Микрогранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие дилтиазем в качестве активного ингредиента.

1 Данное изобретение относится к новым формам микрогранул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента (ПВА),содержащим Дилтиазем в качестве активного ингредиента. Дилтиазем является производным бензотиазепина, антагонистом кальция, которое пригодно для применения при лечении артериальной гипертензии. Его можно вводить в различных формах, как-то: таблетки, растворы для инъекций или желатиновые капсулы, содержащие гранулы с пролонгированным высвобождением. Последние имеют преимущество, позволяющие назначать их для приема одной дозой,необходимой для суточного лечения. Ранее описаны различные формы микрогранул ПВА Дилтиазема, наиболее предпочтительными являются описанные в патентной заявке ЕР-А-0149920, которые содержат сердцевину, объединяющую Дилтиазем с растворимой в воде органической кислотой, в частности с фумаровой кислотой. Причина этого заключается в том, что Дилтиазем или его фармацевтически приемлемые соли умеренно растворимы при нейтральных и основных значениях рН, и доказано, что присутствие растворимой в воде органической кислоты особенно важно, так как позволяет создать забуференную кислую микросреду, способствующую как растворению, так и абсорбции Дильтиазема в участках пищеварительного тракта, где рН слишком высок. Тем не менее наблюдается, что для этих форм ПВА солюбилизация и абсорбция Дилтиазема зависят от абсорбции пищи и различаются, когда микрогранулы принимают на пустой желудок или вместе с принятием пищи. Микрогранулы ПВА без органической кислоты описаны в патентной заявке ЕР-А 0613370. Сердцевина этих микрогранул состоит из нейтральной крупинки, покрытой следующими друг за другом слоями из растворимого в воде полимера, с одной стороны, и из Дилтиазема, с другой стороны. Для этих различных форм пролонгированное высвобождение активного ингредиента обеспечивается одним или несколькими слоями,покрывающими сердцевину микрогранул,обычно сочетающими два типа пленкообразующего полимерного материала, один из которых является нерастворимым в воде, а другой растворимым в воде. Данное изобретение относится к новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль без растворимой в воде органической кислоты,эта форма позволяет достигнуть солюбилизации и абсорбции активного ингредиента, которые,по крайней мере, эквивалентны таковым, которые достигаются в присутствии кислоты. Кроме того, данное изобретение относится к простой новой форме микрогранул ПВА, содержащих Дилтиазем, которую легко приготовить. 2 Микрогранулы согласно изобретению содержат нейтральный гранулированный носитель, покрытый активным слоем, содержащим Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль, поверхностно-активное вещество и связующее, и слоем, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента (называемый здесь далее как слой ПВА). Более конкретно, микрогранулы в соответствии с данным изобретением могут быть нескольких категорий. Первая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента. Вторая категория представлена микрогранулами, слой ПВА которых обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента. Различие между этими двумя категориями однослойных микрогранул заключается по существу в толщине покрывающего вещества,содержащегося в слое ПВА. Действительно, чем толще этот слой ПВА, тем медленнее будет диффузия активного ингредиента. Профиль растворения для каждого из этих двух типов микрогранул определяют in vitro,используя воду в качестве растворяющей среды и он имеет следующие особенности: Быстрые микрогранулы Часы Растворение Предпочтительное растворение 2 ч 0-45% 30% 6 ч 50% 65% Медленные микрогранулы Предпочтительное Растворение растворение 0-60% 30% 50% 45% Смесь Данное изобретение также относится к третьей категории микрогранул, являющейся результатом нанесения слоя ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, то есть слоя ПВА микрогранул первой категории, упомянутой выше, наличия другого активного слоя,содержащего- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,- поверхностно-активное вещество и- связующее,который сам по себе покрыт внешним слоем, обеспечивающим быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое. Иными словами, эти так называемые двухслойные микрогранулы состоят, от центра к периферии, из нейтрального гранулированного носителя, первого активного слоя, слоя ПВА, обеспечивающего медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента,заключенного в первом активном слое, из второго активного слоя и из слоя ПВА, обеспечивающего быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, заключенного во втором активном слое. Понятно, что к так называемым двухслойным микрогранулам применимы только особенности, описанные выше и соответствующие медленным и смешанным микрогранулам. Преимущественно, на микрогранулу между слоем ПВА, обеспечивающим медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и вторым слоем активного ингредиента наносят так называемое защитное покрытие или промежуточный слой (прослойку). Действительно, было показано, что во время нанесения второго слоя Дилтиазема и/или во время растворения микрогранул происходят взаимодействия между Дилтиаземом и слоем ПВА, размещенным между двумя активными слоями, что приводит к модификации пролонгированного высвобождения Дилтиазема, заключенного в первом активном слое. Прослойка действует как изоляция между двумя слоями,защищая их друг от друга. Другие средства достижения того же результата могли бы заключаться в использовании для слоя ПВА, в этом аспекте, покрывающего вещества, которое не взаимодействует с Дилтиаземом. Нейтральный гранулированный носитель состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого нейтрального гранулированного носителя со средним диаметром крупинок между 0,4 и 0,9 мм, предпочтительно 0,4 и 0,6 мм. Предпочтительно, чтобы крупинки состояли из сахарозы и крахмала в массовом отношении порядка 75/25, так же как те, которые описаны под названием "Сахарные сферы" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The PharmaceuticalPress, London, 1994). Гидрохлорид является предпочтительным среди фармацевтически приемлемых солей Дилтиазема. Поверхностно-активное вещество может быть анионоактивным, неионогенным, катионоактивным или амфотерным поверхностноактивным веществом. Из числа анионоактивных 4 поверхностно-активных веществ - это (С 10-С 20) алкилсульфаты щелочных металлов, предпочтительно лаурилсульфат натрия, (С 10-С 20) алкилсульфонаты щелочных металлов или (С 10-С 20) алкилбензолсульфонаты щелочных металлов. Под термином "щелочной металл" предпочтительно подразумевается, что он относится к натрию или калию. Связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для использования для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в частности из фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны, описанные под названием повидон (Handbook ofPharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полиэтиленгликоли (ПЭГ) и т.