Композиция для подавления симптомов абстиненции и тяги к алкоголю у алкоголиков и профилактики злоупотребления алкоголем у здоровых людей

1 Данное изобретение относится к комбинированной композиции из L-карнитина и низших алканоил-L-карнитинов или их фармакологически приемлемых солей для лечения алкоголизма. Применение комбинированной композиции подавляет симптомы абстиненции (такие как тремор, потливость, гиперрефлексия, тошнота,возбужденность, судороги) и тягу к алкоголю. У всех лекарственных препаратов, используемых в настоящее время для лечения алкоголизма, есть существенные недостатки. Ряд лекарств, обычно используемых при лечении синдрома алкогольной абстиненции,сходны в том, что касается их фармакологического действия. Фактически наиболее полезными из этих используемых в настоящее время лекарств являются те, с которыми у алкоголя развивается перекрестная толерантность. Все пациенты, лечившиеся в отношении синдрома абстиненции, являются потенциальными кандидатами в отношении депрессантов ЦНС, хотя не все они нуждаются в них. От паральдегида, который когда-то интенсивно использовался для лечения, полностью отказались из-за неприятного запаха и серии неожиданных необъяснимых смертей, последовавших после его применения. Быстродействующий барбитурат (пентобарбитал или секобарбитал) в настоящее время используется редко. Применяемыми препаратами являются бензодиазепины, такие как хлордиазепоксид и диазепам. Однако одним серьезным недостатком, которым они обладают, является тот факт,что алкоголики, принимающие хлордиазепоксид или диазепам, могут становиться одурманенными, и у них даже может развиться физическая зависимость и синдром абстиненции. Фенотиазины не рекомендуются, так как они не устраняют тяжелый алкогольный делирий и также снижают порог для приступов эпилепсии. И, наконец, предметом некоторой полемики является терапевтическое применение дисульфирама, который вмешивается в метаболизм ацетальдегида (промежуточного продукта окисления спирта) и создает его накопление,вызывая таким образом симптомы токсикоза и тяжелого дискомфорта. Прием алкоголя в течение 12 ч после приема дисульфирама вызывает прилив крови к лицу в течение 5-15 мин с последующим интенсивным расширением сосудов лица и шеи, с потемнением конъюктивы, пульсирующей головной болью, тахикардией, гиперпноэ и испариной. Через 30-60 мин появляются тошнота и рвота, и они могут быть настолько интенсивными, что приводят к гипертензии, головокружению, а иногда и к обмороку или коллапсу. Эта реакция продолжается в течение от одного до трех часов. Чувство недомогания настолько интенсивно, что мало кто из пациентов рискнет выпить алкоголь во время 2 приема дисульфирама. Иногда это лекарство также вызывает судороги, сердечную аритмию и инфаркт миокарда. Об эффективности карнитина по снижению симптомов абстиненции у испытуемых животных сообщалось.Abu Murad. et al. (Brit. J. Pathol. vol. 58, n. 6, Dec. 1977) показывают, что у мышей "добавление DL-карнитина к пище во время введения этанола значительно снижало интенсивность синдрома воздержания от этанола".Corbett et al. (Neuropharmacology, vol. 23, n. 2 В, pp. 269-271, 1984) утверждают, что введение карнитина может противодействовать "по меньшей мере, некоторым эффектам продолжительного введения и отмены этанола путем предотвращения вызванного алкоголем изменения активности (кальций/магний) АТФазы". Что касается ацетил-L-карнитина, Tempesta et al. (Int. J. Clin. Pharm. Res. X (1/2) 101107, 1990) сообщают предварительные данные по многоцентровому исследованию двойным слепым методом с контролем с плацебо, которое свидетельствует о возможной эффективности ацетил-L-карнитина по снижению дефицита познавательной способности у хронических алкоголиков при, по меньшей мере, одном месяце воздержания. Эффективность других алканоил-Lкарнитинов,в частности пропионил-Lкарнитина, при лечении алкоголиков никогда не была ни установлена, ни испытана. В настоящее время было установлено, что комбинированная композиция, включающая Lкарнитин, ацетил-L-карнитин, пропионил-Lкарнитин или их фармакологически приемлемые соли, не только подавляет симптомы абстиненции (такие как тремор, потливость, гиперрефлексия, тошнота, возбужденность и конвульсии) и тягу к алкоголю у алкоголиков, но может также эффективно