Способы лечения алкогольной абстиненции

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ АБСТИНЕНЦИИ Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (Ib) или его фармацевтически пригодных солей. Дополнительно, способы включают в себя совместное введение соединений изобретения с одним или более соединениями,для которых известно, что они лечат заболевания, обусловленные химическими веществами. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение направлено на способы профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции. Более конкретно, данное изобретение направлено на использование определенных галогенированных соединений монокарбамата или дикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола как самих по себе, так и в сочетании с другими лекарственными средствами для профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции. Уровень техники Заболевания, обусловленные химическими веществами, включают в себя заболевания, имеющие отношение к приему лекарственного средства или к его злоупотреблению, и включают в себя болезни,вызванные употреблением химических веществ, такие как химическая зависимость и злоупотребление химическими веществами и расстройства, обусловленные химическими веществами, такие как абстинентный синдром, обусловленный химическими веществами, психоз и расстройства настроения. Химическая зависимость представляет собой группу когнитивных, поведенческих и физиологических симптомов, характерной особенностью которых является то, что индивид продолжает употребление химических веществ, несмотря на обусловленные ими значительные проблемы. Зависимость или физическое и/или психологическое привыкание могут вызывать многие лекарственные средства. Лекарственными средствами, которые вызывают зависимость или физическое и/или психологическое привыкание, считают опиаты (такие как героин, опиум, морфин и т.п.), симпатомиметики (такие как кокаин, амфетамины, метамфетамины и т.п.), седативные снотворные средства (такие как этанол, бензодиазепины, барбитураты, средства, применяемые при ингаляциях, фенилциклидины и т.п.) и лекарственные средства с сочетанием опиоидного и симпатомиметического эффектов (такие как никотин и т.п.). Лекарственную зависимость или привыкание характеризуют как желание или навязчивое поведение, направленное на прием вещества и неспособность ограничить его потребление. Дополнительно, лекарственная зависимость ассоциирована с толерантностью к лекарственному средству, потерей эффекта лекарственного средства, вызванной повторным последующим ведением, и абстиненцией, появлением физических и поведенческих симптомов, если лекарственное средство не употребляют. Если повторное введение лекарственного средства приводит к увеличению ответа на каждую дозу, наступает сенсибилизация. Толерантность, сенсибилизация и абстиненция являются симптомами, свидетельствующими об изменениях в центральной нервной системе, являющихся следствием продолжающегося использования лекарственных средств, которые вызывают привыкание. Такие изменения побуждают пристрастившегося индивидуума продолжать потребление лекарственного средства, несмотря на серьезные социальные,юридические, физические и/или профессиональные последствия. При заболевании вследствие навязчивого поведения, заключающегося в поощрении и/или подкреплении использования лекарственного средства, последствием являются прямые, непрямые или транссинаптические изменения высвобождения и/или захвата дофамина, как, например, происходит при "синдроме дефицита удовольствия". Дофамин является нейротрансмиттером моноаминов, физиологические функции которого заключаются в интеграции информации базальных отделов переднего мозга с чувствительной, лимбической и моторной системами. После того как было обнаружено снижение дофаминэргических функций у индивидуумов с минорным аллелем гена дофаминового рецептора, ген рецептора дофамина считают вероятным геном поощрения и/или подкрепления. Показаны ассоциации вариантов гена дофаминового рецептора с алкоголизмом, ожирением, патологическим пристрастием к азартным играм, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, синдромом Туретта, кокаиновой зависимостью, никотиновой зависимостью, комбинированным злоупотреблением несколькими химическими веществами и другими зависимостями к лекарственным средствам. Попытки лечения химической зависимости заключались в фармацевтическом и поведенческом воздействии. Лечение включало в себя введение фармакологических средств (например, бупропион, налтрексон, акампросат и т.п.) как по отдельности, так и в сочетании с другими средствами, по-разному блокирующими захват дофамина или усиление его высвобождения. Лечение лекарственными средствами сочетали необязательно на всем протяжении лечения с терапией модификации поведения для лечения зависимости (см. Hoffman et al., Front. Neuroendocrinol., 1998, 19(3): 187-231; Hitri et al., Clin. Pharmacol.,1994, 17:1-22; Noble, Alcohol Supp., 1994, 2:35-43; Blum et al., Pharmacogenetics, 1995, 5:121-141; US Pat. 5039680, US Pat. 5075341, US Pat. 5232934, US Pat. 5556837, US Pat. 5556838, US Pat. 5574052, US Pat. 5762925, US Pat. 6593367, US Pat. 6109269, US Pat. 6716868, US Pat. App. 20030144271, PCT App. WO 0141763 (все включены в настоящий документ в качестве ссылки). Злоупотребление химическими веществами является примером неадекватного использования химического вещества, проявляющегося повторными и значительными вредными последствиями, связанными с повторным введением вещества. Эти проблемы появляются периодически в течение по крайней мере 12-месячного периода. К расстройствам, обусловленным химическими веществами, относятся большое число кратковременных или более длительных синдромов, обусловленных физиологическими эффектами химического вещества на центральную нервную систему. Такие расстройства могут развиваться во время применения химического вещества или вскоре после этого применения. Они включают вThe American Psychiatric Association, Washington, DC (1994) (включенный в настоящий документ в качестве ссылки. Таким образом, остается необходимость в эффективной фармакологической