п. Активный слой, содержащий Дилтиазем,может также содержать другие обычные добавки, такие как пластификатор. В основном, массовое отношение активный ингредиент/нейтральный гранулированный носитель равно около 4/1. Под термином активный ингредиент следует понимать, что он относится к Дилтиазему или его фармацевтически приемлемым солям. Массовое отношение активный ингредиент/поверхностно-активное вещество находится преимущественно в интервале между 99/1 и 95/5, предпочтительно около 98/2. Массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10, предпочтительно около 97/3. Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активного слоя,проценты даны на основе массы для общего содержания 100: Нейтральный гранулированный носитель 20-25% Активный ингредиент 70-75% Поверхностно-активное вещество 0,5-5% Связующее 0,5-10% Пластификатор 0-5% Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно содержат следующие компоненты для носителя и активных слоев, проценты даны на основе массы для общего содержания 100: Нейтральный гранулированный носитель 10-20% Активный ингредиент 75-85% Поверхностно-активное вещество 0,5-5% Связующее 0,5-10% Пластификатор 0,5-5% Каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение, необязательно, в комбинации с одной или несколькими обычными добавками, в частности вспомогательным веществом для улучшения биодоступности и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом. Покрывающее вещество, обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является предпочтительно нерастворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London,1994), в частности, поли (этилакрилат, метилметакрилат,хлорид триметиламмонийметилметакрилата) , которые продаются под фирменным названием Eudragit RS. Вспомогательным веществом для улучшения биодоступности является предпочтительно эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности такой как описанный под названием Polysorbate (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), в частности такой как продаваемый под фирменным названием Montanox. Смазывающее вещество состоит из фармацевтически приемлемого обычного смазывающего вещества, используемого при получении микрогранул, в особенности из талька. Пластификатор является фармацевтически приемлемым обычным пластификатором, используемым для получения микрогранул, в частности, это эфиры лимонной, фталевой и себациновой кислот, в особенности алифатические сложные эфиры, такие как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси. Предпочтительно, сложный эфир фталевой кислоты используют для каждого активного слоя и смесь сложных эфиров лимонной и себациновой кислот используют для каждого слоя ПВА. Когда присутствует промежуточный слой(или прослойка), оно состоит из полимера метакрилового типа, пластификатора, смазывающего вещества и, необязательно, вспомогательного вещества для улучшения биодоступности. Однослойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий окончательный состав, проценты даны на основе массы для общего содержания 100%: Нейтральный гранулированный 5-15% носитель Активный слой:-вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0,02-0,15%- смазывающее вещество 2-10% Двухслойные микрогранулы согласно изобретению предпочтительно имеют следующий 6 окончательный состав, проценты даны на основе сухой массы для общего содержания 100%: Нейтральный гранулированный носитель 10-20% Активный слой:- вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0,05-0,15%- смазывающее вещество 2-10% Содержание активного ингредиента в каждом активном слое может быть идентичным или различным в зависимости от скорости и количества активного ингредиента, которые желательны для высвобождения в течение времени. Необходимые корректировки в зависимости от поставленной цели могут быть сделаны специалистом в этой области. Микрогранулы согласно изобретению получают в соответствии с обычными методиками нанесения активного ингредиента на нейтральный гранулированный носитель с последующим покрытием слоем ПВА, операцию повторяют для получения двухслойных микрогранул. Активный ингредиент наносят путем перемежающегося разбрызгивания водно-спиртового раствора, содержащего связующее, поверхностно-активное вещество и, необязательно, пластификатор, в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания. Полученные таким образом микрогранулы Дилтиазема затем просеивают и сушат. Затем осуществляют покрытие каждым слоем ПВА путем разбрызгивания водной суспензии, содержащей покрывающее вещество и обычные добавки. Микрогранулы ПВА, полученные таким образом, затем просеивают и сушат. Эту операцию покрытия каждым слоем ПВА повторяют столько раз, сколько требуется для получения желательной кинетики высвобождения. Другие характеристики микрогранул согласно изобретению станут очевидными при чтении следующих примеров, в которых предпочтительно используют вращающиеся турбомиксеры, возможно также использование любой другой покрывающей машины, в частности машины с псевдоожиженным слоем типа Glatt andNiro, с обычными модификациями, известными специалистам. Пример 1. Получение микрогранул. 1.1 Приготовление раствора для нанесения. Закрепляющие разбавители взвешивают в следующих пропорциях:PVP К 17 (повидон) 50% от общего DV Лаурилсульфат натрия 25% от общего DV Диэтилфталат 25% от общего DV Очищенная вода 50% от общего S 95%-ный этиловый спирт 50% от общего Sпродаваемый компанией BASF 95%-ный этиловый спирт заливают в первый миксер из нержавеющей стали, затем по порциям вводят PVP К 17 при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Получают спиртовой 15%-ный раствор PVP К 17. Очищенную воду заливают во второй миксер из нержавеющей стали, затем порциями вводят лаурилсульфат натрия при перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор,пока раствор не станет гомогенным. Получают водный 7,5%-ный раствор лаурилсульфата натрия. Указанные выше два раствора затем смешивают вместе и при перемешивании добавляют диэтилфталат. 