма В) и 8 В (форма С). Абсолютная конфигурация основана на использовании L(+)-винной кислоты. В табл. 13 приведены атомные координаты (х 104) и параметры эквивалентного изотропного смещения (2x103) для формы В. В табл. 14 приведены обнаруженные длины связей [] и углы между связями[] для формы В. В табл. 15 приведены параметры анизотропного смещения (2x103) для формы В, позволяя вычислить экспоненту фактора анизотропного смещения, которая имеет форму: -22[h2 a2U11 ++ 2 h k a b U12]. И наконец, в нижеследующей табл. 16 приведены водородные координаты (х 104) и параметры изотропного смещения (2x103) для формы В. В табл. 17 приведены атомные координаты (х 104) и параметры эквивалентного изотропного смещения (2x103) для формы С. В табл. 18 приведены обнаруженные длины связей [] и углы между связями[] для формы С. В табл. 19 приведены параметры анизотропного смещения (2x103) для формы С, позволяя вычислить экспоненту фактора анизотропного смещения, которая имеет форму: -22[h2 а 2U11 ++ 2 h k а b U12]. И наконец, в нижеследующей табл. 20 приведены водородные координаты (х 104) и параметры изотропного смещения (2x103) для формы С. Таблица 11 Данные кристаллической структуры и параметры измерения: форма В L-тартрата-15 005528 Таблица 12 Данные кристаллической структуры и параметры измерения: форма С L-тартрата Таблица 13 Атомные координаты (х 104) и параметры эквивалентного изотропного смещения (2x103) для формы В. Значение U(экв.) определено в виде третьей части линии ортогонализированного тензора Uij Таблица 14 Длины связей [] и углы между связями [] для формы В L-тартрата-17 005528 Таблица 15 Параметры анизотропного смещения (2x103) для формы В.(Экспонента фактора анизотропного смещения имеет форму: -22[h2 a2U11 ++ 2 h k a b U12].) Таблица 16 Водородные координаты (х 104) и параметры изотропного смещения (2x103) для формы В-18 005528 Таблица 17 Атомные координаты (х 104) и параметры эквивалентного изотропного смещения (2x103) для формы С. Значение U(экв.) определено в виде третьей части линии ортогонализированного тензора Uij-19 005528 Таблица 18 Длины связей [] и углы между связями [] для формы С L-тартрата-21 005528 Таблица 19 Параметры анизотропного смещения (2x103) для формы С.(Экспонента фактора анизотропного смещения имеет форму: -22[h2 а 2U11 ++ 2 h k a b U12].)-22 005528 Таблица 20 Водородные координаты (х 104) и параметры изотропного смещения (2x103) для формы С-23 005528 Порошковые рентгенограммы для форм В и С вычислены на основании данных соответствующих монокристаллов, полученных для каждого L-тартрата при помощи компьютерных программ XFOG иXPOW, представляющих часть компьютерной библиотеки SHELXTL. Вычисленная порошковая рентгенограмма для формы В показана на фиг. 4 А. Вычисленная порошковая рентгенограмма для формы С показана на фиг. 4 В. Сравнение обнаруженной порошковой рентгенограммы и вычисленной рентгенограммы для формы В производят путем наложения порошковых рентгенограмм, показанного на фиг. 5 А. Нижняя рентгенограмма соответствует вычисленной порошковой рентгенограмме (на основании результатов для монокристалла), и верхняя рентгенограмма соответствует типичной экспериментальной порошковой рентгенограмме. Общее совмещение двух рентгенограмм указывает на соответствие между образцом из порошка и соответствующей структурой монокристалла. Сравнение обнаруженной порошковой рентгенограммы и вычисленной рентгенограммы для формы С производят путем наложения порошковых рентгенограмм, показанного на фиг. 5 В. Нижняя рентгенограмма соответствует вычисленной порошковой рентгенограмме (на основании результатов для монокристалла), и верхняя рентгенограмма соответствует типичной экспериментальной порошковой рентгенограмме. Общее совмещение двух рентгенограмм указывает на соответствие между образцом из порошка и соответствующей структурой монокристалла. Спектроскопия ЯМР в твердом состоянии Формы А, В и С L-тартрата 5,8,14-тpиaзaтeтрациклo[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаена в форме соли исследовали методами спектроскопии ЯМР в твердом состоянии. Примерно 300 мг образца вводили с уплотнением в 7 мм ZrO центрифугу. Спектры 13 С получены при вращении под магическим углом с поперечной поляризацией (CPMAS) при температуре 295 К (22 С) при помощи зонда Брукера для измерения вращения под магическим углом с отверстием шириной 7 мм (WB MAS), расположенного в спектрометре ЯМР 500 МГц Bruker Avance DRX. Образцы подвергали вращению при 7 кГц. Продолжительность контакта с поперечной поляризацией была равна 1 мс. В общей сложности было прозведено 512 сканирований для большинства образцов, при этом общее время исследования составило примерно 30 мин. Спектры сравнивали, используя внешний эталон из адамантана с наибольшим в возрастающем порядке сигналом метила, равным 29,5 м.