использоваться в качестве предотвращающего или профилактического средства у по существу здоровых лиц,которые, однако, чрезмерно злоупотребляют,хотя и время от времени и с перерывами, алкогольными напитками. Стоит также отметить, что использовать композиции данного изобретения могут также по существу здоровые люди, в частности молодые люди, которые, хотя и не могут клинически рассматриваться как алкоголики, время от времени чрезмерно злоупотребляют крепкими спиртными напитками при обстоятельствах,которые возникают чаще, чем в прошлом,вследствие произошедших глубоких изменений в стиле жизни, в частности, молодых людей, за относительно короткий промежуток времени. Этот феномен может влиять на важные аспекты семейной жизни, а также социальные и личностные отношения с тревожащими последствиями, даже социоэкономической природы. 3 Комбинированные композиции данного изобретения могут, поэтому, производиться не только в виде фармацевтических композиций,но также в виде пищевых добавок, полезных для здоровья продуктов, лечебного питания или нутрицевтиков, или в виде вышеназванных продуктов. Затем, композиции могут также включать, в смеси с L-карнитином и вышеуказанными алканоил-L-карнитинами, дополнительные активные ингредиенты, такие как пищевые добавки, витамины, коэнзимы, минералы и тому подобное. Молярное отношение L-карнитина/ацетилL-карнитина/пропионил-L-карнитина или их фармакологически приемлемых солей колеблется в интервале от 6:4:1 до 3:2:1. Предпочтительно, это отношение составляет 5:4:1. В стандартных дозированных формах композиции содержат от 0,44 до 0,66 г внутренней соли L-карнитина; от 0,44 до 0,66 г внутренней соли ацетил-L-карнитина и от 0,12 до 0,18 г внутренней соли пропионил-L-карнитина или эквимолярные количества их фармакологически приемлемых солей. Под фармакологически приемлемой сольюL-карнитина, ацетил-L-карнитина и пропионилL-карнитина подразумевается любая соль этих активных ингредиентов с кислотой, которая не вызывает нежелательных токсических или побочных эффектов. Эти кислоты хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Не ограничивающими примерами пригодных солей являются следующие: хлорид; бромид; йодид; аспартат; в частности кислый аспартат; цитрат, в частности кислый цитрат; тартрат, фосфат, в частности кислый фосфат; фумарат, в частности кислый фумарат; глицерофосфат; глюкозофосфат; лактат; малеат, в частности кислый малеат; оротат; оксалат, в частности кислый оксалат; сульфат, в частности кислый сульфат; трихлорацетат; трифторацетат и метансульфонат. Перечень одобренных FDA фармакологически приемлемых солей дан в Int. J. Pharm. 33,(1986), 201-217; эта последняя публикация включена в виде ссылки. Так как L-карнитин и вышеназванный алканоил-L-карнитин практически нетоксичны,комбинированная композиция данного изобретения не вызывает каких-либо ранее упомянутых нежелательных токсических или побочных эффектов. Описанное ниже является детальным описанием ряда фармакологических исследованийin vivo, в которых продемонстрирована активность комбинированной композиции данного изобретения по сравнению с L-карнитином и ацетил-L-карнитином, взятыми отдельно. В нижеследующем описании "СОМР" означает комбинированную композицию, "LC" означает L-карнитин, "ALC" означает ацетил-Lкарнитин и "PLC" - пропионил-L-карнитин. 4 Седативное действие СОМР у крыс с алкогольной зависимостью, определенное по тесту Вогеля Были использованы самцы крыс линииWistar (помещенные в клетки группами по 5 штук), содержащиеся в условиях постоянного изменения света-темноты при 21 С, и которых кормили стандартной лабораторной пищей. Животным хронически давали 10%-ный этанол по потребности в течение 6 месяцев. Чтобы оценить активность СОМР, если такая есть, на компонент беспокойства, приводящего к непреодолимым действиям по поиску алкоголя, использовали модифицированный вариант теста Вогеля, который описан KepplerD. et al. in Exp. Mol. Path. 9, 279 (1968). Перед началом эксперимента животных лишали воды на 48 ч. Во время приостановки курса приема алкоголя животных разделяли на 4 группы, которые получали путем внутрибрюшинного введения следующее: первая группа(А) получала физиологический раствор (15 мл/кг), вторая группа (В) СОМР (20 мг LC + 20 мг ALC + 4 мг PLC/кг) , третья группа (С) LC(20 мг/кг) и четвертая