терапии для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, происходящих из различных классов злоупотребляемых лекарственных средств. В частности, существует необходимость в низкомолекулярных соединениях, которые могут быть полностью синтезированы, которые являются эффективными стабилизирующими и восстановительными агентами нейротрансмиттерных путей и которые пригодны для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, включая болезни, вызванные употреблением химических веществ, такие как химическая зависимость (лекарственное привыкание) и злоупотребление химическими веществами и расстройства,обусловленные химическими веществами, включая, но не ограничиваясь, острую интоксикацию и абстиненцию, и психические расстройства, обусловленные химическими веществами, такие как делирий, устойчивая деменция, устойчивое расстройство памяти, психоз, расстройство настроения, тревожные расстройства, сексуальные дисфункции и расстройства сна. Замещенные соединения фенилалкилкарбамата описаны в US Pat. 3265728 по Bossinger и др.(включен в настоящий документ в качестве ссылки) как применяемые при лечении центральной нервной системы, при наличии седативных свойств, свойств транквилизации и мышечной релаксации с формулой где R1 является карбаматом или алкилкарбаматом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе;R2 является водородом, гидроксильной группой, алкильной группой или гидроксиалкильной группой, содержащей от 1 до 2 углеродов;R3 является водородом или алкильной группой, содержащей от 1 до 2 углеродов;X может быть галогеном, метильной, фенильной, метокси-, нитро- или аминогруппой. Способ достижения успокоения и мышечной релаксации при использовании карбаматов описан вUS Pat. 3313692 по Bossinger и др. (включен в настоящий документ в качестве ссылки) посредством введения соединения с формулой в которой W представляет собой алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода;R1 представляет собой ароматический радикал;R2 представляет собой водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода;X представляет собой водород, гидроксильный, алкильный или алкоксирадикал, содержащий менее чем 4 атома,или радикала углерода с формулой в которой В представляет собой органический гетероциклический, гидразинаминовый радикал или уреидорадикал или радикал -N(R3)2, где R3 представляет собой водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода. Оптически чистые формы замещенных соединений фенилалкилкарбамата описаны в US Pat. 6103759 по Choi и др. (включен в настоящий документ в качестве ссылки) в качестве эффективных для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы, включая конвульсии, эпилепсии,инсульты и миотонические спазмы, и для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности в качестве противосудорожных, антиэпилептических, нейропротекторных средств и миорелаксантов центрального действия и, в частности, галогензамещенных соединений монокарбамата или бикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола с формулой где преобладает один энантиомер и где фенильное кольцо замещено по положению X от 1 до 5 атомами галогенов, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода; R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый,выбраны из водорода и алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, и числом атомов углерода от одного до четырех, необязательно замещенных фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, включающей водород, галогеновую, алкил-, алкилокси-, амино-, нитро- и цианогруппу. Описаны чистые формы энантиомеров и смеси энантиомеров, причем в смеси преобладает один из энантиомеров для соединений, формулы которых представлены выше; предпочтительно преобладает один из энантиомеров с содержанием около 90% и выше; и более предпочтительно с содержанием около 98% и выше. Недавние предклинические испытания выявили ранее неизвестные фармакологические свойства,которые свидетельствуют, что форма соединения замещенного фенилалкилкарбамата является пригодной для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами. Данные соединения монокарбамата и бикарбамата не были ранее описаны как пригодные для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, таких как химическая зависимость и многочисленные расстройства, обусловленные химическими веществами. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ib) или его фармацевтически пригодных форм, где все переменные присутствуют, как описано в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к способу использования соединений формулы (Ib) или его фармацевтически пригодных солей для профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции. Способ настоящего изобретения относится к применению соединений формулы (Ib) или его фармацевтически пригодных солей для профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции у субъекта, нуждающегося в этом. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или улучшения заболеваний,обусловленных химическими веществами, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом,эффективного количества соединения, выбранного из соединений формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемых форм, где фенил замещен по положению X от 1 до 5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и С 1-С 4-алкильную группу;C1-C4-алкильная группа необязательно замещена фенильной группой (причем фенильная группа необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галогеновую,С 1-С 4-алкильную, C1-C4-алкокси-, амино-, нитро- и цианогруппу). Настоящее изобретение относится также к способу профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, включая химическую зависимость или лекарственное привыкание, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фар-3 019935 мацевтической композиции, содержащей фармацевтически подходящий носитель и соединение, выбранное из формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, или заболеваний и расстройств, являющихся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями и расстройствами, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, выбранного