Таблетка дерамцикланфумарата и способ её приготовления

009681 Область техники Изобретение относится к таблеткам дерамцикланфумарата с высоким содержанием активного компонента и к способу их получения. Предшествующий уровень техники Известно, что (1R,2S,4R)-(-)-2-диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2.2.1]гептан 2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы (I) (далее дерамцикланфумарат) является ценным анксиолитическим фармацевтическим активным компонентом (GB 2065122; ЕР 1052245). Получение активного компонента и приготовление фармацевтических композиций, содержащих его, например таблеток, описано в GB 2065122. Дерамциклан-фумарат представляет собой белый кристаллический порошок, который, согласно практическому опыту, обладает чрезвычайно неблагоприятными для таблетирования свойствами. Следующие свойства дерамцикланфумарата являются очень неблагоприятными с точки зрения производства таблеток: слабая когезия; высокая упругость; сильная адгезия; низкая растворимость в воде. По причине слабой когезии дерамцикланфумарата при прессовании частиц активного компонента не может быть получена приемлемая прочность таблеток. При заполнении 300 мг порошка дерамцикланфумарата матриц эксцентрикового таблет-пресса диаметром 10 мм и последующем прессовании с силой сжатия 5-40 кН, прочность на раздавливание таблеток не превышает 10 Н. У удовлетворительно сжимающихся материалов достижимая прочность на раздавливание выше 100 Н. Свойство высокой упругости частиц активного компонента означает, что под действием силы сжатия объем частиц дерамцикланфумарата уменьшается, после чего, когда действие сжимающей силы прекращается, частицы в значительной степени восстанавливают свою первоначальную форму, и в результате указанного упругого преобразования связи, образованные между частицами в ходе прессования,разрушаются. Указанный разрыв связей происходит вдоль плоскостей максимальной силы, формирующихся в таблетке, и это вызывает расслоение структуры таблетки. В случае же легко сжимающихся материалов, имеющих низкую упругость, внутренняя структура таблетки гомогенна, и слоистой структуры не образуется. Низкая прочность на раздавливание и расслоение таблетки могут быть устранены с использованием больших количеств связующего вещества. Однако большое количество связующего вещества увеличивает в чрезвычайной степени время разрушения таблетки в водной среде и, к тому же, замедляет растворение активного компонента; таким образом, получаются таблетки непригодного качества. По причине сильной адгезии дерамцикланфумарата, с одной стороны, в ходе прессования действуют высокие силы трения между поверхностью таблетки и стенкой матрицы, которые приводят к разрушению таблетки при выходе ее из матрицы. С другой стороны, таблетки прилипают к поверхности пуансонов, и в результате поверхность таблетки становится шероховатой. Этот недостаток, в принципе, может быть устранен добавлением большого количества смазывающего вещества, однако, эта мера имеет серьезные недостатки; она до нежелательной степени уменьшает прочность таблетки, вследствие гидрофобной природы значительно замедляет разрушение таблетки в водной среде, а также замедляет растворение активного компонента, в результате, по вышеизложенным причинам, получаются таблетки непригодного качества. В дополнение к низкой растворимости дерамцикланфумарата в воде, свойства слабой когезии и сильной адгезии создают еще большие проблемы, потому что необходимое большое количество связующих веществ, с одной стороны, и смазывающих веществ, с другой, делают невозможной быструю растворимость активного компонента. Ввиду проблем, обсуждаемых выше, составы таблеток, описанные в GB 2065122, являются неподходящими для производства таблеток дерамцикланфумарата в промышленных масштабах. Составы таблеток, раскрытые в GB 2065122, особенно не подходят для приготовления таблеток дерамцикланфумарата, содержащих свыше 50 мас.% активного компонента. Однако как производители,так и пациенты предпочитают таблетки, имеющие такое высокое содержание активного компонента. С точки зрения производителей, меньшая масса таблеток требует меньше вспомогательных веществ и меньше затрат рабочего времени, позволяет делать большие партии, и требует также меньше аналитических испытаний, т.е. снижает производственные затраты. Пациенты могут проглатывать маленькие таблетки более легко и это улучшает соблюдение пациентом режима приема лекарства. Сущность изобретения В задачу изобретения входит разработка таблеток дерамцикланфумарата, которые имеют содержание активного компонента свыше 50 мас.% и могут быть легко получены прессованием. В задачу настоящего изобретения также входит разработка приемлемого способа приготовления таких таблеток.-1 009681 Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим дерамцикланфумарат формулы которые содержат (относительно общей массы) более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата, 5-20 мас.% связующего вещества, 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, 1-10 мас.