1.2 Нанесение Дилтиазема. Крупинки носителя (сахарные сферы) помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер. Активный ингредиент (гидрохлорид) наносят на крупинки носителя путем перемежающегося разбрызгивания закрепляющей суспензии, полученной как описано выше в чередовании с последовательностями распыления активного ингредиента и последовательностями выдерживания. Операцию распыления повторяют, пока не будет достигнуто желательное содержание активного ингредиента. Полученные микрогранулы просеивают и затем сушат. Получают микрогранулы следующего состава с немедленным высвобождением активного ингредиента, проценты даны на основе массы: Дилтиазем 73,05% Крупинки носителя 22,55%PVP К 17 2,20% Лаурилсульфат натрия 1,10% Диэтилфталат 1,10% для содержания Дилтиазема (гидрохлорида) 735,75 мг/г микрогранул. 1.3 Приготовление покрывающего раствора. 8 Следующие покрывающие разбавители взвешивают в указанных пропорциях:Montanox 80 DF Тальк Триэтилцитрат Очищенная водаDV= 30,0% от массы взвешенного EudragitS = 50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей);распространяется компанией Seppic;S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены. Очищенную воду заливают в химический стакан из нержавеющей стали, затем порциями при перемешивании вводят Montanox 80 DF,триэтилцитрат и затем дибутилсебацат. Перемешивание продолжают до тех пор,пока раствор не станет гомогенным, и затем вводят тальк порциями при перемешивании. Наконец, добавляют Eudragit RS 30 D при продолжающемся перемешивании до тех пор, пока суспензия не станет гомогенной, и затем на протяжении фазы покрытия. 1.4 Покрытие микрогранул. Полученные как описано выше микрогранулы помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер и затем покрывают их путем непрерывного разбрызгивания полученного как описано выше раствора. Массу полученных покрытых микрогранул пропускают через сито и затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре или путем обдувания холодным воздухом, если комнатная температура выше 24 С. Эту технологическую последовательность повторяют столько раз, сколько необходимо для достижения желательных кинетических свойств. Наконец, полученные микрогранулы ПВА смазывают путем добавления талька во время фазы смешивания. Пример 2. Путем проведения процесса, описанного в примере 1, варьируя количества Eudragit RS 30 Проценты даны на основе массы сухих микрогранул со следующими аббревиатурами: АР = активный ингредиент - гидрохлорид Дилтиазема;mg/g = мг/г -содержание Дилтиазема в мг на г микрогранул ПВА. Микрогранулы 4 состоят из смеси микрогранул 2 и 3, смазанных 0,5% талька (% = масса талька/масса микрогранул, которые должны быть смазаны). Пример 4. Биоэквивалентность с Cardizem CD. Биоэквивалентность желатиновых капсул с дозой Дилтиазема 300 мг, содержащих микрогранулы состава 9 (Дилтиазем CD) сравниваютin vivo с Cardizem CD 300 мг, продаваемым компанией Marion Merrell Dow Inc. в Соединенных Штатах. Исследования проводят на трех группах из 12 пациентов путем измерения концентрации активного ингредиента в плазме. Первой группе вводят Cardizem CD на пустой желудок (сравнение). Второй группе вводят Дилтиазем CD на пустой желудок ("тест-быстрый"). Третьей группе вводят Дилтиазем CD с одновременным введением стандартизированной пищи, американского "завтрака" ("тестпитание"). Кривые средних концентраций в плазме представлены на прилагаемой фиг.1. Это исследование однозначно распознает биоэквивалентность Дилтиазема CD согласно 10 Микрогранулы 5 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1. Микрогранулы 6 получают вторым покрытием 500 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1. Микрогранулы 7 состоят из смеси микрогранул 5 и 6, смазанных 0,5% талька. Микрогранулы 8 получают вторым покрытием 400 г микрогранул 2 суспензией из примера 1.1. Микрогранулы 9 состоят из смеси микрогранул 5 и 8, смазанных 0,5% талька. Пример 3. Кинетические характеристики растворения. Указанные выше микрогранулы подвергают исследованию кинетических характеристик растворения в воде в течение 24 ч. Полученные результаты, выраженные как процентные доли активного ингредиента в растворе по отношению к общему количеству активного ингредиента, суммированы в таблице II ниже. Таблица II 5 6 7 8 9 3,1 1,2 2,1 1,1 1,7 37,0 1,4 19,9 1,7 20,2 85,7 1,9 38,0 1,8 36,5 90,8 2,3 39,9 2,1 38,2 92,8 2,6 40,9 2,5 39,0 94,1 3,0 41,5 3,2 39,7 94,9 3,4 42,0 18,7 45,5 95,4 4,4 43,6 63,7 68,3 95,7 12,5 50,7 84,6 83,4 96,0 55,7 65,9 91,0 88,1 96,1 85,2 80,7 94,4 90,3 92,3 91,5 изобретению с Cardizem CD независимо от одновременного приема пищи. Пример 5. Получение двухслойных микрогранул 5.1 - Двухслойные микрогранулы без раствора для предварительного нанесения (партия YED 006 х 1383.1). А) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии YED 006. а) Приготовление раствора для нанесения.Используемые соотношения разбавителейDV = сухой лак или сухой экстракт, который остается после испарения растворителей;- Раствор готовят в контейнере из нержавеющей стали,- 95%-ный этиловый спирт и затем очищенную воду вливают в контейнер и затем перемешивают, 11- PVP К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно и порциями,- перемешивание продолжают, пока PVP К 17 и лаурилсульфат полностью не растворятся,- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.- крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер,- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 перемежающимся разбрызгиванием суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания,- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм,- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксерепри комнатной температуре и в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами.при 35 С и в течение от 4 до 6 ч для конечной фазы нанесения каждого дня. После сушки турбомиксер оставляют вращающимся на 4 ч без какого-либо нагревания.- полученную массу затем смазывают тальком. с) Состав микрогранул после нанесения первого слоя Дилтиазема: Состав DV Количество в % Дилтиазем 74,17 Нейтральный 30 21,26DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). В) Внутреннее покрытие партии YED 006,производство партии YED 006 х 1383. а) Приготовление покрывающей суспензии. Порции используемых разбавителей:DV = 30,0 % от массы взвешенного Aquacoat ДибутилсебацатDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят Aquacoat- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин).b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 006) помещают в покрывающий турбомиксер;- Микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- Массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,25 мм;- Микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч. с) Состав партии YED 006 х 1383 после внутреннего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 56,61 Нейтральный 30 16,22DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию YED 006 х 1383, производство партииYED 006 х 1383.1 а) Приготовление раствора для нанесения.