из формулы (I) или формулы (II), или введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически подходящий носитель и соединение, выбранное из формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения или улучшения расстройств, обусловленных химическими веществами, включая химическую зависимость, включающим в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинированного продукта,включающего соединение, выбранное из формулы (I) или формулы (II), или фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически подходящий носитель и соединение, выбранное из формулы (I) или формулы (II) в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких соединений, для которых известно, что они лечат заболевания, обусловленные химическими веществами. Соединения, для которых известно, что они лечат заболевания, обусловленные химическими веществами, включают в себя в качестве неограничивающих примеров налтрексон, налоксон или другие антагонисты опиоидных рецепторов, флуоксетин или другие SSRI антидепрессанты, аналоги тиролиберина, венлафаксин или другие SNRI антидепрессанты, антидепрессанты ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты,бупропион, карбонат лития, противосудорожные средства, акампросат, дисульфирам (антабус), блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина, ГАМК-модулирующие лекарственные средства, дофаминэргические лекарственные средства, модуляторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) глутаматного рецептора и т.п. Способы настоящего изобретения, кроме того, включают профилактику, лечение или улучшение расстройств, обусловленных химическими веществами, включающие в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения данного изобретения и фармацевтической композиции или его комбинированного продукта при схеме лечения с одновременной модификацией поведения. Настоящее изобретение включает в себя применение соединения, выбранного из формулы (I) или формулы (II), или их фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для профилактики, лечения или улучшения расстройств, обусловленных химическими веществами, таких как химическая зависимость, злоупотребление химическими веществами и расстройств, обусловленных химическими веществами. Примеры соединения, выбранного из формулы (I), в настоящем способе, включают в себя применение энантиомера формулы (I) или энантиомера формулы (I) в смеси энантиомеров, где он преобладает. Примеры соединения, выбранного из формулы (II), в настоящем способе, включают в себя применение энантиомера формулы (II) или энантиомера формулы (II) в смеси энантиомеров, где он преобладает. Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров из соединений формулы (I) и формулы (II), предпочтительно преобладает энантиомер с содержанием около 90% или выше. Примеры настоящего изобретения также включают в себя смеси энантиомеров, в которых указанный энантиомер преобладает с содержанием около 98% или выше. Другие примеры указанного соединения формулы (I) или формулы (II) включают в себя соединения, где X является хлором, где X является заместителем в орто-положении фенильного кольца формулы(I) или формулы (II) и где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород. Вариант осуществления настоящего способа включает в себя применение энантиомера, выбранного из формулы (I) или формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, где X является хлором и где X является заместителем в орто-положении фенильного кольца. Настоящий способ также включает в себя применение энантиомера, выбранного из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси их энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, где R1,R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород. Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из соединений формулы (I) и формулы (II), указанный энантиомер преобладает с содержанием около 90% или выше. Смеси энантиомеров в объеме настоящего изобретения также включают такие, где указанный энантиомер преобладает с содержанием около 98% или выше. Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или улучшения заболеваний,обусловленных химическими веществами, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом,эффективного количества энантиомера, выбранного из соединений формулы (Ia) или формулы (IIa) или смеси энантиомеров формулы (Ia) или формулы (IIa), где преобладает один из энантиомеров или их фармацевтически подходящие формы, где фенил замещен по положению X от 1 до 5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород и С 1-С 4-алкильную группу; С 1-С 4-алкильная группа необязательно замещена фенильной группой (причем фенильная группа необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галогеновую,C1-С 4-алкильную, С 1-С 4-алкокси-, амино-, нитро- и цианогруппу). Варианты осуществления настоящего способа включают в себя применение энантиомера, выбранного из соединений формулы (Ia) или формулы (IIa), или смеси их энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, где X является хлором и где X является заместителем в орто-положении фенильного кольца. Настоящий способ также включает в себя применение энантиомера, выбранного из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или смеси их энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, гдеR1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют водород. Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), указанный энантиомер преобладает с содержанием около 90% или выше. Смеси энантиомеров в объеме настоящего изобретения также включают такие, где указанный энантиомер преобладает с содержанием около 98% или выше. Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или улучшения заболеваний,обусловленных химическими веществами, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом,эффективного количества энантиомера, выбранного из соединений формулы (Ib) или формулы (IIb), или смеси энантиомеров формулы (Ib) или формулы (IIb), где преобладает один из энантиомеров Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), указанный энантиомер преобладает с содержанием около 90% или выше. Смеси энантиомеров в объеме настоящего изобретения также включают такие, где указанный энантиомер преобладает с содержанием около 98% или выше. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически подходящих форм. Могут существовать другие кристаллические или полиморфные формы настоящих соединений и предполагается, что они, как таковые, также включаются в объем настоящего изобретения. Термин "формы" относится к различным изомерам и их формам соединения формулы (I) или формулы (II). Термин "изомер" относится к соединениям, которые имеют тот же состав и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Такие вещества имеют одно и то же количество одних и тех же атомов, но отличаются по структуре. Структурное различие может проявляться в конфигурации (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Термин "стереоизомер" относится к изомерам одинакового состава, которые отличаются пространственным расположением атомов. Энантиомеры и диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые ассиметричны относительно назначенного атома углерода, который считают хиральным центром. Термин "хиральный" относится к молекулам, несовместимым друг с другом по их зеркальным отображениям вследствие отсутствия оси и плоскости или центра симметрии. Для специалистов в данной области является очевидным, что соединения данного изобретения присутствуют как рацематы, энантиомеры и смеси этих энантиомеров. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы(Ib) и формулы (IIb), содержит ассиметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, являющийся алифатическим углеродом, смежным с фенильным кольцом (помечен звездочкой в структур-5 019935 ной формуле). Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к смеси эквимолярных количеств двух видов энантиомеров, в которой соединение является оптически неактивным. Термин "оптическая активность" относится к способности хиральной молекулы или нерацемической смеси хиральных молекул вращать плоскость поляризованного света. Термин "энантиомер" относится к одной из пары молекул, которые являются зеркальным отображением друг друга и несовместимы. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, не являющимся зеркальным отражением друг друга. Символы "R" и "S" определяют конфигурацию элементов вокруг хирального атома углерода. Символы "R" и "S" обозначают относительные конфигурации элементов вокруг хирального атома(ов) углерода. Описательные символы изомеров "R", "S", "S" или "R" используют, как описано в настоящем документе для определения конфигурации(й) атомов относительно центра молекулы, и предназначаются для применения, как определено в литературе (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30) (включен в качестве ссылки в настоящем документе). Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, описанными в патенте Bossinger 728 (включенном посредством ссылки), патенте Bossinger 692 (включенном посредством ссылки) и патенте Choi 759 (включенном посредством ссылки). Очевидно, что заместители и принципы замещения в соединениях данного изобретения могут выбираться специалистами в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые легко могут быть синтезированы при помощи способов, известных в данной области техники, так же как и способов, изложенных в настоящем описании. Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или улучшения химической зависимости, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, выбранного из соединений формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение также относится к способу применения соединения формулы (I) или формулы (II) для профилактики, лечения или улучшения расстройств, обусловленных химическими веществами. Способ настоящего изобретения включает в себя применение указанного соединения для изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями и расстройствами Способы по настоящему изобретению, кроме того, включают в себя применение указанного соединения, в которых указанное соединение является энантиомером соединения, выбранного из формулы (I) или формулы (II); или в которых указанное соединение является энантиомером соединения, выбранного из формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) или формулы (IIb); или в которых указанное соединение является энантиомером соединения, выбранного из формулы (I) или формулы (II), в смеси энантиомеров,где преобладает один из энантиомеров; или в которых указанное соединение является энантиомером соединения, выбранного из формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) или формулы (IIb) в смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров. Настоящие способы также включают в себя применение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически подходящий носитель и соединение, выбранное из формулы (I) или формулы (II),субъектом, нуждающимся в этом, для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, включая расстройства или заболевания, являющиеся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями и расстройствами. Эти способы включают в себя применение соединения, выбранного из формулы (I) или формулы(II) для приготовления лекарственного вещества для профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, у субъекта, нуждающемся в этом, включая расстройства или заболевания, являющиеся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями и расстройствами. В случаях, где соединения являются достаточно основными или кислотными для формирования нетоксических стабильных кислых или основных солей, может быть целесообразным введение соединений в виде солей. Примерами фармацевтически подходящих солей являются соли присоединения органической кислоты, получаемые при помощи кислот, которые формируют физиологически подходящий анион,например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, альфакетоглутарат и альфа-глицерофосфат. Также могут быть образованы пригодные неорганические соли,включая гидрохлориды, сульфаты, нитраты, бикарбонаты и карбонаты. Фармацевтически пригодные соли могут быть получены посредством стандартных