д. Спектры 13 С CPMAS, полученные для форм А, В и С, показаны соответственно на фиг. 7 А, 7 В и 7 С. Исследуемые образцы позволили получить обоснованно хорошие результаты с точки зрения качества спектров в твердом состоянии. Разрешение было хорошим, и чувствительность была приемлемой. Спектры всех соединений существенно отличаются друг от друга, свидетельствуя о том, что спектроскопия ЯМР в твердом состоянии позволяет легко выявить незначительные физические/химические различия,существующие между образцами. Все пики, отмеченные звездочками , представляют боковые полосы вращения, показанные на фиг. 7 А, 7 В и 7 С. Боковые полосы вращения смещены при многих частотах вращения по обеим сторонам действительных пиков (центральные полосы). Скорость вращения, соответствующая 7 кГц, при использовании магнита с частотой 500 МГц преобразуется в 55,7 м.д. Интенсивности боковых полос зависят от скорости вращения (чем выше скорость вращения, тем ниже интенсивность боковой полосы) и от величины анизотропной доли химической защиты для данного атома углерода. Указанные полосы можно легко отличить от центральных полос при выполнении экспериментов с разной скоростью вращения. Карбонильные и ароматические центры имеют очень интенсивные боковые полосы благодаря большой анизотропии химической защиты. Углероды типа СН и СН 2 дают относительно небольшие боковые полосы вращения. Метильные группы (СН 3) обычно вообще не образуют боковых полос. Основные резонансные пики (расположенные в убывающем порядке от 100 м.д.; 0,1 м.д.) для углеродного спектра в твердом состоянии форм А, В и С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена приведены в табл. 21. Таблица 21 Основные резонансные пики 13 С-ЯМР в твердом состоянии для форм А, В и С L-тартрата 5,8,14 триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (указаны только пики, расположенные в убывающем порядке от 100 м.д.) (в качестве эталона использован адамантан с пиком, соответствующим 29,5 м.д.)L-тартрат, D-тартрат, D,L-тартрат и мезотартрат по данному изобретению (далее именуемые "активными солями") можно вводить перорально, чрескожно (например, при помощи наклейки), в нос, под язык, ректально, парентерально или местно. Чрескожный и пероральный способы введения являются предпочтительными. Указанные соли вводят в дозах от около 0,01 до около 1500 мг в сутки, предпочтительно от около 0,1 до около 300 мг в сутки в виде однократной или разделенной общей дозы, хотя возможны разные варианты в зависимости от массы тела и состояния нуждающегося субъекта, а также от выбранного способа введения. Однако доза в пределах от около 0,001 до около 10 мг на кг массы тела в сутки является наиболее желательной. Тем не менее доза может быть изменена в зависимости от массы тела и состояния нуждающегося субъекта, индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, выбранного типа фармацевтического препарата и продолжительности введения лекарственного средства. В некоторых случаях могут быть вполне достаточны дозы меньше вышеуказанного нижнего предела, в то время как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы без возникновения вредных побочных эффектов при условии, что такие более высокие дозы разделены на несколько небольших доз, вводимых в течение суток. Активные соли можно вводить отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из вышеуказанных способов введения. Более предпочтительно, активные соли можно вводить в разных дозированных лекарственных формах, например, указанные соли можно объединять с разными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток,капсул, чрескожных наклеек, лепешек, пастилок, твердых конфет, порошков, аэрозолей, кремов, целебных мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобных. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и разные нетоксичные органические растворители. Кроме того, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть подслащены и/или ароматизированы. Активное соединение обычно находится в таких дозированных лекарственных формах в концентрациях от около 5,0 до около 70 мас.%. Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие разные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, в сочетании с разными дезинтеграторами, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный крахмал,картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты,вместе с гранулирующими связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза,желатин и аравийская камедь. Кроме того, при изготовлении таблеток можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительными веществами для этой цели являются также лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При использовании для перорального введения водных суспензий и/или эликсиров актвный ингредиент может быть объединен с разными подслащивающими или ароматизирующими веществами, красителями и при желании эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, используемыми вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и разные комбинации указанных веществ. Для парентерального введения можно использовать раствор активной соли в кунжутном или арахисовом масле или в водном растворе пропиленгликоля. Водные растворы при необходимости должны быть забуферены (рН предпочтительно больше 8), и жидкий разбавитель должен представлять изотонический раствор. Указанные водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Все указанные растворы можно легко получить в стерильных условиях стандартными фармацевтическими методами, известными специалистам в данной области. Активные соли можно также применять местно, используя для этой цели кремы, наклейки, желе,гели, пасты, мази и подобные препараты в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Примеры Следующие примеры иллюстрируют способы и соединения по настоящему изобретению. Однако следует отметить, что данное изобретение не ограничено конкретными примерами. Пример 1. L-Тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (безводный полиморф, форма В). В чистый сосуд вводят L-винную кислоту (780 г, 1,1 экв.) и метанол (7,5 л). Содержимое сосуда перемешивают до образования раствора и фильтруют в сосуд для кристаллизации. В другом сосуде раство-25 005528 ряют свободное основание 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (992 г) в метаноле (7,5 л) и выдерживают смесь при температуре от 20-25 С. Раствор свободного основания 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена добавляют в течение примерно 45 мин к раствору L-винной кислоты через фильтр, чтобы получить раствор без включений и волокон. Продукт перемешивают при 20-25 С в течение ночи и выделяют фильтрацией. Продукт сушат в вакууме при 35-45 С, получая при этом 1618,4 г (95,4%) формы В L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (молекулярная масса 361,36). Т.п. 210,5 С; наличие формы В подтверждено порошковой дифракцией рентгеновских лучей. Пример 2. L-Тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (безводный полиморф, форма А). В реактор вводят свободное основание 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена (2 г, 0,0095 моль, 1,0 экв.) и метанол (60 мл, 30 мл/г). Смесь перемешивают при 2025 С до полного растворения. Второй реактор, в котором находится раствор L-винной кислоты (1,55 г,0,0103 моль, 1,1 экв.) в метаноле (60 мл, 30 мл/г), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в метаноле (то есть 60-66 С). Раствор свободного основания добавляют к раствору L-винной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником в метаноле в течение 20 мин. Полученную суспензию охлаждают до 20-25 С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 ч и выделяют продукт фильтрацией. Твердый продукт промывают метанолом (10 мл) и сушат в вакууме при 30-35 С, получая при этом 3,3 г (97%) формы А L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Идентичность формы А определяют PXRD при сравнении с эталонами. Пример 3. Форма С L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаена (форма С). Получение формы С СР-526,555-18 из формы А или формы В. Форму В L-тартрата (5 г) растворяют в воде (10-15 мл). Добавляют ацетонитрил (200-300 мл), в результате чего образуется форма С в виде белого осадка. Полученную суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Мокрый осадок подвергают воздушной сушке. Идентичность формы С определяют при помощи спектроскопии NIR, DSC и анализа PXRD. Указанный способ можно выполнять с использованием формы А для получения формы С. Пример 4. Форма А L-тартрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаена (форма А). Получение формы А из формы С. Форму С L-тартрата (2 г) добавляют к 200-300 мл горячего этанола (75 С) и перемешивают в течение 30 мин. Образец фильтруют в горячем состоянии и сушат в вакуумной печи при 45 С (бытовой вакуумный прибор). Идентичность формы А определяют при помощи спектроскопии NIR, DSC и анализа PXRD. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Тартрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. 2. Соединение по п.1, которое представляет L-тартрат и является безводным. 3. Соединение по п.2, характеризующееся наличием по крайней мере одного из нижеследующих пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и измеренных при помощи медного источника излучения, которые выбирают из 6,1, 16,8 и 21,9 (форма А). 4. Соединение по п.2, характеризующееся наличием нижеследующих основных пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний и измеренных при помощи медного источника излучения 5. Соединение по п.3, характеризующееся наличием резонансных пиков 13 С ЯМР в твердом состоянии при 178,4, 145,1 и 122,9 м.д.-26 005528 6. Соединение по п.2, характеризующееся наличием по крайней мере одного из нижеследующих пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и измеренных при помощи медного источника излучения, которые выбирают из 5,9 и 21,8 (форма В). 7. Соединение по п.2, характеризующееся наличием основных пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний и измеренных при помощи медного источника излучения 8. Соединение по п.6, характеризующееся наличием основных резонансных пиков 13 С ЯМР в твердом состоянии при 179,2, 178,0, 144,4, 124,8 и 122,5 м.д. 9. Соединение по п.1, которое является гидратом L-тартрата (форма С). 10. Соединение по п.9, характеризующееся наличием по крайней мере одного из нижеследующих пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и измеренных при помощи медного источника излучения, которые выбирают из 11,8, 16,5, 23,1 и 26,5. 11. Соединение по п.9, характеризующееся наличием основных пиков на порошковой рентгенограмме, выраженных в виде 2 и d-расстояний и измеренных при помощи медного источника излучения 12. Соединение по п.10, характеризующееся наличием основных резонансных пиков 13 С ЯМР в твердом состоянии при 179,0, 176,1, 147,5 и 144,5 м.д. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1, 2, 3, 6, 9 и 10. 14. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 6, 9 и 10 для получения лекарственного средства для лечения таких заболеваний, как слизистый колит, неспецифический язвенный колит, гангренозная пиодермия, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, спастическая дистония, хронический болевой синдром, острый болевой синдром, болезнь органов брюшной полости, образование дивертикул, сужение кровеносных сосудов, состояние тревоги, паническое состояние, депрессия, биполярное нарушение, аутизм, нарушения сна, задержка мочеиспускания, боковой амиотрофический склероз (ALS),нарушение познавательной способности; ухудшение познавательной способности под действием наркотических средств и токсинов, включающих алкоголь, барбитураты, витаминную недостаточность, веселящие наркотики, свинец, мышьяк или ртуть; ухудшение познавательной способности, вызванное заболеванием, таким как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистое слабоумие, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипотиреоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, слабоумие вследствие поражения лобной или подкорковой областей; гипертензия, булимия, анорексия, ожирение, аритмия сердца, гиперсекреция желудочного сока,язвы, феохромоцитома, прогрессивная мышечная атрофия; зависимость и привыкание к химическим веществам, включающим никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, барбитураты, опиоиды или кокаин; головная боль, мигрень, инсульт, черепно-мозговая травма (TBI), навязчиво-компульсивное состояние (OCD), психоз, хорея Гентингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, дислексия, шизофрения, слабоумие вследствие нескольких инфарктов, возрастное ухудшение познавательной способности,эпилепсия, включая эпилепсию с кратковременной потерей сознания, повышенная активность с нарушением внимания (ADHD) и синдром Торета.-27 005528 15. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 6, 9 и 10 для получения лекарственного средства для лечения никотиновой зависимости, привыкания и абстиненции.