- Ссылка на параграф А)а).- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после покрытия партииYED 006 х 1383, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;- полученную массу микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,50 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч.c) состав партии YED 006 х 1383.1 после нанесения второго слоя Дилтиазема: Состав DV Количество в % Дилтиазем 67,14 Нейтральный 30 11,54DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).D) Внешнее покрытие партии YED 006 х 1383.1. а) Приготовление покрывающей суспензии.DV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ДибутилсебацатS = 50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей)S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- Полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (USP) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении нанесения покрытия.b) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,40 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 1 ч и затем при 30 С в течение 8 ч. с) Состав партии YED 006 х 1383.1 после внешнего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 58,99 Нейтральный 30 10,14DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:YED 006 х 1383.1 Внутреннее Нанесение второго Внешнее покрытие покрытие слоя Дилтиазема 1 ч 1,38% 38,87% 0,68% 2 ч 9,45% 42,38% 1,82% 3 ч 20,33% 51,98% 8,49% 4 ч 28,82% 58,82% 28,41% 5 ч 34,99% 63,15% 37,67% 6 ч 39,84% 66,26% 41,68% 7 ч 43,92% 68,66% 45,31% 8 ч 47,37% 70,64% 48,64% 9 ч 50,58% 72,23% 51,51% 10 ч 53,27% 73,75% 54,00% 11 ч 55,77% 74,92% 56,12% 12 ч 57,96% 76,21% 58,23% 13 ч 59,96% 77,27% 59,89% 14 ч 61,94% 78,18% 61,63% 15 ч 63,62% 78,97% 63,14% 16 ч 65,30% 79,80% 64,56% 17 ч 66,62% 80,56% 66,06% 18 ч 68,25% 81,32% 67,42% 19 ч 69,52% 82,15% 68,78% 20 ч 70,79% 82,88% 70,21% 21 ч 71,95% 83,36% 71,57% 22 ч 73,12% 72,85% 23 ч 74,13% 74,02% 24 ч 75,10% 75,19% Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):YED 006 х 1383.1 Нанесенное Активный ингредиент 80,87% Нейтральный носитель 13,90% Связующее 2,61% Поверхностно-активное вещество 1,31% Пластификатор 1,31%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 006 х 1383.1 Нейтральный носитель 10,14% Нанесенное Активный ингредиент 58,99% Связующее 1,91% Поверхностно-активное вещество 0,95% Пластификатор 0,95% Покрытие Покрывающее вещество 20,56% Вспомогательное вещество, улуч 0,04% шающее биодоступность Пластификатор 4,62% Смазывающее вещество 1,84% 5.2 - Бислойные микрогранулы с раствором для защитного покрытия. 1 - Партия YED 005 В х 1350.a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). В) Внутреннее покрытие партии YED 005,производство партии YED 005 В. а) Приготовление покрывающей суспензии.Eudragit RS 30 D DV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ДибутилсебацатDV=16,0% от DV Eudragit Очищенная вода S=50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- полисорбат 80, триэтилцитрат и дибутилсебацат (USP) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);- тальк вводят порциями в суспензию;- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия. Количество талька, эквивалентное помещенному в суспензию, должно быть подготовлено для распыления на массу во время покрытия,b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 005) помещают в перфорированный турбомиксер;- микрогранулы покрывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания 16 суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (количество идентичное введенному в суспензию);- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30 С в течение 1 ч и затем при 40 С в течение 2 ч;- температуру снижают до 30 С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30 С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;- затем их смазывают количеством талька,эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы.DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Предварительное приготовление партииYED 005 В, производство партии YED 005 В х 1350. а) Приготовление суспензии для предварительного нанесения.DV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ТалькDV=10,0% от DV Eudragit Очищенная вода S = 50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- триэтилцитрат вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);- тальк вводят порциями в суспензию;- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении предварительного нанесения.b) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.- микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 005 В) помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы предварительно покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч. с) Состав партии YED 005 В х 1350 после защитного покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 50,19 Нейтральный 30 14,36DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).D) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию YED 005 В х 1350.a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после предварительного приготовления, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм, 001721- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч. с) Состав партии YED 005 В х 1350 после нанесения второго слоя Дилтиазема: Состав DV Количество в % Дилтиазем 61,40 Нейтральный 30 10,60DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Внешнее покрытие партии YED 005 В х 1350. а) Приготовление покрывающей суспензии.Eudragit RS 30 D DV=30,0% от массы взвешенного Eudragit ДибутилсебацатDV = 10,0% от DV Eudragit Очищенная вода S =50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (USP) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);- затем добавляют Eudragit RS 30 D,- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.b) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер,- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше,- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм, 19- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч. с) Состав партии YED 00 В х 1350 после внешнего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 53,28 Нейтральный 30 9,20DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).F) Результаты