процедур, хорошо известных в данной области, например посредством химической реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с пригодной кислотой, предоставляющей физиологически приемлемый анион. Также могут быть получены щелочные металлы, например натрий, калий или литий, или щелочно-земельные металлы, например кальциевые соли карбоновых кислот. Способ настоящего изобретения также относится к способу профилактики, лечения или улучшения заболеваний, обусловленных химическими веществами, включая химическую зависимость, расстройства или заболевания, являющиеся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями и расстройствами, включающему в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II), их фармацевтической композиции, фармацевтической композиции, содержащей одно или более указанных соединений, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более указанных соединений, и эффективного количества одного или более дополнительных средств. Термин "химическая зависимость" также обозначаемый как "лекарственная зависимость" относится к физическому и/или психологическому привыканию к опиатам (таким как героин, опиум, морфин и т.п.), симпатомиметикам (таким как кокаин, амфетамины, метамфетамины и т.п.), седативным снотворным средствам (таким как этанол, бензодиазепины, барбитураты, фенилциклидины и т.п.) и лекарственным средствам с сочетанием эффектов (таким как никотин и т.п.) и подобным им или их смесям. Фразы "болезни, вызванные употреблением химических веществ", также обозначаемые как "заболевания и расстройства, являющиеся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость" и "заболевания и расстройства, ассоциированные с зависимостью и их симптомы" и "физиологические последствия, ассоциированные с такими заболеваниями и расстройствами", относятся к заболеваниям с лекарственной абстиненцией, таким как алкогольная абстиненция (с наличием или отсутствием расстройств восприятия и/или делириума), амфетаминовая абстиненция, кокаиновая абстиненция, никотиновая абстиненция, опиоидная абстиненция, седативная абстиненция, абстиненция снотворных веществ, абстиненция транквилизаторов (с наличием или отсутствием расстройств восприятия и/или делириума), никотиновая абстиненция (с наличием или отсутствием расстройств, ассоциированных с прекращением курения) и к симптомам абстиненции вследствие других веществ, вследствие тревожных расстройств, обусловленных химическими веществами, возникающих при абстиненции, а также относятся к таким, как снижение сопротивляемости организма даже после длительных периодов отсутствия экзогенных стимулов, вызывающих желание; расстройства настроения, обусловленные химическими веществами, возникающими при абстиненции; расстройства сна, обусловленные химическими веществами, возникающие во время абстиненции, и к другим расстройствам, обусловленным химическими веществами, включая в качестве неограничивающих примеров острую интоксикацию и абстиненцию и психические расстройства, обусловленные химическими веществами, такие как делирий, устойчивая деменция, устойчивое расстройство памяти, психоз, расстройство настроения, тревожные расстройства,сексуальные дисфункции и расстройства сна. Термин "профилактика, лечение или улучшение" относится к (i) профилактике заболевания, расстройства или состояний его проявления у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию или расстройству и/или их последствиям, но которое в данный момент пока не диагностировано; (ii) сдерживанию или прекращению развития заболевания, расстройства или состояния и (iii) освобождению или регрессии заболевания, расстройства или состояния. В отношении заболеваний, обусловленных химическими веществами, термин "профилактика, лечение или улучшение" относится также к подавлению психологической зависимости или физической толерантности к злоупотребляемому лекарственному средству и освобождению или профилактике абстинентного синдрома, возникающего вследствие лекарственной зависимости. Термин "введение" относится к способам профилактики, лечения или улучшения химической зависимости, профилактики, лечения или улучшения расстройств или заболеваний, являющихся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями. Такие способы включают в себя терапевтическое или профилактическое введение эффективного количества соединения, композиции или лекарственного препарата настоящего изобретения в разное время в период курса терапии или одновременно в форме комбинации. Профилактическое введение можно проводить перед возникновением симптомальных особенностей лекарственной зависимости, при котором осуществляют профилактику, лечение или улучшение расстройств или заболеваний, являющихся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменений последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями, или, альтернативно, задерживают их прогрессию. Очевидно, что способы настоящего изобретения включают в себя все возможные терапевтические или профилактические схемы лечения, понятные специалистам в данной области. Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпоч-7 019935 тительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "эффективное количество" относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в системах тканей, животном или человеке, что является искомым для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает ослабление симптомов болезни или расстройства, к которым применяется лечение. Такое эффективное количество соединения, выбранного из формулы (I) или формулы (II), или их фармацевтической композиции, может быть приблизительно от 0,01 мкг/кг/доза до приблизительно 300 мг/кг/доза. Эффективные количества также могут быть приблизительно от 0,01 мкг/кг/доза до приблизительно 100 мг/кг/доза. Эффективное количество также можно планировать приблизительно от 0,05 мкг/кг/доза до приблизительно 10 мг/кг/доза. Другое эффективное количество включает в себя приблизительно от 0,1 мкг/кг/доза до приблизительно 5 мг/кг/доза. Таким образом, эффективное количество активного ингредиента, содержащегося в единичной дозе (например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), как