Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

1 Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений. Более конкретно, изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I)Z означает радикал общей формулы (II)R2 - О - СО в котором R2 означает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода;R4 означает алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 2-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,который может быть замещен алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, илиR4 означает циклоалканоилокси-радикал,циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода, или R4 означает гетероциклилкарбонил-окси-радикал, в котором гетероциклическая часть представляет собой ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота; R5 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи,возможно, замещенный алкилтио-радикалом,содержащим 1-4 атома углерода. Предпочтительно, радикал R4 означает алкилоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циклоалканоилокси-радикал, циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода, или гетероциклилкарбонил-окси-радикал,гетероциклическая часть которого представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл,содержащий один или несколько гетероатомов,выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота; и R5 означает линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода, возможно, замещенный метилтио-, этилтиорадикалом. Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы(I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает трет.-бутильный радикал, и R3 означает фенил;R4 означает алкилоксиацетокси-радикал,алкильная часть которого содержит 1-4 атома 2 углерода, циклоалканоилокси-радикал, циклоалканоильная часть которого содержит 4-6 атомов углерода или пиридилкарбонилоксирадикал; и R5 означает линейный или разветвленный алкилокси-радикал с 1-6 атомами углерода, возможно замещенный алкилтиорадикалом, содержащим 1-4 атома углерода. Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R2-О-СО-, в которомR2 означает трет.-бутильный радикал; и R3 означает фенил-радикал; R4 означает метоксиацетокси-, циклопропилкарбонилокси-, циклопентилкарбонилокси-, пирид-2-ил-карбонилоксиили пирид-3-ил-карбонилокси-радикал; и R5 означает метокси-радикал. Соединения общей формулы (I), в которойZ означает радикал общей формулы (II), обладают противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами. Соединения формулы (I), в которой Z означает водород, а радикалы R4 и R5 имеют указанное выше значение, являются промежуточными соединениями для получения соединений формулы (I), в которой Z означает радикал формулы (II). Согласно настоящему изобретению, соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II) могут быть получены путем этерификации соединения общей формулы (III) в которой R4 и R5 имеют вышеуказанное значение,с помощью кислоты общей формулы (IV) в которой R1 и R3 имеют вышеуказанное значение,R6 и R7 вместе образуют насыщенный 5 или 6-членный гетероцикл,или с помощью производного этой кислоты для получения сложного эфира общей формулы (V) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,с последующей заменой защитных групп,обозначаемых как R6 и R7, атомами водорода. 3 Этерификация с помощью кислоты общей формулы (IV) может быть осуществлена в присутствии агента конденсации (карбодиимид, реакционноспособный карбонат) и активирующего агента (аминопиридины) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры,кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды,галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре от -10 С до 90 С. Этерификацию также можно осуществлять с помощью кислоты общей формулы (IV) в форме симметричного ангидрида, и работая в присутствии активирующего агента (аминопиридины), в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы,алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре 0-90 С. Этерификацию также можно осуществлять, используя кислоту общей формулы (IV) в форме галоидангидрида или смешанного ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно, получаемого in situ, в присутствии основания (третичный алифатический амин) и работая в органическом растворителе(простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы,алифатические углеводороды,галогенированные алифатические углеводороды,ароматические углеводороды) при температуре 0-80 С. Когда R6 и R7 вместе образуют гетероцикл,то он представляет собой предпочтительно оксазолидиновый цикл, возможно, монозамещенный или гемдизамещенный в положении 2. Когда R6 и R7 вместе образуют насыщенный пятичленный или шестичленный гетероцикл, в частности, оксазолидиновый цикл общей формулы (VI)R8 и R9, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, или аралкильный радикал,алкильная часть которого содержит 1-4 атом углерода, а арильная часть предпочтительно означает фенильный радикал, или арильный радикал, предпочтительно означающий фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1- 4 атомами углерода; то защитную группу, образованную R6 иR7, заменяют атомами водорода, в зависимости от значений R1, R8 и R9, при следующих условиях: а) когда R1 означает трет.