растворения после нанесения внутреннего покрытия, второго слоя Дилтиазема и внешнего покрытия:YED 005 В х 1350 YED 005 В х 1350 Внутреннее Нанесение второго Внешнее покрытие покрытие слоя Дилтиазема 1 ч 0,23% 13,11% 1,90% 2 ч 0,51% 34,61% 10,53% 3 ч 0,65% 36,33% 35,30% 4 ч 0,83% 37,55% 38,56% 5 ч 0,93% 38,78% 41,59% 6 ч 0,97% 40,03% 44,92% 7 ч 1,25% 41,29% 48,11% 8 ч 1,53% 42,63% 51,59% 9 ч 2,31% 44,12% 55,45% 10 ч 4,44% 45,82% 59,30% 11 ч 9,02% 47,93% 63,07% 12 ч 17,11% 50,71% 67,30% 13 ч 28,43% 54,39% 71,45% 14 ч 42,29% 58,89% 75,45% 15 ч 55,17% 63,93% 78,63% 16 ч 64,91% 69,10% 81,57% 17 ч 71,75% 74,04% 84,01% 18 ч 76,41% 78,45% 86,43% 19 ч 79,59% 82,02% 20 ч 81,65% 84,85% 21 ч 83,31% 86,97% 22 ч 84,69% 88,66% 23 ч 85,85% 89,94% 24 ч 86,81% 90,98% Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе,отбираемой через каждый часG) Составы партии YED 005 В х 1350,проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):YED 005 В х 1350 Нанесенное Активный ингредиент 80,99% Нейтральный носитель 13,98% Связующее 2,51% Поверхностно-активное вещество 1,26% Пластификатор 1,26%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 005 В х 1350 Нейтральный носитель 9,20% Нанесенное Активный ингредиент 53,28% Связующее 1,65% Поверхностно-активное вещество 0,83% Пластификатор 0, 83% Покрытие Покрывающее вещество 24,50% Вспомогательное вещество, улуч 0,08% шающее биодоступность Пластификатор 4,60% Смазывающее вещество 5,03%II - Партия YED 006 х 1392.2. А) Нанесение первого слоя Дилтиазема,производство партии YED 006. а) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.1 А)а).b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя - ссылка на параграф 5.1A)b), полученную массу затем смазывают тальком. с) Состав партии YED 006 после нанесения первого слоя Дилтиазема - ссылка на параграф 5.1 В)а). В) Внутреннее покрытие партии YED 006,производство партии YED 006 В.a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.2 В)а).b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (первая стадия).- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 006) помещают в перфорированный турбомиксер;- микрогранулы покрывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (количество идентичное введенному в суспензию);- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30 С в течение 1 ч и затем при 40 С в течение 2 ч;- температуру снижают до 30 С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30 С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;- затем их смазывают количеством талька,эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы. с) Состав партии YED 006 В после внутреннего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 69,18 Нейтральный 30 19,83DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Внутреннее покрытие партии YED 006 В, производство партии YED 006 В х 1392.a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.1 В)а).b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема (вторая стадия).- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 006 В) помещают в перфорированный турбомиксер;- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30 С в течение 1 ч и затем при 40 С в течение 2 ч;- температуру снижают до 30 С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30 С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики,- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм. с) Состав партии YED 006 В х 1392 после внутреннего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 52,29 Нейтральный 30 14,99DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).YED 006 В х 1392, производство партий YED 006 В х 1392.2. а) Приготовление предварительно наносимой суспензии.Eudragit L 30 D DV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ТриэтилцитратDV = 10,0% от DV Eudragit Очищенная вода S = 20,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- триэтилцитрат вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока раствор не станет гомогенным (около 15 мин);- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении предварительного нанесения.b) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в перфорированный турбомиксер;- микрогранулы предварительно покрывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,40 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35 С в течение 10 ч. с) Состав партии YED 006 В х 1392.2 после предварительного приготовления: Состав DV Количество в % Дилтиазем 50,19 Нейтральный 30 14,36DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию YED 006 В х 1392.2.a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф 5.2 А)а).- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии YED 006 В х 1392.2, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 8 ч. с) Состав партии YED 006 В х 1392.2 после нанесения второго слоя Дилтиазема Состав DV Количество в % Дилтиазем 58,75 Нейтральный 30 10,11DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).F) Внешнее покрытие партии YED 006 В х 1392.2.a) Приготовление покрывающей суспензии ссылка на параграф 5.2 В)а).b) Внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в перфорированный турбомиксер;- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30 С в течение 1 ч и затем при 40 С в течение 2 ч;- температуру снижают до 30 С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30 С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;- затем их смазывают количеством талька,эквивалентным 1,5% полученной покрытой массы. с) Состав партии YED 006 В х 1392.2 после внешнего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 49,71 Нейтральный 30 8,56DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).G) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух): Среда Н 2 О Среда Н 2O рН 7YED 006 В х 1392.2 Внутреннее покрытие Внешнее покрытие 1 ч 0,61% 1,08% 1,46% 2 ч 0,84% 3,37% 5,60% 3 ч 0,99% 12,73% 16,72% 4 ч 1,14% 25,42% 21,59% 5 ч 1,29% 31,93% 22,82% 6 ч 1,44% 34,07% 23,43% 7 ч 1,67% 35,09% 23,85% 8 ч 1,90% 35,78% 24,31% 9 ч 2,66% 36,47% 24,62% 10 ч 4,63% 37,02% 25,04% 11 ч 10,38% 37,42% 25,53% 12 ч 22,73% 37,96% 26,07% 13 ч 40,08% 38,41% 26,83% 14 ч 57,50% 38,93% 27,71% 15 ч 71,26% 39,39% 28,93% 16 ч 80,11% 39,79% 30,34% 17 ч 85,78% 40,17% 32,39% 18 ч 89,03% 40,62% 35,14% 19 ч 91,07% 41,22% 38,47% 20 ч 92,65% 41,77% 42,07% 21 ч 93,65% 42,38% 45,81% 22 ч 43,22% 49,47% 23 ч 43,84% 52,74% 24 ч 44,74% 55,79% Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой через каждый час Н) Составы партии YED 006 В х 1392.2,проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие): Нанесенное