это описано в данном изобретении, может быть примерно от 700 нг/доза до примерно 21 г/доза для субъекта, имеющего вес приблизительно 70 кг. Термин "композиция" относится к продукту, содержащему соединение данного изобретения (такому продукту, который содержит определенные ингредиенты в определенных количествах, а также к любому продукту, полученному, непосредственно или косвенно, из смеси определенных ингредиентов в определенных количествах). Термин "лекарственный препарат" относится к продукту для применения в профилактике, лечении или улучшении заболеваний и расстройств, обусловленных химическими веществами, таких как химическая зависимость, злоупотребление химическими веществами или расстройства, обусловленные химическими веществами, для субъекта, нуждающегося в нем. Термин "фармацевтически пригодный" относится к молекулярной структуре и композициям достаточной чистоты и качества для использования в разработке композиции или лекарственного препарата по настоящему изобретению. Так как в объеме настоящего изобретения возможно в равной степени использование и человеком (в клинической практике и без рецепта), и ветеринаром, состав может включать композицию или лекарственный препарат как для человеческого, так и для ветеринарного использования. Термин "его фармацевтически пригодная соль" относится к соединениям кислой или основной соли данного изобретения, которые имеют достаточную чистоту и качество для применения в составе композиции или лекарственного препарата настоящего изобретения и толерантны и в достаточной степени не токсичны, чтобы быть пригодными для фармацевтического препарата. Соединение, выбранное из формулы (I) и формулы (II), или их фармацевтическая композиция или их фармацевтически пригодная соль могут быть введены любым обычным способом введения, включая,но не ограничиваясь этим, введение перорально, внутрилегочно, интраперитонеально, внутривенно,внутримышечно, подкожно, трансдермально, буккально, назально, сублингвально, окулярно, ректально и вагинально. Дополнительно, способы непосредственного введения в нервную систему могут включать,но не ограничиваться настоящей технологией, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный способы введения, путем введения при помощи интракраниальных или интравертебральных игл или катетеров с насосом или без него. Для специалистов в данной области очевидно, что любые дозы или частота введения, обеспечивающие терапевтический или профилактический эффект, рассмотренный в данном описании, являются пригодными для применения в настоящем изобретении. Дозы могут различаться в зависимости от требований, связанных с пациентами (включая факторы,связанные с конкретным пациентом, находящимся на лечении, включая возраст пациента, вес и диету,силу действия препарата, развитие заболевания, способ и время введения), и применения конкретного соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтической композиции либо их фармацевтически пригодной соли. Оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистами в данной области и при необходимости будут подобраны дозы требуемого терапевтического или профилактического уровня. Можно использовать либо ежедневное введение, либо периодическое введение. Предпочтительно соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическую композицию либо их фармацевтически пригодную соль для профилактики, лечения или улучшения заболеваний и расстройств, обусловленных химическими веществами, таких как химическая зависимость, злоупотребление химическими веществами или расстройства, обусловленные химическими веществами, для субъекта, нуждающегося в нем, вводят перорально или парентерально. Согласно способам настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическую композицию, рассматриваемые в данном описании, либо их фармацевтически пригодную соль можно вводить отдельно в разное время в период курса терапии или одновременно в формах раздельной комбинации или объединенной комбинации. Преимущественно соединение, выбранное из формулы (I) и формулы (II), или их фармацевтические композиции можно вводить в виде единичной суточной дозы либо полную суточную дозу можно вво-8 019935 дить посредством непрерывного введения или отдельными дозами два, три или четыре раза в сутки. Следовательно, настоящее изобретение надо воспринимать как охватывающее все такие способы и режимы непрерывного, одновременного или чередующегося лечения и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно. Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента или их фармацевтически пригодной соли тщательно смешивают с фармацевтическим носителем согласно стандартным способам приготовления фармацевтических препаратов, причем носитель может использоваться в различных формах, зависящих от формы препарата, желательной для данного способа введения (например, перорально или парентерально). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники. Описание некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook ofBritian. Способы получения фармацевтических композиций описаны во множестве публикаций, таких какLieberman et al. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, под редакцией Lieberman et al., изданной Marcel Dekker, Inc. Предпочтительно фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме,такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы, порошок, стерильный парентеральный раствор или суспензия, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капли, ампула, устройство автоинжекции или суппозитарий, для введения перорально, интраназально, сублингвально, интраокулярно, трансдермально, парентерально, ректально, вагинально, при помощи ингаляции или инсуфляции. Как альтернатива, композиция может быть представлена в форме, пригодной для применения один раз в неделю, один раз в месяц или может быть адаптирована для препарата для внутримышечной инъекции. При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей твердую дозированную форму для перорального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы или порошок (каждая включает композиции с немедленным