Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата; способу получения и применению в терапии. 016829 Объектом настоящего изобретения являются соединения, производные N-(аминогетероарил)-1 Ниндол-2-карбоксамидов, которые обладают антагонистической активностью in vitro и in vivo по отношению к рецепторам типа TRPV1 (или VR1). Первый объект изобретения относится к соединениям, отвечающим нижеприводимой общей формуле (I). Другой объект изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I). Следующий объект изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях. Соединения согласно настоящему изобретению отвечают общей формуле (I)X1 означает атом водорода или галогена или C1-C6-фторалкил; Х 2 означает атом водорода или галогена или C1-C6-фторалкил; Х 3 и Х 4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена, или C1-С 6-фторалкил;Z1, Z2, Z3, Z4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу C(R6), причем по меньшей мере один соответствует атому азота и по меньшей мере один соответствует группе C(R6);Y означает арил или гетероарил, возможно замещенный одной или несколькими группами,выбираемыми из атома галогена;Ra и Rb означают, независимо друг от друга, атом водорода или С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил,причем Ra и Rb, в случае необходимости, могут быть замещены группой Rc;R6 означает атом водорода или галогена или C1-C6-фторалкил. В соединениях общей формулы (I) атом или атомы азота могут находиться в окисленной форме (Nоксид). Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых X1, Х 2, Х 3 и Х 4 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или галогена или С 1-С 6-алкила или C1-C6-фторалкила. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х 1, Х 2, Х 3 и Х 4 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или фтора или трифторметила. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х 1 и Х 4 означают атом водорода; Х 2 и Х 3 выбирают,независимо друг от друга, из атома водорода или галогена или С 1-С 6-фторалкила. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х 1 и Х 4 означают атом водорода; Х 2 и Х 3 выбирают,независимо друг от друга, из атома водорода или фтора или трифторметила. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, пятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1, Z2, Z3, Z4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу C(R6), причем по меньшей мере два из них соответствуют группе C(R6); R6 имеет значения,указанные в случае общей формулы (I). Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, шестая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1 и Z2 означают группу C(R6) и Z3 и Z4 означают атом азота; причем R6 имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I). Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, седьмая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1 и Z2 означают группу C(R6) и Z3 и Z4 означают атом азота; причем R6 соответствует атому водорода. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, восьмая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1, Z2, Z3 , Z4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу C(R6), причем один соответствует атому азота, а другие соответствуют группе C(R6); R6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I). Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, девятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1 и Z2 означают группу C(R6) и Z3 и Z4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу C(R6) , причем один из Z3 и Z4 соответствует группе C(R6);R6 означает атом водорода или галогена, или С 1-С 6-алкил, или С 1-С 6-фторалкил. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, десятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z1 и Z2 означают группу C(R6) и Z3 и Z4 означают, неза-1 016829 висимо друг от друга, атом азота или группу C(R6), причем один из Z3 и Z4 соответствует группе C(R6);R6 означает атом водорода или фтора, или метил, или трифторметил. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, одиннадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z4 означает атом азота и Z1, Z2, Z3, независимо друг от друга, означают группу C(R6); R6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I). Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двенадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z4 означает атом азота и Z1, Z2 и Z3, независимо друг от друга, означают группу C(R6); R6 означает атом водорода или галогена, или C1-С 5-алкил, или C1C6-фторалкил. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, тринадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Z4 означает атом азота и Z1, Z2 и Z3, независимо друг от друга, означают группу C(R6); R6 означает атом водорода или фтора, или метил, или трифторметил. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, четырнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых n равно 1. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, пятнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Y означает арил или гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, шестнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Y означает фенил или пиридинил, причем фенил возможно замещен атомом галогена. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, восемнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ra и Rb означают, независимо друг от друга,атом водорода или С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, причем Ra и Rb, в случае необходимости, могут быть замещены одной или несколькими, одинаковыми или отличными одна от другой, группами Rc; Rc означает оксогруппу. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, девятнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ra и Rb означают, независимо друг от друга, атом водорода или метил, пропил, циклопропил, причем Ra и Rb, в случае необходимости, могут быть замещены группой Rc, где Rc означает оксогруппу. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых X1, Х 2, Х 3, Х 4, Z1, Z2, Z3, Z4, n, Y, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) ; при условии, что, когда Y означает незамещенный фенил,тогда n равно 2 или 3. Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двадцать первая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых X1, Х 2, Х 3, Х 4, Z1, Z2, Z3, Z4, n, Y, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае вышеприведенных подгрупп. Из соединений общей формулы (I) , объектов данного изобретения, можно назвать следующие соединения: 1. N-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамид; 2. гидрохлорид (1:1) N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамида; 3. N-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-бензил-1 Н-индол-2-карбоксамид; 4. N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-бензил-1 Н-индол-2-карбоксамид; 5. N- [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-6-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 6. N-[5-(диметиламино)пиридин-2-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 7. N-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 8. гидрохлорид (1:1) N-[6-(1-пропиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамид; 9. гидрохлорид (1:1) N-[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамид; 10. N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(4-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1); 11. N-[(6-ацетиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 12. N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 13. N-[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-З-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 14. N-[(6-ацетиламино)пиридин-3-ил]-6-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 15. N-[6-(метиламино)-4-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 16. N-[6-(диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 17. N-[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1 Н-индол-2-карбоксамид; 18.N-[(6-диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамид. В рамках настоящего изобретения понимают под:-Ct-Cz, где t и z могут иметь значения 1-7: углеродную цепь, которая может включать от t до z атомов углерода, например C1-C3 углеродная цепь, которая может включать от 1 до 3 атомов углерода; алкилом: линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.; алкиленом: линейную или разветвленную насыщенную двухвалентную группу, например C1-3 алкиленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, как например, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен; циклоалкилом: циклическую углеродсодержащую группу. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.; фторалкилом: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой заменены атомом фтора; алкоксилом: -О-алкильный радикал, где алкильная группа имеет вышеуказанное значение; фторалкоксилом: алкоксильную группу, один или несколько атомов водорода которой заменены атомом фтора; тиоалкилом: -S-алкильный радикал, где алкильная группа имеет вышеуказанное значение; арилом: циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил; гетероарилом: 5-6-членную циклическую ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, S или N. В качестве примеров можно назвать имидазолил, тиазолил, оксазолил,фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил; атомом галогена: фтор, хлор, бром или иод; оксогруппа означает =O; тиогруппа означает =S. Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры,диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения. Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или в виде аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения. Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения. Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения. В нижеследующем контексте, под удаляемой группой понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с разделением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в руководстве J. March Advances in Organic-3 016829 Согласно изобретению, можно получать соединения общей формулы (I) по способу, проиллюстрированному на нижеприводимой схеме 1. Согласно схеме 1, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой X1, X2, Х 3, Х 4 имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), и В означает C1-С 6-алкоксильную группу, с соединением общей формулы (III), в которой Y и n имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), и GP означает удаляемую группу,где GP означает гидроксильную группу. Соединения общей формулы (I) являются коммерчески доступными или их получают согласно многочисленным способам, описанным в литературе (например, D. Knittel, Synthesis, 2, 186 (1985); Т.М. Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что n равно 1, 2 или 3 и GP означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон (n=1: Kolasa Т., Bioorg. Med. Chem., 5(3), 507 (1997);n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 25(1), 1 (1995. Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что n равно 1, 2 или 3 и GP означает гидроксильную группу, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и реагента, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат, в растворе в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (О. Mitsonobu, Synthesis, 128 (1981. Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что n равно 0 и GP означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена при температуре от 80 до 250 С, в присутствии катализатора на основе меди, такого как бромид меди или оксид меди, а также основания, такого как карбонат калия (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 43(8), 1281 (1995. Также можно использовать более мягкие условия, описываемые S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 124,11684 (2002). Соединение общей формулы (IV), в котором В означает C1-C6-алкоксил, может быть превращено в соединение общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, путем воздействия основания,такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворе в растворителе, таком как этанол. Соединение общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, затем может быть превращено в соединение общей формулы (IV), где В означает атом хлора, путем воздействия хлорирующего агента, такого как тионилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан. Соединение общей формулы (I) может быть получено, например, путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), где В означает атом хлора, такого как полученное выше, с амином-4 016829 общей формулы (V), в которой Z1, Z2, Z3, Z4, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), в растворителе, таком как дихлорэтан, толуол или тетрагидрофуран. Соединение общей формулы (I) также может быть получено путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, такого как полученное выше, с амином общей формулы (V), в которой Z1, Z2, Z3, Z4, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), в присутствии связующего вещества, такого как диэтилцианофосфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, Х 2, Х 3 и/или Х 4 означают цианогруппу или арил, могут быть получены путем реакции сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий,осуществляемой при использовании соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают удаляемую группу, например бром, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают группуC(O)NR1R2, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают цианогруппу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, X3, Х 4 и/или R6 соответствуют -S(О)алкильной или -S(O)2-алкильной группе, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3, Х 4 и/или R6 означают С 1-С 6-тиоалкил, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Точно также соединения общих формул (I) и (IV), в которых Y замещен -S(О)-алкильной или S(О)2-алкильной группой, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общих формул (I) и (IV), в которых Y замещен C1-С 6-тиоалкилом, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I), в которых Z1, Z2, Z3 и/или Z4 означают группу C(R6), где R6 означает гидроксильную группу, могут быть получены из соответствующих соединений общей формулы (I), в которых Z1, Z2, Z3 и/или Z4 означают группу C(R6), где R6 означает C1-С 6-алкоксил, согласно способам,которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, Х 2, Х 3 и/или Х 4 означают группу NR1R2,NR3COR4 или NR3SO2R5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и(IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают нитрогруппу, например путем восстановления, затем ацилирования или сульфонилирования, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают группу NR1R2,NR3COR4 или NR3SO2R5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и(IV), в которых X1, X2, Х 3, и/или Х 4 означают, например, атом брома, путем реакции сочетания, соответственно, с амином, амидом или сульфонамидом, в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X1, X2, Х 3 и/или Х 4 означают группу SO2NR1R2,могут быть получены способом, аналогичным таковому, описанному в Pharmazie, 45, 346 (1990), или способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I), в которых NRaRb соответствуют группе NH2, могут быть получены в условиях, известных специалисту в данной области и описанных в литературе (Greene, Wuts Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience), исходя из предшественников общей