Активный ингредиент 80,96% Нейтральный носитель 13,93% Связующее 2,55% Поверхностно-активное вещество 1,28% Пластификатор 1,27%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 006 х 1392.2 Нейтральный носитель 8,56% Нанесенное Активный ингредиент 49,71% Связующее 1,57% Поверхностно-активное вещество 0,78% Пластификатор 0,78% Покрытие Покрывающее вещество 27,59% Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность 0,09% Пластификатор 4,96% Смазывающее вещество 5,97% Пример 6. Получение однослойных микрогранул. А) Нанесение Дилтиазема, производство партии YED 001. а) Приготовление раствора для нанесения.PVP К 17 Лаурилсульфат натрия Диэтилфталат Очищенная вода 95%-ный этиловый спиртDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Раствор получают в контейнере из нержавеющей стали;- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и затем перемешивают;- PVP К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно порциями;- перемешивание продолжают до тех пор,пока PVP К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью;- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.- Крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер;- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания.- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,71 до 1,00 мм,- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение от 3 до 8 ч. с) Состав партии YED 001 после нанесения: Состав DV Количество в % Дилтиазем 73,05 Нейтральный 30 22,55DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). В) Покрытие партии YED 001, производство партий YED 001 А 1 и YED 001 В 1. После разделения массы микрогранул, полученных при нанесении (пропорции: 45%/55% мас./мас.), две массы покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей). а) Приготовление покрывающей суспензииEudragit RS 30 D DV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ДибутилсебацатDV = 10,0% от DV Eudragit Очищенная вода S = 50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- полисорбат 80, триэтилцитрат и дибутилсебацат (USP) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин);- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин), и затем на протяжении покрытия.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партии YED 001) помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы покрывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше, при чередовании с последовательностями опыления тальком (DV = 20% от DV Eudragit);- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,00 до 1,12 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре на протяжении периода между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики для партий А 1 и В 1;- после стадий покрытия фракцию гранул,полученных из партии YED 001 А 1, и фракцию гранул, полученных из партии YED 001 В 1,смешивают вместе и смазывают тальком (DV талька = 0,50% от общей смешанной массы);- смесь готовят так, что количество активного ингредиeнта, обеспечиваемое партией YED 001 А 1 равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси. Остальные 60% обеспечивают партиейEudragit RS 30 D Дибутилсебацат Полисорбат 80 Тальк Триэтилцитрат Теоретическое содержание Обнаруженное содержаниеDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Результаты растворения партий YED 001 A1, YED 001 B1, YED 001 М 3, 8175 (желатиновые капсулы партии YED 001 М 3, содержащие дозу 300 мг) 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 7 ч 8 ч 9 ч 10 ч 28 11 ч 93,61% 2,72% 41,20% 43,62% 12 ч 49,14% 3,00% 41,50% 44,18% 13 ч 94,53% 3,21% 41,70% 44,72% 14 ч 94,90% 3,43% 42,00% 45,30% 15 ч 95,12% 3,78% 42,50% 46,06% 16 ч 95,35% 4,43% 43,60% 46,81% 17 ч 95,50% 6,24% 45,60% 47,91% 18 ч 95,65% 12,46% 50,70% 50,80% 19 ч 95,73% 31,04% 58,00% 57,72% 20 ч 95,95% 55,72% 65,90% 69,03% 21 ч 96,03% 75,14% 73,20% 81,44% 22 ч 96,10% 85,19% 80,70% 90,49% 23 ч 87,50% 95,46% 24 ч 92,30% 98,12% Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):YED 001 М 3 Нанесенное Активный ингредиент 73,05% Нейтральный носитель 22,55% Связующее 2,20% Поверхностно-активное вещество 1,10% Пластификатор 1,10%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 001 М 3 Нейтральный носитель 15,55% Нанесенное Активный ингредиент 50,37% Связующее 1,52% Поверхностно-активное вещество 0,76% Пластификатор 0,76% Покрытие Покрывающее вещество 21,72% Вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность 0,09% Пластификатор 4,37% Смазывающее вещество 4,86% Пример 7. Получение однослойных микрогранул. А) Нанесение Дилтиазема, производство партий YED 004 и YED 005. а) Приготовление раствора для нанесения.PVP К 17 Лаурилсульфат натрия Диэтилфталат Очищенная вода 95%-ный этиловый спиртDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Раствор получают в контейнере из нержавеющей стали;- 95%-ый этиловый спирт и затем очищенную воду заливают в контейнер и перемешивают;- PVP К 17 и затем лаурилсульфат вводят последовательно порциями;- перемешивание продолжают до тех пор,пока PVP К 17 и лаурилсульфат не растворятся полностью.- затем добавляют диэтилфталат и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.b) Нанесение Дилтиазема на крупинки нейтрального носителя.- Крупинки носителя Нейтральный 30 помещают во вращающийся покрывающий турбомиксер;- активный ингредиент наносят на крупинки Нейтрального 30 путем перемежающегося разбрызгивания раствора, описанного выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 0,85 до 1,18 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере;- YED 005: при комнатной температуре в течение 2 ч 30 между двумя последовательными фазами,при 35 в течение от 4 до 6 ч для конечной закрепляющей фазы каждого дня,после сушки турбомиксер оставляют вращаться на 4 ч без какого-либо нагревания. с) Состав партий YED 004 и YED 005 после нанесения: Партия Состав DV Дилтиазем Нейтральный 30PVP К 17 Лаурилсульфат натрия Диэтилфталат Теоретическое содержание Полученное содержаниеDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). В) Покрытие партий YED 004 и YED 005,производство партий YED 004A и YED 005B. После разделения масс микрогранул, полученных при приготовлении (пропорции: 40%/60% мас./мас.), две массы YED 004A (40%YED 004) и YED 005B (60% YED 005) покрывают раздельно различными количествами разбавителей (наполнителей). а) Приготовление покрывающей суспензииDV = 30,0% от массы взвешенного Eudragit ДибутилсебацатDV = 16,0% от DV Eudragit Очищенная вода S = 50,0% от массы взвешенного EudragitDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).S = растворитель, в котором разбавители растворены или которым они разбавлены.