-бутоксикарбонильный радикал, R8 и R9, одинаковые или разные, означают алкильный радикал или аралкильный радикал или арильный радикал, то 4 сложный эфир общей формулы (V) обрабатывают неорганической или органической кислотой, возможно, в органическом растворителе,таком как спирт, для получения соединения общей формулы (VII) в которой R3, R4 и R5 имеют указанное в п.5 значение,которое ацилируют с помощью бензоилхлорида, или с помощью соединения общей формулы (VIII)R2-О-СО-Х (VIII) в которой R2 имеет вышеуказанное значение, и Х означает атом галогена или группу -O-R2 или-O-СО-О- R2 для получения соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II). Предпочтительно, соединение общей формулы (V) обрабатывают муравьиной кислотой при температуре около 20 С для получения соединения общей формулы (VII). Предпочтительно, ацилирование соединения общей формулы (VII) с помощью бензоилхлорида или соединения общей формулы (VIII),осуществляют в инертном органическом растворителе, выбираемом среди сложных эфиров,таких как этилацетат, изопропилацетат или нбутилацетат, и галогенированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию проводят при температуре 0-50 С,предпочтительно около 20 С; б) когда R1 означает бензоильный радикал или радикал R2O-CO-, в котором R2 имеет вышеуказанное значение, R8 означает атом водорода или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, и R9 означает атом водорода, то защитную группу, образованнуюR6 и R7, заменяют атомами водорода в присутствии неорганической или органической кислоты, используемой индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе,выбираемом среди спиртов, простых эфиров,сложных эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре от - 10 С до 60 С, предпочтительно при 15 - 30 С. Согласно изобретению, соединения общей формулы (III), то есть соединения общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода,R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, могут 5 быть получены из 10-дезацетил-баккатина III формулы (IX) Можно, что особенно предпочтительно,селективно защитить гидроксильные функции в положениях 7 и 13, например, в форме простого силилированного диэфира, который может быть получен путем взаимодействия силилгалогенида общей формулы (X)(R)3-Si-Гал (X) в которой радикалы R, одинаковые или разные,означают алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, возможно, замещенный фенильным радикалом, или фенильный радикал,с вышеуказанным 10-дезацетил-баккатином III с получением соединения общей формулы (XI) в которой R имеет вышеуказанное значение,которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (XII)R'4-X1 (XII) в которой R'4 такой, что R'4-О-идентичен R4,который имеет вышеуказанное значение и X1 означает атом галогена,с получением соединения общей формулы в которой R и R4 имеют вышеуказанное значение,силилированные защитные группы которого заменяют атомами водорода для получения соединения общей формулы (XIV) в которой R4 имеет вышеуказанное значение,которое селективно этерифицируют в положении 7 путем обработки соединением общей формулы (XV) 6 Х 2 означает атом галогена или остаток реакционноспособного сложного эфира, предпочтительно эфира серной кислоты или сульфокислоты, и получают соединение общей формулы(III). Обычно взаимодействие силилированного производного общей формулы (X) с 10 дезацетил-баккатином III осуществляют в пиридине или триэтиламине, возможно, в присутствии органического растворителя, такого как ароматический углеводород, такой как бензол,толуол и ксилолы, при температуре от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Взаимодействие соединения общей формулы (XII) с соединением общей формулы (XI) обычно осуществляют после введения металла в гидроксильную функцию в положении 10 с помощью гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, амида щелочного металла, такого как амид лития, или алкильного производного щелочного металла, такого как бутиллитий,работая в органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре 0-50 С. Обычно замену силилированных защитных групп соединения общей формулы (XIII) атомами водорода осуществляют с помощью кислоты, такой как плавиковая (фтороводородная) кислота или трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, при необходимости в сочетании с инертным органическим растворителем,таким как нитрил, например, ацетонитрил, или галогенированный алифатический углеводород,например, дихлорметан, при температуре 080 С. Обычно обработку соединения общей формулы (XV) соединением общей формулы(XIV) осуществляют в условиях, идентичных вышеуказанным при взаимодействии соединения общей формулы (XII) с соединением общей формулы (XI). Согласно изобретению, соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, можно получать из соединения общей формулы (XVI) в которой R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,путем силилирования в положении 7 с помощью соединения общей формулы (X) для получения соединения общей формулы (XVII) 8 с 1-3 атомами углерода соединения общей формулы (XXI) в которой R, R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,в положение 10 которого вводят различные функциональные группы с помощью соединения общей формулы (XII) с получением соединения общей формулы (XVIII) в которой R, R1, R3, R4, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,силилированную защитную группу которого заменяют атомом водорода с получением соединения общей формулы (XIX) которое обрабатывают соединением общей формулы (XV), и получают соединение общей формулы (V), защитные группы которого заменяют атомами водорода, с получением соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II). Реакции силилирования, введения функциональных групп и замены защитных групп атомами водорода осуществляют в условиях,аналогичных вышеописанным. Соединения общей формулы (XVI) можно получать в условиях, описанных в европейском патенте 0 336 841 и международных заявках РСТ 92/09589 и 94/07878, или из соединений общей формулы (XX) в которой R1 и R3 имеют вышеуказанное значение,согласно известным способам защиты гидроксильной функции в боковой цепи, не затрагивая остальную часть молекулы. Согласно изобретению, соединения общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), можно получать путем обработки активированным никелем Ренея в присутствии алифатического спиртаR' и R" , одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 36 атомами углерода или циклоалкенильный радикал с 3-6 атомами углерода, или R' и R" вместе с атомом углерода, с которым они связаны,образуют циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, иZ1 означает атом водорода или радикал общей формулы (XXII)R6 и R7 вместе образуют насыщенный пятичленный или шестичленный гетероцикл, R4 имеет вышеуказанное значение,получают соединение общей формулы с последующей, когда Z1 означает радикал общей формулы (XXII), то есть когда соединение общей формулы (XXIII) идентично соединению