высвобождением, отсроченным высвобождением, пролонгированным высвобождением), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются указанным, разбавители, агенты гранулирования, механохимические стабилизаторы (лубриканты), связующие вещества, глиданты, дезинтегрирующие агенты и им подобные. При желании таблетки могут быть покрыты стандартными способами сахаром, желатином, пленкой или энтеросолюбильной оболочкой. Для приготовления твердой дозированной формы основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем (например, обычными ингредиентами для таблетирования, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивные вещества, дезинтеграторы, лубриканты, вещества, препятствующие склеиванию, и глиданты). Для улучшения вкусовых качеств дозированных форм орального применения в твердые дозированные формы, предназначенные для жевания, могут быть добавлены подсластители и вкусовые добавки. Кроме того, в твердые дозированные формы могут быть добавлены либо нанесены красители и покрытия для облегчения идентификации лекарственных препаратов или с эстетическими целями. Такие носители формируют с фармацевтически активными соединениями в дозированные формы для обеспечения точной, подходящей дозы фармацевтически активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения. При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей жидкую дозированную форму для перорального, местного или парентерального введения, могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред или эксципиентов. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, могут использоваться подходящие носители и добавки, включающие, но не ограниченные этим, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергаторы,осаждающие агенты, загустители, агенты регулирования рН (т.е. буферы), осмотические агенты, красящие агенты, вкусовые добавки, ароматизаторы, консерванты (т.е. для контролирования роста бактерий и т.п.) и жидкий носитель. Не все компоненты, перечисленные выше, требуются для каждой жидкой дозированной формы. Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции настоящего изобретения для применения перорально или при помощи инъекции, включают, но не ограничиваются этим,водные растворы, сиропы с подходящим вкусом, водные или маслянистые суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Биологические примеры. Активность соединения по настоящему изобретению для применения в профилактике, лечении или улучшении заболеваний, обусловленных химическими веществами, расстройств или заболеваний, являющихся следствием использования лекарственных средств, вызывающих зависимость, и изменения последствий расстройств и заболеваний, ассоциированных с химической зависимостью, и их симптомов или последствий физиологических осложнений, ассоциированных с такими заболеваниями, была оцене-9 019935 на в следующих экспериментальных примерах, которые представлены посредством иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Соединение настоящего изобретения тестировали на этанол-предпочитающих крысах, моделях острой и хронической лекарственной зависимости человека, при использовании модификации опубликованного способа (см. Rezvani, А.Н. et al. AlcoholAlcoholism, Vol. 25, No. 5, p. 573-575, 1990, RezvaniA.H., et al., Alcohol and Alcoholism (Oxford), 2000, 35(1), 76-83). Материалы и методы. Энантиомер формулы (Ib) перорально вводили в дозах приблизительно от 10 до приблизительно 90 мг/кг тестируемым и контрольным группам, по 10 крыс в каждой группе, в течение периода 14 суток. Условия эксперимента отражают подходы для оценивания моделей выпивания (например, единичные или множественные случаи). Животные. Использовали взрослых особей крыс, выведенных посредством селекции, как алкогольпредпочитающие (Р). Алкоголь-предпочитающие (Р) крысы, выведенные посредством селекции, охарактеризованы и широко применяются для изучения эффектов различных соединений на произвольное потребление алкоголя (Rezvani et al., 1990, 1991, 1992 а, 1992b, 1999, 2000, 2002; 2003; Murphy et al., 1988;Overstreet et al., 1992, 1999; Li и McBride, 1995). Крыс поместили по отдельности в клетки из металлической сетки при постоянной комнатной температуре 22+1 С и 12:12 свето-темновом цикле (8:00-20:00, темнота). Животных кормили по формулеAgway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 и с неограниченным количеством воды. Протокол. Установление базового уровня потребления алкоголя. Потребление алкоголя определяли посредством стандартного способа выбора двух бутылок (как описано в Murphy et al. 1988; McBride et al. 1990;Rezvani et al. 1990, 1991, 1993, 1995, 1997, Rezvani и Grady, 1994). Животным вначале предоставляли в течение 1 суток свободный доступ к воде, находящейся в градуированной колбе Рихтера. После первого дня в течение последующих 3 суток животным предоставляли доступ только к раствору 10% (v/v) этанола. В течение этого периода животные привыкали к питью из колб и вкусовым ощущениям и фармакологическим эффектам алкоголя. В дальнейшем, они получали свободный доступ и к воде, и к раствору 10% алкоголя, в течение по крайней мере последующих 3 недель и на всем протяжении периода исследования. Крысы имели свободный доступ к пище. Потребление воды и алкоголя измеряли через 6 и 24 ч после лечения, потребление пищи измеряли через 24 ч. Массу тела животного измеряли ежедневно. Фаза 1. Однократный прием. После установления стабильного базового уровня потребления алкоголя, пищи и воды, крысам ежедневно вводили (через искусственный зонд) в одно время каждый день либо наполнитель, либо одну из трех доз (10, 30 и 90 мг/кг) соединения посредством случайного назначения лекарств. Интервал между введением препарата составлял по меньшей мере 3 суток. Потребление воды и алкоголя измеряли через 6 и 24 ч после лечения, потребление пищи измеряли через 24 ч. Всего было использовано 8-10 животных на группу. Фазу однократного приема прошли все животные. Фаза II. Длительное введение. Результат хронического введения тестируемого соединения на потребление алкоголя и толерантность к эффектам тестируемого соединения, препятствующих