- Суспензию готовят в контейнере из нержавеющей стали, в который вводят очищенную воду;- полисорбат 80, Триэтилцитрат и дибутилсебацат (USP) последовательно вводят порциями в перемешиваемую очищенную воду;- перемешивание продолжают, пока суспензия не станет гомогенной (около 15 мин);- тальк вводят порциями в суспензию;- перемешивание продолжают до тех пор,пока смесь не станет гомогенной (около 15 мин) и затем на протяжении покрытия;- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, (полученные из партий YED 004 и- микрогранулы покрывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 30 С в течение 1 ч и затем при 40 С в течение 2 ч;- температуру снижают до 30 С перед вторым пропусканием через решетку с размером ячеек в диапазоне от 1,18 до 1,25 мм;- микрогранулы затем возвращают во вращающийся турбомиксер при температуре 30 С на период между завершенной фазой покрытия и следующей фазой;- эту последовательность операций повторяют, пока не будут достигнуты желательные кинетические характеристики;- после стадии покрытия микрогранулы пропускают через решетку с размером ячеек 0,60 мм;- затем их смазывают количеством талька,эквивалентным 0,75% полученной покрытой массы. с) Составы партий YED 004A и YED 005 В после покрытия, смесь YED 005M.YED 004A, и фракцию гранул, полученных из партии YED 005B, смешивают вместе;- смесь готовят так, что количество активного ингредиента, обеспечиваемое партией YED 004A равно 40% общего количества активного ингредиента в смеси. Остальные 60% обеспечивают партией YED 005B. ПартияDV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Результаты растворения партий YED 004 А, YED 005 В, YED 005M, 8394 (желатиновые капсулы партии YED 005M, содержащие дозу 300 мг): 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 7 ч 8 ч 9 ч 10 ч 11 ч 12 ч 13 ч 14 ч 15 ч 16 ч 17 ч 18 ч 19 ч 20 ч 21 ч 22 ч 23 ч 24 ч Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробах, отбираемых через каждый час.D) Составы партии YED 005M, проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):YED 005M Нанесенное Активный ингредиент 74,37% Нейтральный носитель 21,30% Связующее 2,17% Поверхностно-активное вещество 1,08% Пластификатор 1,08%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 005M Нейтральный носитель 16,45% Нанесенное Активный ингредиент 57,43% Связующее 1,68% Поверхностно-активное вещество 0,84% Пластификатор 0,84% Покрытие Покрывающее вещество 15,67% Вспомогательное вещество, улуч 0,07% шающее биодоступность Пластификатор 3,13% Смазывающее вещество 3,91% Пример 8. Получение двухслойных микрогранул.A) Нанесение (прикрепление) первого слоя Дилтиазема, производство партии YED 005 ссылка на параграф А) из примера 5.B) Внутреннее покрытие партии YED 005,производство партии YED 005 х 1406. а) Приготовление покрывающей суспензии- ссылка на параграф В)а) из примера 5.b) Внутреннее покрытие микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 2 ч. с) Состав партии YED 005 х 1406 после внутреннего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 58,12 Нейтральный 30 16,63DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). С) Предварительное приготовление партииa) Приготовление суспензии для предварительной обработки - ссылка на параграф II D) а) из примера 5.2.b) Предварительное приготовление микрогранул Дилтиазема.- Микрогранулы, которые должны быть предварительно обработаны, помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы предварительно обрабатывают при температуре 30 С путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 35 С в течение 2 ч. с) Состав партии YED 005 х 1406 после предварительного приготовления: Состав DV Количество в % Дилтиазем 52,36 Нейтральный 30 14,98DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).D) Нанесение второго слоя Дилтиазема на партию YED 005 х 1406.a) Приготовление раствора для нанесения ссылка на параграф А)а) из примера 5.- Активный ингредиент наносят на микрогранулы, полученные после защитного покрытия партии YED 005 х 1406, путем перемежающегося разбрызгивания суспензии, описанной выше, в чередовании с последовательностями распыления Дилтиазема и последовательностями выдерживания;- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек от 1,60 мм до 1,80 мм;- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при комнатной температуре в течение 12 ч. с) Состав партии YED 005 х 1406 после нанесения второго слоя Дилтиазема:DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей). Е) Внешнее покрытие партии YED 005 х 1406.b) внешнее покрытие микрогранул Дилтиазема.- микрогранулы, которые должны быть покрыты, помещают в покрывающий турбомиксер;- микрогранулы покрывают путем непрерывного разбрызгивания суспензии, описанной выше,- массу полученных микрогранул пропускают через решетку с размером ячеек 1,50 мм,- микрогранулы затем сушат во вращающемся турбомиксере при температуре 40 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 7 ч. с) Состав партии YED 005 х 1406 после внешнего покрытия: Состав DV Количество в % Дилтиазем 55,46 Нейтральный 30 9,82DV = сухой лак или сухой экстракт (который остается после испарения растворителей).F) Результаты растворения после внутреннего покрытия и внешнего покрытия (среднее из двух)YED 005 х 1406 YED 005 х 1406 YED 005 х 1406 YED 005 х 1406 YED 005 х 1406 YED 005 х 1406 Внутреннее Предваритель- Внешнее по- Предваритель- Нанесение вто- Внешнее попокрытие (в %) ное приготов- крытие (в %) ное приготов- рого слоя Дил- крытие (в %) ление (в %) ление (в %) тиазема (в %) Н 2 О рН 7 0,08 0,35 7,35 0,40 39,51 16,72 0,35 0,46 32,78 0,66 39,67 31,36 0,53 0,51 36,32 0,81 39,76 32,44 0,70 0,55 37,09 1,01 39,85 32,61 1,20 0,61 37,39 1,21 39,93 32,84 2,53 0,66 37,76 1,61 40,15 33,13 5,96 0,70 38,06 2,42 40,45 33,36 15,30 0,81 38,17 6,81 40,77 33,93 38,46 1,06 38,41 21,45 41,83 34,84 67,09 1,91 38,72 39,58 44,51 36,50 84,19 5,19 39,04 51,16 50,59 39,63 91,67 13,24 39,63 57,65 62,44 44,44 95,19 22,93 40,53 62,19 75,44 50,52 97,22 30,22 41,72 65,61 83,95 56,66 98,59 35,49 43,21 68,12 87,96 62,41 99,99 35,96 44,99 70,28 89,97 67,04 100,84 42,77 46,91 71,89 90,94 70,91 101,59 45,36 49,49 73,18 91,69 74,04 102,34 47,84 52,20 74,75 92,29 76,36 102,89 50,05 55,51 75,80 92,95 78,34 103,34 51,88 58,72 76,84 93,40 79,91 103,81 53,78 62,01 77,69 93,78 81,11 104,29 55,59 65,15 78,70 94,14 82,28 104,69 57,19 68,06 79,50 94,37 83,04 Процентные доли растворенного Дилтиазема в пробе, отбираемой каждый час- проценты даны на основе