общей формулы (V), заменой защитных групп,обозначаемых как R6 и R7, атомами водорода в вышеописанных условиях. Обычно обработку активированным никелем Ренея в присутствии алифатического спирта осуществляют при температуре от -10 С до 60 С. Согласно изобретению, соединение общей формулы (XXI), в которой Z1 и R4 имеют вышеуказанное значение, можно получать путем взаимодействия диалкилсульфоксида общей формулы (XXIV) 9 в которой R' и R" имеют вышеуказанное значение, с соединением общей формулы (XIX). Обычно реакцию сульфоксида общей формулы (XXIV), предпочтительно диметилсульфоксида, с продуктом общей формулы (XIX) проводят в присутствии смеси уксусной кислоты с уксусным ангидридом или производного уксусной кислоты, такого как галогенуксусная кислота, при температуре 0-50 С, предпочтительно около 25 С. Согласно изобретению соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (XII) с соединением общей формулы (XXV) в которой R1, R3, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, работая в условиях, описывающих выше взаимодействие соединения общей формулы (XII) с соединением общей формулы (XI), с последующей заменой защитных групп, обозначаемых как R6 и R7, на атомы водорода в вышеописанных условиях. Соединение общей формулы (XXV) может быть получено путем взаимодействия галогенида цинка, такого как иодид цинка, или гидразина с соединением общей формулы (XXVI) в которой R1, R3, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение. Обычно реакцию проводят, работая в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, таком как метанол или этанол, при температуре 050 С. Соединение общей формулы (XXVI) может быть получено путем обработки активированным никелем Ренея в присутствии алифатического спирта с 1-3 атомами углерода соединения общей формулы (XXVII) 10 работая в условиях, описанных выше для получения соединения общей формулы (I) из соединения общей формулы (XXI). Соединение общей формулы (XXVII) может быть получено путем взаимодействия сульфоксида общей формулы (XXIV) с соединением общей формулы (XXVIII) в которой R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,работая в условиях, описанных выше для взаимодействия сульфоксида общей формулы(XXIV) с соединением общей формулы (XIX). Соединение общей формулы (XXVIII) может быть получено из соединения общей формулы (XXIX) в которой R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,работая в условиях, описанных выше для замены силилированных групп соединения общей формулы (XIII) атомами водорода. Соединение общей формулы (XXIX) может быть получено в условиях, описанных в международной заявке РСТ 95/11241. Новые соединения общей формулы (I), получаемые путем осуществления способа согласно изобретению, могут быть очищены известными методами, такими как кристаллизация или хроматография. Изобретение относится также к таксоидам общей формулы (I')R4 означает алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 2-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,который может быть замещен алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, илиR4 означает циклоалканоилокси-радикал,циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода, или R4 означает гетероциклилкарбонилокси-радикал, в котором гетероциклическая часть представляет собой ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько ге 11 тероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота;R5 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, возможно, замещенный алкилтиорадикалом, содержащим 1-4 атома углерода в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I). Соединения общей формулы (I), в которойZ означает радикал общей формулы (II), обладают замечательными биологическими свойствами. Оценка антипролиферативных свойств Концентрацию лекарственного средства,дающего 50% ингибирования роста (IC50), определяли из двух или трех отдельных экспериментов в 96-луночном планшете для микрокультивирования. Клеточные линии, высеянные при 3104-3105 клеток/мл (0,2 мл/лунка), выращивали в течение 96-120 ч в присутствии различных концентраций лекарственного средства (каждая точка повторялась четырежды). Затем клетки инкубировали в течение 16 ч с 0,02% нейтральным красным. Клетки промывали и подвергали лизису с 1% SDS. Включение красителя, отражающего клеточный рост и жизнеспособность,оценивали путем измерения оптической плотности для каждой лунки при 540 и 346 нм, используя Titertec многолуночный спектрофотометр. В экспериментах клонирования KB клетки человеческого эпидермоидного рака в экспоненциальном росте обрабатывали в течение 1 ч в жидкой среде, затем промывали и выливали с NobleDifco Agar в чашки Петри (4 чашки/ концентрация), как описано ранее. Число клеточных клонов (60 клеток) измеряли спустя 15 дней после инкубации при 37 С в увлажненной атмосфере с 5% СО 2. Результаты приведены в таблице I, где для сравнения использовался таксол, обладающий такой же активностью и имеющий близкую химическую структуру. Таблица I 12 В тесте инвитро определение биологической активности осуществляют при использовании тубулина, извлеченного из головного мозга свиньи по методу M. L. Shelanski и сотр., Ргос.Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу G. Chauviere и сотр., С. R. Acad. Sci., 293, серия II, 501-503(1981). При этом исследовании продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), оказываются, по крайней мере, такими же активными, как таксол и таксотер. В тесте ин виво соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), показали себя активными в тесте с мышью, которой трансплантирована меланома В 16, в дозах, составляющих от 1 до 10 мг/кг при интраперитональном введении, а также в случае других жидких или твердых опухолей. Новые соединения обладают противоопухолевыми свойствами, более конкретно, они обладают активностью в отношении опухолей,которые устойчивы к таксолу или таксотеру. К таким опухолям относятся опухоли ободочной кишки, которые имеют высокую экспрессию гена mdr 1 (ген устойчивости к многочисленным лекарственным средствам). Устойчивость к многочисленным лекарственным средствам представляет собой обычный термин, означающий устойчивость опухоли к различным соединениям разных структур и разных механизмов действия. Таксоиды вообще известны тем, что они в высокой степени распознаются экспериментальными опухолями, такими какP388/DOX, линия клеток, выбираемая по ее устойчивости к доксорубицину (DOX), которая экспрессирует ген mdr 1. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. 243 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(3 пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата растворяют в 4,5 см 3 0,1 н. этанольного раствора соляной кислоты с 1% воды. Таким образом полученный раствор перемешивают в течение трех часов при температуре около 20 С,затем добавляют 25 см 3 дихлорметана. Органическую фазу отделяют путем декантации и последовательно промывают 2 раза по 10 см 3 водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Получают 290 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на силикагеле,помещенном на пластины [(гель толщиной 1 мм; пластины размером 20 х 20 см; элюирующее средство : смесь дихлорметана с метанолом(в объемном соотношении 95:5)], фракции по 80 мг (4 пластины). После локализации с помощью УФ-лучей зоны, соответствующей адсорбированному искомому продукту, эти зоны соскабливают и собранный диоксид кремния промывают на фильтре из фриттированного стекла 10 раз по 10 см 3 этилацетатом. Фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 20 С. Получают воздушную массу белого цвета, которую очищают таким же способом (2 пластины: 20 х 20 х 1 мм; элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 95:5). Таким образом получают 132 мг 4-ацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(3-пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13-ил-(2R,3S)3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие: вращательная способность: []D20 = -34(с[(д, J = 1,1H: -OCOC5H4N (-H в положении 2)]. 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(3-пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом. К раствору 46 мг пиридин-3-карбоновой кислоты в 25 см 3 безводного этилацетата, поддерживаемому при перемешивании и в атмосфере аргона, при температуре около 20 С до 000709 бавляют 290 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси 5, 20-эпокси-1,10-дигидрокси-7-метокси-9 оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил 1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, 18,5 мг 4 диметиламино-пиридина, 0,5 г молекулярного сита 4 и 112 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 16 ч при температуре около 20 С, затем добавляют 46 мг пиридин-2 карбоновой кислоты, 18,5 мг 4-диметиламинопиридина, 0,5 г молекулярного сита 4 и 112 мг N,N'-дициклогексилкарбодиимида и снова выдерживают при перемешивании в течение 24-х ч, после повторяют этот цикл два других раза. Реакционную смесь отфильтровывают через снабженный целитом фильтр из фриттированного стекла. Фильтр из фриттированного стекла промывают 2 раза по 50 см 3 этилацетатом, фильтраты объединяют, промывают последовательно 2 раза по 10 см 3 водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и 6 раз по 20 см 3 дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 298 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1 гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(3-пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,10-дигидрокси-7-метокси-9-оксо-11 таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом. К раствору 150 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси 10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен-13-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 4 см 3 безводного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20 С прикапывают 0,263 см 3 гидразинмоногидрата. Реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 1 ч при температуре около 20 С, затем выливают в смесь 100 см 3 этилацетата с 50 см 3 дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют путем декантации и водную фазу снова экстрагируют 2 раза по 50 см 3 этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают 4 раза по 50 см 3 дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Получают 180 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на силикагеле, помещенном на пластины [гель, толщиной 1 мм; пласти 15 ны, размером 20 х 20 см; элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 90:10], фракциями по 90 мг (2 пластины). После локализации с помощью УФлучей зоны, соответствующей адсорбированному целевому продукту, эту зону соскабливают и собранный диоксид кремния промывают на фильтре из фриттированного стекла 10 раз по 10 см 3 этилацетатом. Фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 113 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1,10-дигидрокси-7-метокси-9-оксо 11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3 оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил 1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом. К раствору 1,041 г 4-ацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-10 метоксиацетокси-7-метилтиометокси-9-оксо 11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3 оксазолидин-5-карбоксилата в 100 см 3 безводного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20 С добавляют 100 см 3 этанольной суспензии активированного никеля Ренея (получают из 80 см 3 продажной водной суспензии с концентрацией примерно 50% путем последовательных промывок до значений рН около 7 : 15 раз по 100 см 3 дистиллированной водой и 4 раза по 150 см 3 этанолом). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 7 дней при температуре около 20 С, затем фильтруют через фильтр из фриттированного стекла. Фильтр из фриттированного стекла промывают 3 раза по 100см 3 этанолом, фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Получают 821 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 75 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см [элюирующее средство: смесь дихлорметана с этилацетатом в объемном соотношении (90:10)], собирая фракции по 5 см 3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 228 мг 4-ацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. 