зависимости, проанализировали у крыс, не подвергавшихся воздействию алкоголя, которых подвергали воздействию (через искусственный зонд) один раз в сутки либо наполнителем, либо тестируемым соединением. Доза тестируемого соединения 45 мг/кг была выбрана как эффективная доза для длительного введения, полученная по результатам фазы однократного приема. Таким образом, в течение фазы длительного приема использовали наиболее эффективную дозу и вводили ее в течение последующих 14 суток. Потребление воды и алкоголя измеряли через 6 и 24 ч после лечения, потребление пищи измеряли через 24 ч. Статистический анализ данных. Результаты были представлены как среднее значение+SEM (стандартная ошибка среднего). Потребление алкоголя (г/кг) рассчитывали посредством умножения объема алкоголя, потребляемого в мл,на 10% и 0,7893 (фактор, представляющий собой плотность этанола)/масса тела в кг. Предпочтительнее алкоголь, выраженный в процентах, рассчитывали следующим образом:(объем потребляемого алкоголя (мл)/общий объем потребляемой жидкости (мл 100(как описано в Rezvani и Grady, 1994; Rezvani et al., 1997). Статистические отличия между группами, подвергнутыми лечению, и контрольными группами определяли посредством ANOVA и критерия Стьюдента для множественных сравнений. Результаты. Таблица предоставляет собой данные для групп, подвергнутых лечению, демонстрирующие эффект тестируемого соединения при однократном приеме этанола и воды. При дозе приблизительно 45 мг/кг и выше тестируемое соединение проявляло достоверный эффект на потребление алкоголя без развития толерантности к действию тестируемого соединения на потребление этанола. Ссылки для указанных примеров. Материалы, использованные при экспертизе заявки. Все цитируемые в данном документе ссылки включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме и для универсального применения, как если бы каждую отдельную публикацию или патент или патентную заявку обозначали включенными посредством ссылки отдельным и индивидуальным образом в полном объеме для универсального применения. Обсуждение ссылок в настоящем документе подразумевает лишь суммирование заявлений, сделанных их авторами, и не является допущением, что любая ссылка содержит часть формулы изобретения. Заявители сохраняют право оспаривать точность и уместность указанных ссылок. Настоящее изобретение не ограничивается отдельными вариантами осуществления, описанными в этом изобретении, которые предполагаются здесь только в качестве иллюстрации отдельных аспектов изобретения. По данному изобретению можно разработать много модификаций и вариаций, которые будут очевидными для специалистов в данной области, без отклонения от его основной идеи и объема. Функционально эквивалентные способы в пределах объема изобретения, в дополнение к перечисленным в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области из вышеуказанного описания. Предполагается, что такие модификации и вариации попадают в пределы объема прилагаемой формулы изобретения. Настоящее изобретение ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения, равно как и полного объема эквивалентов, для которых имеют право такие формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически пригодных солей. 2. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы (Ib) или его фармацевтически пригодную соль вводят в комбинации с одним или более соединениями, для которых известно, что они лечат алкогольную абстиненцию. 3. Способ по п.1, в котором указанное соединение, для которого известно, что оно лечит алкогольную абстиненцию, является одним или более соединением, выбранным из группы, включающей налтрексон, налоксон или другие антагонисты опиоидных рецепторов, флуоксетин или другие SSRI антидепрессанты, аналоги тиролиберина, венлафаксин или другие SNRI антидепрессанты, антидепрессанты ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, бупропион, карбонат лития, противосудорожные средства, акампросат, дисульфирам (антабус), блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина,ГАМК-модулирующие лекарственные средства, дофаминэргические лекарственные средства, модуляторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) глутаматного рецептора. 4. Способ по п.3, в котором соединение, для которого известно, что оно лечит алкогольную абстиненцию, является одним или более соединением, выбранным из группы, включающей в себя акампросат,налтрексон, налоксон и дисульфирам. 5. Способ по п.1, в котором эффективное количество является количеством приблизительно от 0,01 мкг/кг/доза до приблизительно 300 мг/кг/доза. 6. Применение соединения формулы (Ib) или его фармацевтически пригодных солей для профилактики, лечения или смягчения алкогольной абстиненции у субъекта, нуждающегося в этом. 7. Применение по п.6, в котором указанное соединение формулы (Ib) или его фармацевтически пригодную соль вводят в комбинации с одним или более соединениями, для которых известно, что они лечат алкогольную абстиненцию. 8. Применение по п.6, в котором указанное соединение, для которого известно, что оно лечит алкогольную абстиненцию, является одним или более соединением, выбранным из группы, включающей налтрексон, налоксон или другие антагонисты опиоидных рецепторов, флуоксетин или другие SSRI антидепрессанты, аналоги тиролиберина, венлафаксин или другие SNRI антидепрессанты, антидепрессанты ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, бупропион, карбонат лития, противосудорожные средства, акампросат, дисульфирам (антабус), блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина,ГАМК-модулирующие лекарственные средства, дофаминэргические лекарственные средства, модуляторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) глутаматного рецептора. 9. Применение по п.8, в котором соединение, для которого известно, что оно лечит алкогольную абстиненцию, является одним или более соединением, выбранным из группы, включающей в себя акампросат, налтрексон, налоксон и дисульфирам. 10. Применение по п.6, в котором эффективное количество является количеством приблизительно от 0,01 мкг/кг/доза до приблизительно 300 мг/кг/доза.