массы для общего 100% (исключая покрытие):YED 005 х 1406 Нанесенное Активный ингредиент 80,32% Нейтральный носитель 14,22% Связующее 2,73% Поверхностно-активное вещество 1,36% Пластификатор 1,36%- процентный состав на основе сухой массы для общего 100% (конечный состав):YED 005 В х 1406 Нейтральный носитель 9,82% Нанесенное Активный ингредиент 55,46% Связующее 1,88% Поверхностно-активное вещество 0,94% Пластификатор 0,94% Покрытие Покрывающее вещество 22,21% Вспомогательное вещество,улучшающее биодоступность 0,07% Пластификатор 3,85% Смазывающее вещество 4,82% ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Форма микрогранул с пролонгированным высвобождением (ПВА), содержащая Дилтиазем, причем каждая микрогранула включает- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,- поверхностно-активное вещество и- связующее,и слой, который обеспечивает пролонгированное высвобождение активного ингредиента(слой ПВА), отличающаяся тем, что профиль растворения для формы микрогранул определяется in vitro с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики:15% после одного часа,25-55% после 6 ч,30-60% после 10 ч,55-85% после 16 ч и 80% после 22 ч. 2. Форма микрогранул по п.1, отличающаяся тем, что слой ПВА обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента и сам покрыт другим активным слоем, содержащим- Дилтиазем или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,- поверхностно-активное вещество и- связующее,сам покрытый внешним слоем, который обеспечивает быстрое пролонгированное высвобождение активного ингредиента, содержащегося в этом активном слое. 3. Форма микрогранул по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит промежуточный слой между слоем ПВА, который обеспечивает медленное пролонгированное высвобождение активного ингредиента, и активным слоем, покрывающим этот слой ПВА. 4. Форма микрогранул по п.2 или 3, отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты. 5. Форма микрогранул по п.1, отличающаяся тем, что содержит смесь двух категорий микрогранул: микрогранулы медленного пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется in vitro с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики: 30% после 12 ч и 45% после 20 ч,и микрогранулы быстрого пролонгированного высвобождения, профиль растворения которых определяется in vitro с использованием воды в качестве растворяющей среды и имеет следующие характеристики: 30% после 2 ч и 65% после 6 ч. 6. Форма микрогранул по п.5, отличающаяся тем, что каждый активный слой дополнительно содержит пластификатор, предпочтительно сложный эфир фталевой кислоты. 7. Форма микрогранул по любому из пп.16, отличающаяся тем, что поверхностноактивное вещество является анионактивным,неионогенным, катионактивным или амфотерным поверхностно-активным веществом. 8. Форма микрогранул по п.7, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество является анионактивным поверхностноактивным веществом, выбранным, в частности,из (С 10-С 20) алкилсульфатов щелочного металла,предпочтительно лаурилсульфата натрия, (С 10 С 20) алкилсульфонатов щелочного металла или(С 10-С 20) алкилбензолсульфонатов щелочного металла. 9. Форма микрогранул по любому из пп.18, отличающаяся тем, что связующее состоит из какого-либо фармацевтически приемлемого связующего, которое пригодно для покрытия нейтральных гранулированных носителей, в особенности фармацевтически приемлемых полимеров, таких как поливинилпирролидоны. 38 10. Форма микрогранул по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/поверхностноактивное вещество находится в интервале между 99/1 и 95/5, предпочтительно около 98/2. 11. Форма микрогранул по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что массовое отношение активный ингредиент/связующее находится в интервале между 99/1 и 90/10, предпочтительно около 97/3. 12. Форма микрогранул по п.6, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, маc.%: Нейтральный гранулированный носитель 20-25% 70-75% Активный ингредиент 0,5-5% Поверхностно-активное вещество 0,5-10% Связующее 0-5% Пластификатор 13. Форма микрогранул по п.4, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%: Нейтральный гранулированный носитель 10-20% Активный ингредиент 75-85% Поверхностно-активное вещество 0,5-5% Связующее 0,5-10% Пластификатор 0,5-5% 14. Форма микрогранул по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что каждый слой ПВА состоит из покрывающего вещества, которое обеспечивает пролонгированное высвобождение. 15. Форма микрогранул по п.14, отличающаяся тем, что покрывающее вещество объединено с одной или несколькими обычными добавками, в частности с вспомогательным веществом, улучшающим биодоступность, и/или пластификатором, и/или смазывающим веществом. 16. Форма микрогранул по п.14 или 15, отличающаяся тем, что покрывающее вещество,обеспечивающее пролонгированное высвобождение, является не растворимым в воде пленкообразующим полимером, таким как полиметакрилаты. 17. Форма микрогранул по любому из пп.14-16, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество, улучшающее биодоступность,является, предпочтительно, сложным эфиром жирной кислоты и полиоксиэтилена, в особенности таким, как описанные под наименованием Полисорбат. 18. Форма микрогранул по любому из пп.14-17, отличающаяся тем, что смазывающее вещество является тальком. 19. Форма микрогранул по любому из пп.14-18, отличающаяся тем, что пластификатор является обычным фармацевтически приемлемым пластификатором, используемым для получения микрогранул, в особенности, сложными эфирами лимонной, фталевой и себациновой кислот, такими как триэтилцитрат, дибутилсебацат или диэтилфталат и их смеси. 20. Форма микрогранул по п.6, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%: Нейтральный гранулированный носитель 10-20% Активный слой: Активный ингредиент 45-65% Связующее 0,5-2% Поверхностно-активное вещество 0,5-1% Пластификатор 0,5-1% Слой ПВА: Покрывающее вещество 10-30% Вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0,05-0,15% Пластификатор 2-10% Смазывающее вещество 2-10% 40 21. Форма микрогранул по п.4, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют следующий состав, мас.%: Нейтральный гранулированный носитель 5-15% Активные слои: Активный ингредиент 45-65% Связующее 0,5-2,5% Поверхностно-активное вещество 0,75-1,25% Пластификатор 0,75-1,25% Слои ПВА: Покрывающее вещество 15-35% Вспомогательное вещество для улучшения биодоступности 0,02-0,15% Пластификатор 2-10% Смазывающее вещество 2-10%. 22. Желатиновые капсулы, содержащие микрогранулы по любому из пп.1-21.