4-Ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-10-метоксиацетокси-7 метилтиометокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом. К раствору 5 г 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 165 см 3 безводного диметилсульфоксида, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20 С добавляют 3,35 см 3 уксусной кислоты и 11,5 см 3 уксусного ангидрида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение трех дней при температуре около 20 С, затем выливают в 500 см 3 дихлорметана. После этого добавляют, при интенсивном перемешивании, 100 см 3 водного насыщенного раствора карбоната калия до рН, равного примерно 7. После перемешивания в течение 10 мин органическую фазу отделяют путем декантации и снова экстрагируют водную фазу 2 раза по 250 см 3 дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по 100 см 3 дистиллированной водой,сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Получают 9,5 г масла бледно-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на 250 г диоксида кремния(0,063-0,4 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см [элюирующее средство : смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении (99:1)], собирая фракции по 50 см 3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 3,01 г 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-10-метоксиацетокси-7-метилтиометокси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. 4-Ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-10-метоксиацетокси-9 оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3 оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом. К раствору 20 г 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-7-триэтилсилилокси-1-гидрокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в 200 см 3 безводного дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 0 С прикапывают 220 см 3 комплекса триэтиламин 17 фтороводородная кислота (1-3 моль). Реакционную смесь затем снова нагревают до температуры около 20 С, выдерживают в течение трех часов при этой температуре и выливают в 4 л водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. рН-значение реакционной среды, таким образом, доводят примерно до 7. После перемешивания в течение 10 мин органическую фазу отделяют путем декантации и водную фазу экстрагируют 2 раза по 100 см 3 дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 100 см 3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 17,4 г 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1,7-дигидрокси-10-метоксиацетокси 9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3 оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. 4-Ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-7-триэтилсилилокси-1-гидpoкcи-10 мeтoкcиaцeтoкcи-9-oкco-11-тaкceн-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен в условиях, описанных в международной заявке 95/11241. Пример 2. Следуя методике примера 1, но исходя из 210 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(2-пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата получают 145 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси 5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо 10-(2-пиридилкарбонил)окси-11-таксен-13 ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие: вращательная способность: []D20 = -52 (с-ОСОС 5H4N (-Н в положении 4)], 8,12 [д. J = 7,5,2 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)], 8,20 (уш. д, J = 8, 1 Н: -OCOC5H4N (-Н в положении 3)], 8,82 (уш. дд. J = 5 и 1, 1 Н: OCOC5H4N (-Н в положении 6)]. Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,10-дигидрокси-7-метокси-9-оксо-11 таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, получают 230 мг 4 ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-10-(2-пиридилкарбонил)-окси-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил 1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. Пример 3. Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-10-циклопентилкарбонилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси 7-метокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата,получают 96 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси 10-циклопентилкарбонилокси-5,20-эпокси 1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-11-таксен-13 ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие: вращательная способность: []D20 = -66 (с= 7,5, 1 Н: -Н в положении 2), 6,21 (уш. т, J = 9,1 Н: -Н в положении 13), 6,45 (с, 1 Н: -H в положении 10), 7,25-7,45 (м, 5 Н: -С 6-Н 5- в положении 3'), 7,51 [т, J = 7,5, 2 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7,63 [т, J = 7,5, 19 1 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 4)], 8,12 [д, J = 7,5, 2 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)]. Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1,10-дигидрокси-7-метокси-9-оксо 11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, получают 410 мг 4 ацетокси-2-бензоилокси-10-циклопентилкарбонилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7 метокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. Пример 4. Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-10-циклопропилкарбонилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата,получают 130 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси 10-циклопропилкарбонилокси-5, 20-эпокси 1-гидрокси-7-метокси-9-оксо-11-таксен-13 ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие: вращательная способность: []D20 = -71 (с= 9, 1 Н: -Н в положении 13), 6,48 (с, 1 Н: -Н в положении 10), 7,25-7,45 (м, 5 Н: -С 6 Н 5 в положении 3'), 7,52 [т, J = 7,5, 2 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7,64 [т, J = 7,5, 1 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 4)], 8,12 [д,J = 7,5, 2 Н: -ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)]. Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20 эпокси-1, 10-дигидрокси-7-метокси-9-оксо 000709 11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3 оксазолидин-5-карбоксилата, получают 435 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-10-циклопропилкарбонилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-7 метокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета. Пример 5. Следуя методике примера 1, но исходя из 430 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-7-метокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, получают 164 мг 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-7-метокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,3S)-3 трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие: вращательная способность: []D20 = -48 (с-ОСОС 6 Н 5 (-Н в положении 2 и Н в положении 6)]. Новые продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II),проявляют значительную ингибирующую активность в отношении анормальной пролиферации клеток и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить заболевания с патологическими состояниями, связанными с нарушением пролиферации клеток. К патологическим состояниям относится анормальная пролиферация злокачественных или незлокачественных клеток различных тканей и/или органов,включающих, но не ограничиваемые ими, мы 21 шечные, костные или соединительные ткани,кожу, головной мозг, легкие, половые органы,лимфатические и почечные системы, клетки грудных желез или клетки крови, печень, пищеварительный аппарат, поджелудочную железу и щитовидные железы. К этим патологическим состояниям относятся также псориаз, твердые опухоли, раковые заболевания яичников, женской груди, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул, саркому Капоуи,холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вилмса, болезнь Ходжкина,меланомы, множественные миеломы, хронические лимфоцитарные лейкемии, острые или хронические гранулоцитарные лимфомы. Новые соединения согласно изобретению пригодны, в частности, для лечения рака яичника. Соединения согласно изобретению можно также использовать для предупреждения или замедления появления или повторного появления патологических состояний или для лечения этих патологических состояний. Соединения согласно изобретению можно вводить пациенту в виде различных форм, годных для выбранного пути введения, которым предпочтительно является парентеральный путь введения. Введение парентеральным путем включает внутривенное, интраперитональное,внутримышечное или подкожное введения. Наиболее предпочтительным является интраперитональное или внутривенное введение. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I) в эффективном количестве,пригодном для использования в терапии человека или животного. Композиции можно получать обычными способами, используя одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, основ или эксципиентов. Пригодными основами являются разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные растворители. Предпочтительно композиции находятся в форме водных суспензий или растворов, растворов для инъекций, которые могут содержать эмульгаторы, красители, консерванты или стабилизаторы. Однако композиции также могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, вводимых перорально. Выбор добавок или эксципиентов можно определять в зависимости от растворимости и химических свойств продукта, конкретного способа введения и от сложившейся в фармацевтике практики. Для парентерального введения используют стерильные водные или неводные растворы или суспензии. Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло,кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций,такие как этилолеат. Стерильные водные рас 000709 22 творы могут быть образованы водным раствором фармацевтически приемлемой соли. Водные растворы пригодны для внутривенного введения, если в них установлено необходимое рНзначение и которым обеспечена изотоничность,например, за счет достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно осуществлять путем нагревания или любым другим способом, который не ухудшает свойств композиции. Само собой разумеется, что все продукты,входящие в композицию согласно изобретению,должны быть чистыми и нетоксичными в используемых количествах. Композиции могут содержать,по крайней мере, 0,01% терапевтически активного соединения. Количество активного соединения в композиции является таким, чтобы можно было прописывать нужную дозировку. Предпочтительно,композиции получают таким образом, чтобы разовая доза содержала около 0,01-1000 мг активного продукта для введения парентеральным путем. Терапевтическое лечение можно осуществлять одновременно с другим терапевтическим лечением, включающим лечение с помощью противоопухолевых лекарственных средств,моноклональных антител, иммунологическую терапию или рентгенотерапию или лечение с помощью модификаторов биологических ответов. Модификаторы ответов включают, не исчерпывающим образом, лимфокины и цитокины, такие как интерлейкины, интерфероны (,или ) и фактор некроза опухоли. Другие химиотерапевтические агенты, пригодные для лечения нарушений, связанных с ненормальной пролиферацией клеток, включают, не исчерпывающим образом, алкилирующие агенты, такие как горчичные газы, например, мехлоретамин,циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, например, как бисульфан; нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин,семустин и стрептозоцин; триазины, такие как декарбазин; антиметаболиты, которыми могут быть аналоги фолиевой кислоты, например метотрексат; аналоги пиримидина, например,флуороурацил и цитарабин; аналоги пуринов,например, меркаптопурин и тиогуанин; природные продукты, такие как алкалоидыvinca, например, винбластин, винкристин и виндезин; эпиподофиллотоксины, такие как этопосид и тенипосид; антибиотики, такие как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; ферменты,например, L-аспарагиназа; различные агенты,такие как координационные комплексы платины, например, цисплатин; замещенные мочевины, такие как гидроксимочевина; производные метилгидразина, такие как прокарбазин; адренокортикоидные супрессоры, такие как митотан и аминоглютетимид; гормоны и антагонисты, 23 такие как