формулы (I),где NRaRb=NH-GP, причем GP соответствует защитной группе, такой как ацетил или третбутоксикарбонил. Соединения общей формулы (III) являются коммерчески доступными, описанными в литературе(Carling R.W. et al., J. Med. Chem., (47), 1807-1822 (2004), или Russel M.G.N. et al., J. Med. Chem., (48),1367-1383 (2005 или доступными при использовании способов, известных специалисту в данной области. Некоторые соединения общей формулы (IV) описаны в литературе (например, WO 2007/010144). Соединения формулы (V) и другие реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описанными в литературе (например, WO 05/028452, WO 02/048152, WO 06/040522,WO 04/052869, WO 04/062665, JP 540028330, GB 870027, US 4104385, WO 04/110985, Heterocycles, 6(12),1999-2004 (1977. Объектом данного изобретения согласно другому из его аспектов являются соединения общих формул (Va) и (Vb). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I). Амины формул (Va) и (Vb) получают согласно способам, описанным в примерах 8 и 10. В нижеследующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объем охраны изобретения и приводятся только для пояснения настоящего изобретения. Номера приводимых в примерах соединений соответствуют таковым,указанным в табл. 1. Элементные микроанализы, анализы путем LC-MS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений. Пример 1 (соединение 1). N-[6-(Метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол 2-карбоксамид 1.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновая кислота Водный раствор гидроксида натрия, приготовленный из 1,15 г (28,92 ммоль) пастилок гидроксида натрия в 50 мл воды, добавляют к раствору 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол 2-карбоксилата (WO 2006/024776) в 241 мл этанола. Смесь нагревают в течение двух часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды. Раствор промывают два раза с помощью 100 мл диэтилового эфира, подкисляют путем последовательных добавлений небольших количеств концентрированной соляной кислоты, после чего экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу, наконец, промывают два раза с помощью 100 мл воды, один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После высушивания при температуре 50 С при пониженном давлении, получают 6,4 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии. 1.2. N-[6-(Метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид (соединение 1) При температуре 20 С и в атмосфере аргона к раствору 0,4 г (1,39 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (получена на стадии 1.1) и 0,216 г (1,67 ммоль) 3-амино-6 метиламинопиридина (WO 2005/028452) в 10 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,27 мл (1,67 ммоль) диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем по каплям добавляют 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 50 мл этилацетата. Этот раствор потом последовательно промывают три раза с помощью 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 50 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в порошок в изопропиловом эфире при нагревании. Получают 0,471 г твердого вещества,которое высушивают при пониженном давлении. Температура плавления: 225-227 С 1N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамида 2.1. N-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид При температуре 20 С и в атмосфере аргона к раствору 0,4 г (1,39 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (получена на стадии 1.1) и 0,229 г (1,67 ммоль) 3-амино-6 диметиламинопиридина в 3,5 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,27 мл (1,67 ммоль) диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем по каплям добавляют 0,43 мл (3,06 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 50 мл этилацетата. Этот раствор тогда последовательно промывают три раза с помощью 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 50 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в порошок в изопропиловом эфире при нагревании. Путем фильтрации получают 0,423 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении и используют без очистки на следующей стадии. 2.2. Гидрохлорид (1:1) N-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамида (соединение 2) При температуре 0 С перемешивают суспензию твердого вещества, полученного на стадии 2.1, в изопропиловом эфире и 4 н раствор хлороводорода в диоксане. Путем фильтрации получают твердое вещество, высушивают, растирают в порошок в новой порции изопропилового эфира при нагревании, по-6 016829 лучают путем фильтрации и высушивают его при пониженном давлении. Температура плавления: 232-234 С; НСl (1:1) 1(1,14 ммоль) 1 гидроксибензотриазолмоногидрата в 6 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,185 г(1,35 ммоль) 3-амино-6-диметиламинопиридина (WO 2005/028452) в 2 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в 100 мл воды, после чего экстрагируют три раза с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы затем объединяют, промывают три раза с помощью 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 0,19 г ожидаемого соединения. Температура плавления: 192-193 С 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6)(м.