% разрыхлителя, 0,5-4,0 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4,0 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение основывается на открытии того факта, что, если микрокристаллическая целлюлоза, имеющая размер частиц меньше 30 мкм, используется в гранулирующей жидкости, частицы такой микрокристаллической целлюлозы образуют слой на поверхности частиц дерамцикланфумарата, и,таким образом, уменьшают адгезию гранул. Соответственно, количества смазывающих и антиадгезионных веществ, необходимых в таблетке, могут быть уменьшены, и, таким образом, могут быть произведены неприлипающие таблетки, имеющие удовлетворительную прочность. Таблетки по настоящему изобретению обладают хорошей механической прочностью, легко и быстро разрушаются в водной среде, и содержащийся в них активный компонент быстро растворяется. Содержание дерамцикланфумарата в таблетках по настоящему изобретению составляет 50-88 мас.%, предпочтительно 50-78 мас.%. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены таблетки, содержащие активный компонент(1R,2S,4R)-(-)-2-диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы I, который содержит не более 0,2 мас.% Такой дерамцикланфумарат высокой чистоты описан в ЕР 1052245. Таблетки дерамцикланфумарата по настоящему изобретению могут содержать любое связующее вещество, подходящее для производства таблеток. Такие связующие вещества раскрыты, например, в главе Государственный Свод Правил Фармакопеи Соединенных Штатов [USP23/NF18, с. 2206 (UnitedStates Pharmacopeial Convention, Inc., 1995)]. Таким образом, в качестве связующего вещества предпочтительно могут быть использованы поливинилпирролидон, гуммиарабик, альгиновая кислота, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкий сахар, гуаровая смола, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, предварительно желатинизированный крахмал или сахарный сироп, особенно поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпирролидона и винилацетата (коповидон). Таблетки по настоящему изобретению содержат 5-20 мас.%, предпочтительно 5-12 мас.%, особенно 6-9 мас.% связующего вещества (относительно общей массы таблетки). Предпочтительно гранулирующей жидкостью, используемой для растворения связующего вещества, может быть вода, этанол, изопропанол или их смесь, содержащая указанные растворители в любом соотношении. Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц не более 30 мкм,суспендируют в гранулирующей жидкости, после чего порошок активного компонента гранулируют с указанной гранулирующей суспензией непосредственно, без добавления дополнительных вспомогательных веществ. Грануляцию можно производить методом влажной грануляции, в соответствии с которым вышеописанная гранулированная суспензия добавляется к порошку активного компонента в смесители большого напряжения сдвига. Согласно другой методике, грануляцию выполняют методом распыления,когда вышеописанная гранулированная суспензия разбрызгивается на порошок активного компонента в аппарате для распылительной сушки с псевдоожиженным слоем. Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 30 мкм или меньше, обычно обозначают 105. Самыми часто используемыми имеющимися в продаже продуктами являются Avicel 105, Vivapur 105 и Elcema 105. Брошюры производителей рекомендуют использование микрокристалли-2 009681 ческой целлюлозы этого типа в качестве инертного носителя или же в качестве вспомогательного вещества, полезного в производстве суспензии и суппозиториев для предотвращения осаждения. В настоящее время в производстве таблеток используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц по меньшей мере 50 мкм. Микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 50 мкм, как правило, обозначают 101, в то время как микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц 90-100 мкм, обычно обозначают 102. Согласно предшествующему уровню техники, различные типы микрокристаллической целлюлозы используют, смешивая микрокристаллическую целлюлозу с активным компонентом и, по выбору, с другим вспомогательным веществом в форме порошка, после чего подвергают эту смесь порошков непосредственному таблетированию путем прессования. Если текучесть и/или прессуемость порошкообразной смеси являются неподходящими, используется метод влажной грануляции, в соответствии с которым порошкообразную смесь гранулируют с раствором связующего вещества и/или связующее вещество используют в порошкообразном виде, и смесь порошков гранулируют с использованием соответствующего растворителя, гранулы сушат, просеивают, смешивают со смазывающем веществом и прессуют в таблетки. При применении технологии непосредственного прессования обычно используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц по меньшей мере 90 мкм. В процессе влажной грануляции обычно применяют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц 50 мкм. В последнее время используется микрокристаллическая целлюлоза, содержащая около 2 мас.