адренокортикостероиды, например,преднизолон; прогестины, например, как гидроксипрогестеронкапроат,метоксипрогестеронацетат и мегестролацетат; эстрогены, такие как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол; антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, например, тестостеронпропионат и флуоксиместерон. Дозы, используемые для введения активного начала согласно изобретению, являются такими, которые позволяют проводить профилактическое лечение или получать максимум терапевтического ответа. Дозы изменяются в зависимости от формы введения препарата, от конкретного выбранного соединения и от особенностей, присущих излечиваемому больному. Обычно дозы являются такими, которые терапевтически эффективны для лечения нарушений, вызванных анормальной пролиферацией клеток. Соединения согласно изобретению можно также вводить настолько часто, насколько это необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. У некоторых больных ответ на относительно сильные или слабые дозы возникает быстро, тогда затем им достаточно вводить низкие поддерживающие дозы или можно отменить лекарство. Обычно низкие дозы используют в начале лечения и, по мере необходимости, вводят все более и более сильные дозы до достижения оптимального эффекта. Другим больным может оказаться необходимым введение поддерживающих доз 1-8 раз в день,предпочтительно 1-4 раза, в зависимости от физиологических особенностей данного больного. Для некоторых больных может оказаться достаточным только 1-2-разовое введение в день. Для человека дозы обычно составляют 0,01-200 мг/кг. При интраперитональном введении дозы обычно составляют 0,1-100 мг/кг,предпочтительно, 0,5-50 мг/кг, более конкретно,1-10 мг/кг. При внутривенном введении дозы обычно составляют 0,150 мг/кг и предпочтительно 0,1-5 кг/кг и более конкретно 1-2 мг/кг. Разумеется, когда выбирают наиболее подходящую дозу, то учитывают путь введения, массу больного, общее состояние его здоровья, его возраст и все факторы, которые могут влиять на эффективность лечения. Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению. Пример. 40 мг полученного в примере 1 соединения растворяют в 1 см 3 Emulphor EL 620 и 1 см 3 этанола, затем раствор разбавляют путем добавления 18 см 3 физиологической сыворотки. Композицию вводят методом перфузии с физиологическим раствором в течение 1 ч. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таксоиды общей формулы (I) в которой Z означает радикал общей формулыR2 - О - СО в котором R2 означает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода;R4 означает алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 2-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,который может быть замещен алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, илиR4 означает циклоалканоилокси-радикал,циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода, или R4 означает гетероциклилкарбонилокси-радикал, в котором гетероциклическая часть представляет собой ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота;R5 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, возможно, замещенный алкилтиорадикалом, содержащим 1-4 атома углерода. 2. Таксоиды по п.1 формулы (I), отличающиеся тем, что Z означает радикал общей формулы (II), в котором R1 означает бензоильный радикал или радикалR4 означает алкилоксиацетокси-радикал,алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циклоалканоилокси-радикал, циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода или пиридилкарбонилоксирадикал; иR5 означает линейный или разветвленный алкилокси-радикал с 1-6 атомами углерода, возможно замещенный алкилтио-радикалом, содержащим 1-4 атома углерода. 3. Таксоиды по п.1 формулы (1), отличающиеся тем, что Z означает радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R2-O-СО-, в котором R2 означает трет.-бутильный радикал, и R3 означает фенил; R4 означает метоксиацетокси-, циклопропилкарбонилокси-, циклопентилкарбонилокси-, пирид-2-ил-карбонилокси- или пирид-3-илкарбонилокси-радикал; и R5 означает метоксирадикал. 25 4. Способ получения таксоидов, описанных в пп.1, 2 или 3, в которых Z означает радикал общей формулы (II), заключающийся в том,что соединение общей формулы (III) в которой R4 и R5 имеют указанное в одном из пп.1, 2 или 3 значение,этерифицируют с помощью кислоты общей формулы (IV) в которой R1 и R3 имеют указанное в п.1 значение,R6 и R7 вместе образуют насыщенный 5 или 6-членный гетероцикл,или с помощью производного этой кислоты, с получением сложного эфира общей формулы (V) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,в котором защитные группы, обозначенные как R6 и R7, заменяют атомами водорода. 5. Способ по п.4, заключающийся в том,что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы (IV) в присутствии агента конденсации и активирующего агента в органическом растворителе при температуре от-10 С до 90 С. 6. Способ по п.4, заключающийся в том,что, когда R6 и R7 вместе образуют насыщенный 5- или 6- членный гетероцикл общей формулы в которой R1 имеет вышеуказанное значение,R8 и R9, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, или аралкильный радикал,алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно означает фенильный радикал, или арильный радикал, предпочтительно означающий фенильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1- 4 атомами углерода;R7, заменяют атомами водорода в зависимости от значений R1, R8 и R9 при следующих условиях: а) когда R1 означает трет.