д.): 3,01 (с, 6 Н); 5,93 (с, 2 Н); 6,68 (д, 1 Н); 6,92 (м, 2 Н); 7,06 (тд, 1 Н); 7,32(тд, 1 Н); 7,31 (м, 1 Н); 7,41 (с, 1 Н); 7,58 (м, 2 Н); 7,88 (с, 1 Н); 8,39 (с, 1 Н); 10,39 (с, 1 Н). Пример 5 (соединение 19). N-[6-(Диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4 илметил)-1 Н-индол-2-карбоксамид 5.1 5-Фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1 Н-индол-2-карбоновая кислота В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником раствор 2,1 г (7,04 ммоль) этил-5-фтор-1(пиридин-4-илметил)-1 Н-индол-2-карбоксилата и 1,18 г (21,12 ммоль) гидроксида калия в 80 мл этанола и 2 мл воды. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 100 мл воды и значение рН раствора доводят до 8 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Путем фильтрации получают осадок, который промывают водой, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,5 г ожидаемого продукта. Температура плавления: 282-283 С. 5.2N-[6-(Диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1 Н-индол-2 карбоксамид (соединение 19) Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение 19, исходя из 5-фтор-1(пиридин-4-илметил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, синтезированной на стадии 5.1, и 3-амино-5 метил-6-диметиламинопиридина (GB 870027). Температура плавления: 164-165 С; 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6)(м.д.): 2,28 (с, 3 Н); 2,75 (с, 6 Н); 5,91 (с, 2 Н); 6,99 (д, 2 Н); 7,26 (тд, 1 Н); 7,46 (с,1 Н); 7,58 (м, 2 Н); 7,85 (с, 1 Н); 8,36 (с, 1 Н); 8,49 (д, 2 Н); 10,39 (с, 1 Н). Пример 6 (соединение 20). N-[6-(Диметиламино)-5-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение 20, исходя из 5-фтор-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO 2006/072736) и 3-амино-5-трифторметил-6 диметиламинопиридина. Температура плавления: 142-143 С; 1Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu, 435, 119-128 (1988 и 0,1 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл метанола перемешивают в течение 6 ч при температуре 20 С при давлении водорода 4 атм. Реакционную смесь затем фильтруют через слой целита, после чего концентрируют при пониженном давлении. Таким образом выделяют 0,33 г ожидаемого продукта в виде масла, которое используют без очистки на следующей стадии синтеза. 8.2(соединение 21) Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение 21, исходя из 5-фтор-1- (3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO 2006/072736) и 6-метиламино-2-метил-3 аминопиридина (Va), полученного на стадии 8.1. Температура плавления: 229-230 С; 1H-ЯМР (ДМСО-D6)(м.д.): 2,18 (с, 3 Н); 2,75 (с, 3 Н); 5,86 (с, 2 Н); 6,26 (д, 1 Н); 6,36 (м, 1 Н); 6,85 (д,1 Н); 6,91 (д, 1 Н); 7,03 (тд, 1 Н); 7,13 (тд, 1 Н); 7,22 (д, 1 Н); 7,31 (м, 1 Н); 7,35 (с, 1 Н); 7,51 (дд, 1 Н); 7,6 (м,1 Н); 9,9 (с, 1 Н). Пример 9 (соединение 27). N-[(6-Диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)1 Н-индол-2-карбоксамид Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение 27, исходя из 0,3 г (1,04 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO 2006/072736) и 0,3 г (1,57 ммоль) гидрохлорид 6-диметиламино-5-фтор-3-аминопиридина (WO 2004/110986). Температура плавления: 158-159 С; 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6)(м.д.): 3,11 (с, 6 Н); 5,89 (с, 2 Н); 6,8 (дт, 1 Н); 6,97 (м, 2 Н); 7,12 (м, 2 Н); 7,35 (м,3 Н); 7,91 (м, 3 Н). Пример 10 (соединение 28). N-[(6-Диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид 10.1 Метил-6-диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилат При температуре 100 С в течение 1 ч нагревают смесь 2,5 г (10,43 ммоль) метил-6-хлор-4 трифторметилникотината и 18,4 мл (146 ммоль) 40%-ного раствора диметиламина в воде. Затем путем отфильтровывания охлажденной смеси получают осадок, который промывают с помощью 150 мл воды. После высушивания при пониженном давлении выделяют 2,3 г ожидаемого соединения. 1H-ЯМР (CDCl3)(м.д.): 3,27 (с, 6 Н); 3,94 (с, 3 Н); 6,81 (с, 1 Н); 8,9 (с, 1 Н). 10.2 6-Диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоновая кислота В течение 24 ч при температуре 20 С перемешивают смесь 2,3 г (9,27 ммоль) метил-6 диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилата, полученного на стадии 10,1, и 0,78 г (13,9 ммоль) гидроксида калия в 50 мл метанола и 2 мл воды. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. После этого добавляют 100 мл воды и раствор промывают с помощью 100 мл дихлорметана,после чего подкисляют до рН 4 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Путем фильтрации получают осадок, который промывают с помощью 50 мл воды. После высушивания при пониженном давлении получают 1,7 г ожидаемого соединения. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) ,(м.д.): 3,19 (с, 6 Н); 6,9 (с, 1H); 8,75 (с, 1 Н); 12,87 (уш. пик, 1 Н). 10.3 6-Диметиламино-4-трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин В течение 5 ч нагревают при температуре 90 С смесь 1,7 г (7,26 ммоль) 6-диметиламино-4 трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты, полученной на стадии 10.2, 2,03 мл (9,44 ммоль) дифенилфосфорилазида и 2,53 мл (18,15 ммоль) триэтиламина в 23 мл трет-бутанола. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 50 мл воды и экстрагируют 3 раза с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,7 5 г ожидаемого продукта. 1 Н-ЯМР (CDCl3)(м.д.): 1,39 (с, 9 Н); 3,07 (с, 6 Н); 5,91 (уш. пик, 1 Н); 6,53 (с, 1 Н); 8,31 (с, 1 Н). 10.4 6-Диметиламино-4-трифторметил-3-аминопиридингидрохлорид (амин Vb) В течение 5 ч кипятят с обратным холодильником раствор 0,73 г (2,39 ммоль) 6-диметиламино-4 трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридина, полученного на стадии 10.3, в 8,5 мл 4 н раствора хлороводорода в диоксане. Затем к охлажденной реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира. Путем отфильтровывания получают 0,6 г осадка. Температура плавления: 198-201 С; 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6)(м.д.): 3,11 (с, 6 Н); 7,2 (с, 1 Н); 7,21 (уш. пик, 2 Н); 8,09 (с, 1 Н).N-[(6-Диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамид (соединение 28) Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение 28, исходя из 0,3 г (1,04 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO 2006/072736) и 0,328 г (1,36 ммоль) 6-диметиламино-4-трифторметил-3-аминопиридингидрохлорида, описанного на стадии 10.4. Температура плавления: 209-210 С; 1H-ЯМР (CDCl3)(м.д.): 3,2 (с, 6 Н); 5,86 (с, 2 Н); 6,75 (с, 1 Н); 6,82 (м, 1 Н); 6,98 (м, 2 Н); 7,12 (м, 2 Н); 7,3 (м, 2 Н); 7,41 (м, 1 Н); 7,66 (с, 1 Н); 8,61 (м, 1 Н). В нижеприводимой табл. 1 представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (I) согласно изобретению. В этой таблице: в колонке Т.пл. указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия (С); в колонке соль/основание знак - означает соединение в виде свободного основания, тогда какHCl означает соединение в виде гидрохлорида и указанное в скобках соотношение представляет собой соотношение (кислота:основание);nPr означает линейную пропильную цепь, циклоРr означает циклопропильную группу, Ас означает ацетильную группу. Таблица 1 Соединения согласно изобретению подвергали фармакологическим тестам in vitro и in vivo, которые выявили интерес к ним как к веществам с терапевтическими активностями. Соединения согласно изобретению также имеют характеристики в отношении растворимости в воде, которые благоприятствуют хорошей активности in vivo. Тест в отношении ингибирования тока, индуцируемого капсаицином в DRG крысы Первичная культура ганглионарных клеток дорсального корешка (DRG) крысы Нейроны DRG по своей природе продуцируют рецептор TRPV1. Первичные культуры DRG новорожденных крыс получали из крысят в возрасте одних суток. Кратко, после препарирования, ганглии трипсинировали и клетки механически разъединяли путем осторожного растирания в порошок. Клетки ресуспендировали в базальной культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ KCl, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл фактора роста нервной ткани (NGF), затем помещали на стеклянные покровные стекла, покрытые ламинином (0,25106 клеток на покровное стекло), которые затем помещали в 12-луночные чашки Корнинга. Клетки инкубировали при температуре 37 С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. Спустя 48 ч после культивирования добавляли цитозинD-арабинозид (1 мкМ) для предотвращения развития не нейронных клеток. Покровные стекла переносили в экспериментальные камеры для исследований пэтч-кламп после культивирования в течение 7-10 суток. Электрофизиология Камеры для измерения (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещали на предметный столик инвертированного микроскопа (Olymphus IMT2), снабженного оптикой Гофмана (ModulationContrast, Нью-Йорк), и проводили наблюдения при 400-кратном увеличении. Камеры непрерывно перфузировали под действием силы тяжести (2,5 мл/мин) с помощью дозатора растворов, имеющего 8 входов и единственный выход которого, образованный полиэтиленовой трубкой (проем в свету 500 мкм), расположен менее чем за 3 мм от исследуемой клетки. Использовали конфигурацию целая клетка согласно методу пэтч-кламп. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближали к клетке благодаря пьезоэлектрическому микроманипулятору 3D (Burleigh, PC1000). Общие токи (фиксированный мембранный потенциал составлял -60 мВ) регистрировали с помощью амплификатора Axopatch ID(Axon Instruments, Foster city, Калифорния), связанного с персональным компьютером (PC), управляемым программными обеспечениями Pclamp8 (Axon Instrument). Следы тока регистрировали на бумаге и одновременно дискретизировали (частота выборки 15-25 Гц) и данные собирали на жестком диске PC. Введение микромолярного раствора капсаицина провоцирует в клетках DRG (фиксированное напряжение составляет -70 мВ) входящий катионный ток. Для минимизации десенсибилизации рецепторов соблюдали интервал, минимально одну минуту между двумя введениями капсаицина. После контрольного периода (стабилизация ответа на один капсаицин) вводили тестируемые соединения, индивидуально, в заданной концентрации (концентрация 10 или 0,1 нМ) в течение периода времени от 4 до 5 мин, на протяжении которых осуществляли несколько тестов капсаицин + соединение (достижение