% коллоидного диоксида кремния; эта микрокристаллическая целлюлоза называется окремненной микрокристаллической целлюлозой и продается под наименованием Prosolv. Тот факт, что микрокристаллическая целлюлоза, имеющая средний размер частиц меньше 30 мкм,суспендированная в гранулирующей жидкости и используемая для грануляции, подходит для улучшения свойств, влияющих на таблетирование, активного компонента дерамцикланфумарата, который обычно можно прессовать в таблетки только с большими трудностями, не описан в предшествующем уровне техники и является новым. Гранулы, содержащие дерамцикланфумарат, приготовленные как описано выше, затем смешивают с разрыхлителем(ями), смазывающим веществом(ами), антиадгезионным вспомогательным веществом(ами) и/или наполнителем(ями), и полученную таким образом гомогенизированную смесь прессуют в таблетки. В качестве разрыхляющих агентов могут быть использованы обычно применяемые в фармацевтических композициях эксципиенты, например различные типы крахмала, предпочтительно кукурузный крахмал, картофельный или пшеничный крахмал, натрий-карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или поперечносшитый поливинилпирролидон или их смесь, особенно натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Содержание разрыхлителя в таблетках составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.%, особенно 3-5 мас.% относительно общей массы состава. В качестве смазывающих веществ, могут быть использованы обычно применимые в фармацевтических композициях эксципиенты, предпочтительно стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота,стеарил-фумарат натрия, гидрогенизированные растительные масла или эфиры сахаров, особенно стеарат магния. Содержание смазывающего вещества составляет 0,5-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2 мас.%, особенно предпочтительно 0,1-1,5 мас.% относительно общей массы таблеток. В качестве антиадгезионных веществ могут быть использованы обычно применимые в фармацевтических композициях эксципиенты, предпочтительно тальк, коллоидный и/или тонкоизмельченный диоксид кремния, особенно коллоидный диоксид кремния. Количество антиадгезионного вещества составляет 0,5-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2 мас.%, особенно 1,1-1,5 мас.% относительно общей массы таблетки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат в качестве наполнителя предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, имеющую размер частиц по меньшей мере 50 мкм, или окремненную микрокристаллическую целлюлозу. Количество наполнителя составляет 0-30 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%, особенно 20-30 мас.% относительно общего количества таблеток. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ для приготовления таблеток, содержащих дерамцикланфумарат, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы,имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированных в растворе 5-20 мас.% связующего вещества; гомогенизацию полученных гранул с 1-15 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя, и после этого прессование смеси в таблетки. Согласно предпочтительной форме осуществления способа по настоящему изобретению грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) проводят с 5-10 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспен-3 009681 дированной в водном растворе 5-10 мас.% связующего вещества. Состав гранулирующей суспензии определяют также, как и для обычно используемых гранулирующих жидкостей: он должен быть таким,чтобы в случае грануляции с большим сдвигом с суспензиями можно было бы все же легко обращаться,тогда как при грануляции в распылительной сушилке с псевдоожиженном слоем они должны быть соответственно распыляемы. Определение концентрации связующего вещества входит в компетенцию специалиста в данной области. Количество микрокристаллической целлюлозы составляет 5-20% относительно общей массы гранулированной жидкости. Согласно предпочтительной форме осуществления способа настоящего исследования может быть использован раствор связующего вещества, образованный с водой, этанолом или изопропанолом. Стадии гранулирования и таблетирования могут быть осуществлены традиционными методами фармацевтической промышленности с использованием гранулирующей суспензии, приготовленной, как описано выше. Согласно особенно предпочтительной форме осуществления способа настоящего изобретения можно осуществлять грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в водном растворе 6-9 мас.% повидона; проводить гомогенизацию полученных таким образом гранул с 3-5 мас.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1,0-1,5 мас.