группа (D) ALC (20 мг/кг). В день испытания животных обеспечивали двумя сосудами для питья, причем один содержал воду, а другой - смесь воды и этанола (90:10 объем/объем) в бутылках, металлические горлышки которых были соединены с источником электропитания: после каждых 5 лизаний на питьевой сосуд подавался электрический удар(1 мА) в течение 10 мин, что заставляло животных отходить, преодолевая свое желание пить водно-спиртовой раствор. Отказ животного пить водно-спиртовой раствор, ограничивающий их внимание только сосудом, содержащим одну воду, был взят в качестве показателя эффективности. При оценке результатов сравнивали число лизаний у животных, получавших лечение,по сравнению с контрольными за 10 мин срока передерживания. Результаты представлены ниже в табл. 1. Таблица 1. Число лизаний у животных, получавших лечение, за 10 мин. срока передерживания Группа животных Число лизаний А (физ. раствор) 39,87,5 В (СОМР) 4,91,14 Действие СОМР на синдром отмены у крыс,оцененное методом Hunt-Majchrjowicz Эксперимент проводили на самцах крысWistar, помещенных в клетки группами по 5 животных в условиях постоянного изменения света-темноты при 21 С, и которых кормили стандартной лабораторной пищей. Животным хронически давали 10%-ный этанол по потребности в течение 6 месяцев. Через восемь часов после приостановки курса приема алкоголя животных разделяли на 4 группы по 5 крыс каждая. Первой группе (А) внутрибрюшинно вводили физиологический раствор (15 мл/кг), вторая группа (В) получала СОМР (20 мг LC + 20 мг ALC + 4 мг PLC/кг), также внутрибрюшинно,третья группа (С) получала LC (20 мг/кг), тогда как четвертая группа (D) получала ALC (20 мг/кг). В целях оценки действия, вызванного выше указанным лечением на проявление синдрома отмены алкоголя, оценивали тремор у крыс, когда, как и у людей, он является наиболее характерным признаком синдрома отмены. Оценка числа треморов производилась с использованием метода, описанного Hunt and Majchrowicz [см. Hunt W.A. and Majchrowicz E.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 213, 9-12 (1980)]. Результаты представлены в табл. 2. Группа животных А (физ. раствор) В (СОМР) Действие СОМР на синдром отмены у крыс,которое оценено путем наблюдения поведения крыс, хронически получавших алкоголь, при стимуляции звуком Эксперимент выполняли на самцах крысWistar, помещенных в клетки группами по 5 животных в условиях постоянного изменения света-темноты при 21 С, и которых кормили стандартной лабораторной пищей. Животным хронически давали 10%-ный этанол по потребности в течение 6 месяцев. Через восемь часов после приостановки курса приема алкоголя животных разделяли на 4 группы по 10 крыс каждая. Первой группе (А) внутрибрюшинно вводили физиологический раствор (15 мл/кг), вторая группа (В) получала СОМР (20 мг LC + 20 мг ALC + 4 мг PLC/кг), также внутрибрюшинно,третья группа (С) получала LC (20 мг/кг), и последняя группа (D) - ALC (20 мг/кг). В целях оценки действия, вызванного вышеуказанным лечением на проявление синдрома отмены алкоголя, у крыс наблюдали чувствительность по началу поведенческих реакций (конвульсий) в результате воздействия звуком электрического звонка (100 дБ) в течение 1 мин. Этот эксперимент выполняли для всех групп крыс через один час после лечения и результаты представлены в табл. 3. Группа животных А (физ. раствор) В (СОМР) 6 Действие СОМР на образование перекисей липидов в ЦНС крыс, хронически получающих алкоголь Это исследование проводили для того,чтобы оценить, какие изменения малональдегида (МДА) происходят после введения СОМР,причем МДА является надежным и поддающимся количественной оценке показателем степени уязвимости центральной нервной системы к повреждению свободными радикалами в результате пагубного действия этанола. Эксперимент проводили на самцах крысWistar, помещенных в клетки группами по 5 животных в условиях постоянного изменения света-темноты при 21 С, и которых кормили стандартной лабораторной пищей. Две группы крыс, каждая из которых включала 5 животных,получали 10%-ный раствор этанола в воде в течение всего срока лечения. Третью группу животных содержали на стандартной лабораторной пище без получения какого-либо лечения. После двух месяцев приема алкоголя животным в первой группе вводили СОМР (20 мгLC + 20 мг ALC + 4 мг