-бутоксикарбонильный радикал, R8 и R9, одинаковые или разные, означают алкильный радикал, или аралкильный радикал, или арильный радикал, то сложный эфир общей формулы (V) обрабатывают неорганической или органической кислотой, возможно, в органическом растворителе,таком как спирт, для получения соединения общей формулы (VII) в которой R3, R4, и R5 имеют указанное в п.5 значение, которое ацилируют с помощью бензоилхлорида, или с помощью соединения общей формулы (VIII)(VIII) в которой R2 имеет вышеуказанное значение, и Х означает атом галогена или группу -O-R2 или-O-СО-О-R2, для получения соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II); б) когда R1 означает бензоильный радикал или радикал R2O-CO-, в котором R2 имеет вышеуказанное значение, R8 означает атом водорода или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, и R9 означает атом водорода, то защитную группу, образованнуюR6 и R7, заменяют атомами водорода в присутствии неорганической или органической кислоты, используемой индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе,выбираемом среди спиртов, простых эфиров,сложных эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре от - 10 С до 60 С. 7. Способ получения таксоидов, описанных в пп.1, 2 или 3, где Z означает радикал общей формулы (II), R4 имеет значения, указанные в пп.1, 2 или 3, и R5 имеет значения, указанные в пп.1, 2 или 3, заключающийся в том, что соединение общей формулы (XVI) в которой R1, R3, R6 и R7 имеют значения, указанные в пп.1, 2, 3, 27 обрабатывают соединением общей формулы (X):(X) в которой значения R, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, возможно, замещенный фенильным радикалом, или циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, или фенильный радикал,с получением соединения общей формулы в которой R, R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,в положение 10 которого вводят различные функциональные группы с помощью соединения общей формулы (XII)X1 означает атом галогена или остаток реакционноспособного сложного эфира,для получения соединения общей формулы в которой R, R1, R3, R4, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение,силилированную защитную группу которого заменяют атомом водорода с получением соединения общей формулы (XIX) которое обрабатывают соединением общей формулы (XV), с получением соединения общей формулы (V), защитные группы которого заменяют атомами водорода для получения продукта общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II). 8. Способ получения таксоидов, описанных в пп.1, 2 или 3, заключающийся в том, что активированный никель Ренея в присутствии алифатического спирта с 1-3 атомами углерода или простого эфира вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (XXI) в которой R4 имеет указанное в любом из пп.1, 2 или 3 значение,R' и R", одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 36 атомами углерода или циклоалкенильный радикал с 3-6 атомами углерода, возможно, замещенный, или R' и R" вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, иZ1 означает атом водорода или радикал общей формулы (XXII) в которой R1 и R3 имеют указанное в любом из пп.1-3 значение, и R6 и R7 имеют указанное в п.4 значение,с получением соединения общей формулы с последующей, когда Z1 означает радикал общей формулы (XXII), заменой защитных группR6 и R7 на атомы водорода в условиях по п.4. 9. Способ получения по n.8, заключающийся в том, что работают при температуре от-10 С до 60 С. 10. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4-aцeтoкcи-2 бeнзoилoкcи-5, 20-эпокси-1-гидрокси-7-метокси-10-метоксиацетокси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино 2-гидрокси-3-фенилпропионат. 11. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4-ацетокси-2-бензоилокси-1-гидрокси-5,20-эпокси-7-метокси 10-циклопропилкарбонилокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат. 12. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4-ацетокси-2-бензоилокси-1-гидрокси-5,20-эпокси-7-метокси-10 циклопентилкарбонилокси-9-оксо-11-таксен 29 13-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино 2-гидрокси-3-фенилпропионат. 13. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4-ацетокси-2-бензоилокси-1-гидрокси-5,20-эпокси-7-метокси-10(2-пиридилкарбонил)окси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино 2-гидрокси-3-фенилпропионат. 14. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4-ацетокси-2-бензоилокси-1-гидрокси-5,20-эпокси-7-метокси-10(3-пиридилкарбонил)окси-9-оксо-11-таксен 13-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино 2-гидрокси-3-фенилпропионат. 15. Фармацевтическая композиция на основе таксоидного соединения, отличающаяся тем, что в качестве таксоидного соединения она содержит, по крайней мере, одно соединение по пп.1, 2 или 3, где Z означает радикал общей формулы (II), и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок,и при необходимости одно или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 16. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.10 и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок и при необходимости одно или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 17. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.11 и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок и при необходимости одно или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 18. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.12 и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок и при необходимости одно 30 или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 19. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.13 и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок и при необходимости одно или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 20. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.14 и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или добавок и при необходимости одно или несколько совместимых и фармакологически активных соединений. 21. Таксоиды общей формулы (I')R4 означает алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 2-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,который может быть замещен алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, илиR4 означает циклоалканоилокси-радикал,циклоалканоильная часть которого содержит 4-8 атомов углерода, или R4 означает гетероциклилкарбонилокси-радикал, в котором гетероциклическая часть представляет собой ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота;R5 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, возможно, замещенный алкилтиорадикалом, содержащим 1-4 атома углерода, в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).