максимального ингибирования). Результаты выражали в % ингибирования контрольного ответа на капсаицин. Проценты ингибирования ответа на капсаицин (1 микромоль) составляли от 20 до 100% для наиболее активных соединений согласно изобретению, тестируемых в концентрации от 10 до 0,1 нМ (см. примеры в табл. 2). Соединения согласно изобретению, следовательно, являются эффективными антагонистами in vitro рецепторов типа TRPV1. Тест на раздражение роговицы мыши Раздражающий характер капсаицина легко определяется на уровне роговицы, так как этот орган является более иннервированным волокнами С. В данном контексте, согласно предварительным экспериментам, нанесение очень незначительного количества капсаицина (2 мкл при концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает некоторое количество стереотипных поведений, связанных с раздражением и которые легко регистрируются. Из них следует отметить: моргание глаза, трение инстиллированного глаза гомолатеральной передней лапой, трение передней части головы двумя передними лапами, царапанье гомолатеральной передней части головы задней лапой. Продолжительность этих поведений не превышает 2 мин наблюдения, и животное тогда восстанавливает свою нормальную активность. Его внешний вид, кроме того, также является нормальным. Мышь не забивается в угол с взъерошенными волосками и не проявляет никакого заметного признака страдания. Можно сделать вывод, что продолжительность действия капсаицина при этих дозах составляет менее 2 мин. Краткое изложение методологии Принципом серии экспериментов является определение, могут ли соединения согласно изобретению влиять на поведенческий ответ, индуцированный данным количеством капсаицина. Капсаицин сначала разводили до концентрации 25 мМ в ДМСО и, для его конечного использования, разводили в физиологической сыворотке с 10% Твина 80. Исходя из контрольных исследований, оказалось, что в этих условиях растворитель не оказывает никакого действия. На практике, тестируемый продукт, приготовленный в концентрации 25 мМ в ДМСО и разведенный, для его конечного использования, в физиологической сыворотке с 10% Твина 80 до самой высокой концентрации 500 мкМ, вводили в виде местной аппликации на поверхность роговицы в объеме 2 мкл за 10 мин до применения капсаицина. Животное получало путем закапывания капель в глаза 2 мкл 160 мкМ раствора капсаицина, приготовленного как указано выше. В течение времени наблюдения 2 мин, согласно закапыванию капель в глаза, в случае каждого животного подсчитывали количество трений инстиллированного глаза гомолатеральной задней лапой. Для данной группы процент защиты рассчитывали следующим образом: Р=100-среднее число царапаний в случае обработанной соединением группы/среднее число царапаний в случае обработанной растворителем группы)100) Этот процент защиты усредняли для каждой группы животных (n=количество животных, тестированных при использовании соединения согласно изобретению). Определенные проценты защиты, в случае этой модели, для наиболее активных соединений согласно изобретению, используемых в концентрации 500 мкМ, составляли от 20 до 100% (см. пример в табл. 3). Таблица 3 Результаты этих тестов показывают, что наиболее активные соединения согласно изобретению блокируют эффекты, индуцируемые стимуляцией рецепторов TRPV1. Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, в случае которых принимают участие рецепторы типа TRPV1. Также, согласно другому из его аспектов, объектом изобретения являются лекарственные средства,которые включают соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или еще гидрат или сольват вышеуказанного соединения. Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, в случае предотвращения и/или лечения боли и воспаления, хронической, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызываемой противораковой или гиатрогенной терапией), (остео)артритной, ревматической боли, фибромиалгий, боли в спине, связанной с раковым заболеванием боли, лицевой невралгии, головных болей, мигрени, зубной боли, боли от ожога, солнечного удара, укуса или инъекции, постгерпетической невралгии, мышечной боли, нервной (центральной и/или периферической) компрессии, повреждений спинного мозга и/или головного мозга, ишемии (спинного мозга и/или головного мозга), нейродегенерации, васкулярных субарахноидальных кровоизлияний- 11016829 Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, гиперрефлексия мочевого пузыря, нестабильность мочевого пузыря, недержание, неотложное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, тазовая гиперчувствительность и тазовая боль. Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения гинекологических нарушений, как вульводиния, боли, связанные с сальпингитами, дисменореями. Эти продукты также можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как нарушение гастроэзофагеального рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия,колит, IBS, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета. Точно также продукты согласно настоящему изобретению могут быть пригодны в случае предотвращения и/или лечения респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхоконстрикция и воспалительные нарушения. Эти продукты также могут быть использованы для предотвращения и/или лечения псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессии. Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве действующего начала, соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального,интраназального, чрескожного или ректального введения, действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его возможная соль, сольват или гидрат, может быть введено в разовой форме введения, в виде смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний. Соответствующие разовые формы введения включают формы для перорального пути введения, такие, как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные формы введения; формы введения путем ингаляции, местные, чрескожные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местного введения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах. В качестве примера разовая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты: Вышеуказанные разовые формы дозированы для возможности ежедневного введения от 0,001 до 30 мг действующего начала на кг массы тела, согласно галеновой форме. Могут иметь место конкретные случаи, где подбирают более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не входят в рамки изобретения. Согласно обычной практике соответствующую дозировку каждому пациенту определяет врач в зависимости от способа введения, массы и ответа пациента. Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одного из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.X1 означает атом водорода или галогена или C1-С 6-фторалкил; Х 2 означает атом водорода или галогена или C1-С 6-фторалкил; Х 3 и Х 4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или C1-С 6-фторалкил;Z1, Z2, Z3, Z4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(R6), причем по меньшей мере один соответствует атому азота и по меньшей мере один соответствует группе C(R6);Y означает арил или гетероарил, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атома галогена;Ra и Rb означают, независимо друг от друга, атом водорода или C1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил,причем Ra и Rb, в случае необходимости, могут быть замещены группой Rc;R6 означает атом водорода или галогена или C1-С 6-фторалкил; причем атом или атомы азота соединения общей формулы (I) могут быть в окисленной форме; в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что X1 и Х 4 означают атом водорода; Х 2 и Х 3 выбирают независимо друг от друга из атома водорода или галогена или C1-С 6-фторалкила. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что Z1, Z2, Z3, Z4 означают независимо друг от друга атом азота или группу C(R6), причем по меньшей мере два из них соответствуют группе С(R6); R6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1. 4. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что Z1 и Z2 означают группу С(R6) и Z3 и Z4 означают атом азота; R6 соответствует атому водорода. 5. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что Z1, Z2, Z3, Z4 означают независимо друг от друга атом азота или группу С(R6), причем один соответствует атому азота, а другие соответствуют группе С(R6); R6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1. 6. Соединение формулы (I) по п.5, отличающееся тем, что Z1 и Z2 означают группу C(R6) и Z3 и Z4 означают независимо друг от друга атом азота или группу С(R6), причем один из Z3 и Z4 соответствует группе С(R6); R6 означает атом водорода или галогена, или C1-С 6-алкил, или C1-С 6-фторалкил. 7. Соединение формулы (I) по п.6, отличающееся тем, что Z4 означает атом азота и Z1, Z2, Z3 независимо друг от друга означают группу С(R6); R6 означает атом водорода или галогена, или C1-С 6-алкил,или C1-С 6-фторалкил. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что n равно 1. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой X1, Х 2, Х 3, Х 4, Y и n имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает атом хлора, вводят во взаимодействие с амином общей формулы (V) в которой Z1, Z2, Z3, Z4, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в растворителе. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой X1, X2, Х 3, X4, Y и n имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает гидроксильную группу, вводят во взаимодействие с амином общей формулы (V) в которой Z1, Z2, Z3, Z4, Ra и Rb имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в присутствии связующего вещества и основания в растворителе. 11. Соединение формулы (Va) 13. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или фармацевтически приемлемую соль, или еще гидрат, или сольват соединения формулы (I). 14. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или фармацевтически приемлемую соль, или еще гидрат, или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, опосредованных участием рецепторов типа TRPV1. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения боли, воспаления, урологических нарушений,гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза,зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая или лечения депрессии или диабета.