PLC/кг) в виде разовой дозы внутрибрюшинно. Через несколько часов после лечения животных умерщвляли, и мозг немедленно удаляли. Уровень МДА измеряли,используя модифицированный микрометод,описанный Slater и Sawyer (Slater T.F. and Sawyer В. С., 1971, J. Biochem. Tokyo 8:2180). Ткань выдерживали в течение 10 мин. при 0 С в 0,05 М буфере трис-НСl с рН 7,4 и затем гомогенизировали. Аликвоту (0,05 мл) мозга экстрагировали 20% трихлоруксусной кислотой (масс/объем). После центрифугирования 0,9 мл супернатанта добавляли к 1 мл 0,67% тиобарбитуровой кислоты в трис-НСl 0,026 М буфере с рН 7,0. Образцы помещали в кипящую воду на 10 мин и после охлаждения определяли поглощение при 532 нм, используя спектрофотометр. Уровень МДА выражали в нмоль/мг белка. Количество белка измеряли методом Смита (Smith at al.,1985, Analyt. Biochem. 27:502), используя в качестве реагента бицинхониновую кислоту. Табл. 4 ниже показывает количество МДА у контрольных животных, у животных после введения этанола и у животных после введения этанола + СОМР. Группа животных Контроль Этанол Этанол + СОМР Композицию данного изобретения можно вводить перорально или парентерально в любой из обычных фармацевтических форм, которые изготавливают по обычным методикам, хорошо известным специалистам по этим методам. Эти формы включают пероральные стандартные лекарственные формы, как жидкие, так и твердые, такие как таблетки, капсулы, растворы, 7 сиропы и тому подобное, и инъекционные формы, такие как, например, стерильные растворы для наполнения флаконов и ампул. Для этих фармацевтических форм используются обычные растворители, разбавители и наполнители. Необязательно, могут также добавляться консерванты, подсластители и улучшающие вкус и запах вещества. Не ограничивающими примерами таких веществ являются натрийкарбоксиметилцеллюлоза,полисорбат,сорбит, крахмал авицел (avicel), тальк и другие,которые очевидны для специалистов в области фармацевтики. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Перорально или парентерально вводимая композиция, содержащая смесь Lкарнитина, ацетил-L-карнитина и пропионил-Lкарнитина или их фармакологически приемлемых солей. 2. Композиция по п.1 в качестве лекарственного средства для подавления симптомов абстиненции и тяги к алкоголю у алкоголиков. 3. Композиция по п.1 в качестве пищевой добавки или пищевых продуктов для профилактики злоупотребления алкоголем у практически здоровых людей. 4. Композиция по пп.1, 2 или 3, где молярное отношение L-карнитин:ацетил-L-карнитин:пропионил-L-карнитин или их фармакологически приемлемых солей находятся в интервале от 6:4:1 до 3:2:1. 5. Композиция по п.4, в которой указанное отношение составляет 5:4:1. 6. Композиция по п.4 или 5 в единичной дозированной форме, содержащей от 0,44 до 0,66 г внутренней соли L-карнитина; от 0,44 до 0,66 г внутренней соли ацетил-L-карнитина, от 8 0,12 до 0,18 г внутренней соли пропионил-Lкарнитина или эквимолярного количества их фармакологически приемлемых солей. 7. Композиция по любому одному из предшествующих пунктов, в которой фармакологически приемлемая соль L-карнитина, ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина выбирается из группы, состоящей из хлорида,бромида, йодида; аспартата, в частности кислого аспартата; цитрата, в частности кислого цитрата; тартрата; фосфата, в частности кислого фосфата; фумарата, в частности кислого фумарата; глицерофосфата; глюкозофосфата, лактата; малеата, в частности кислого малеата; оротата; оксалата, в частности кислого оксалата; сульфата, в частности кислого сульфата; трихлорацетата, трифторацетата и метансульфоната. 8. Композиция по любому одному из предшествующих пунктов, включающая пищевые добавки, витамины, коэнзимы и минеральные вещества. 9. Применение композиции по п.1 для производства лекарственного средства для подавления симптомов абстиненции и тяги к алкоголю у алкоголиков. 10. Применение композиции по п.1 для производства пищевых продуктов для профилактики злоупотребления алкоголем у практически здоровых людей. 11. Применение по п.9 или 10, при котором молярное отношение L-карнитин:ацетил-Lкарнитин:пропионил-L-карнитин или их фармакологически приемлемых солей находится в интервале от 6:4:1 до 3:2:1. 12. Применение по п.11, при котором указанное молярное отношение составляет 5:4:1.