% стеарата магния,1-1,5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 20-30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц более 50 мкм; и прессовать смесь в таблетки. Таблетки по настоящему изобретению имеют удовлетворяющую стандартам прочность на раздавливание и могут быть покрыты пленкой, причем в процессе нанесения пленки механическое напряжение очень высоко. Покрытие таблеток пленкой может быть произведено известными в фармацевтической промышленности способами. Таким образом, с этой целью, например, могут быть использованы композиции покровных пленок, продаваемых под наименованием Opadry, в которых гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry I и Opadry II) или поливиниловый спирт (Opadry II HP) используются в качестве пленкообразующего полимера. Дальнейшие детали настоящего изобретения можно будет найти в следующих примерах, которые не ограничивают объем защиты. Пример 1. Гранулирующий раствор готовили, растворяя 245 г коповидона в 1500 мл воды и затем диспергируя в этом растворе 245 г микрокристаллической целлюлозы сорта 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40 С, и затем осуществляя распыление гранулирующей жидкости, полученной таким образом, на порошок в течение приблизительно 45 мин. Полученные гранулы сушили и просеивали через сито, имеющее диаметр отверстия 1 мм. К 224 г полученным таким образом гранул добавляли 24 г разрыхлителя натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 4 г смазывающего вещества стеарата магния и 35 г Prosolv SMCC 90 (микрокристаллическая целлюлоза, имеющая средний размер частиц 100 мкм и содержащая 2 мас.% коллоидного диоксида кремния) в качестве наполнителя. Гомогенизированную смесь, полученную таким образом, прессовали на таблет-прессе типа Fette E XI в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг; содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты: Согласно требованиям Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, приготовленных по примеру 1, было высоким. Требования Европейской Фармакопеи (Ph. Eur.) следующие Более строгое требование: в течение 15 мин должно растворяться более 85% активного компонента.[Примечание для руководства по исследованию биодоступности и биологической эквивалентности,ЕМЕА (Европейское агентство по оценке медицинских продуктов), 1999]. Методы тестирования. 4-я Европейская Фармакопея. 2.9.1. Разрушение таблеток и капсул. 2.9.3. Анализ растворения твердых лекарственных форм. 2.9.7. Рассыпчатость непокрытых пленкой таблеток. 2.9.8. Сопротивление измельчению таблеток.-5 009681 Пример 2. Гранулы, имеющие состав, показанный в нижеприведенной таблице, готовили также, как гранулы в примере 1, после чего гомогенизированную смесь прессовали на таблет-прессе Fette E XI в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты. Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, приготовленных по примеру 2, было высоким. Пример 3. Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамациклан-фумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40 С. Гранулирующую жидкость,имеющую состав, показанный в нижеприведенной таблице, распыляли на порошок. Гранулы, полученные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гомогенизированный продукт, имеющий состав, раскрытый в следующей таблице, готовили из вышеописанных гранул. Гомогенизированную смесь прессовали на таблет-прессе Fette E XI в таблетки-6 009681 двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7, мг содержание дерамцикланфумарата в таблетках - 52,5 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты. Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, приготовленных по примеру 3, было высоким. Пример 4. Гранулирующий раствор готовили, растворяя 175 г поливинилпирролидона сорта повидон K30 в 1000 мл воды и диспергируя в этом растворе 175 г микрокристаллической целлюлозы сорта 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. Гранулы готовили, помещая 1453 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40 С. Затем вышеописанную гранулированную жидкость распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Гранулы, полученные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гранулы, полученные таким образом, использовали для получения смеси, имеющей состав, раскрытый в вышеприведенной таблице. Смеси прессовали на таблет-прессе Fette E XI в таблетки двояковыпуклой формы, имеющие диаметр 8 мм; содержание активного компонента в таблетках всегда составляло 60 мг основания дерамциклана. В зависимости от состава гранулирующей жидкости содержание дерамцикланфумарата в таблетках варьировало между 51,8 и 60,3 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Основные параметры таблеток были определены согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи. Полученные результаты изложены в следующей таблице. Эксперименты 43 и 45 носят сравнительный характер. Композиция 43 не содержала разрыхлителя, и, следовательно, время разрушения таблеток было значительно больше. В отличие от настоящего изобретения композиция 45 не содержала микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц по меньшей мере 50 мкм, и прочность таблеток не достигала требуемую прочность на раздавливание по меньшей мере 40 Н. Пример 5. Гранулирующий раствор готовили, растворяя 245 г поливинилпирролидона сорта повидон K30 в 1500 мл воды и диспергируя в этом растворе 245 г микрокристаллической целлюлозы сорта 105,имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40 С. Гранулирующую жидкость, полученную таким образом, распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Гранулы, сформированные таким образом, сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 105 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 52,5 г стеарата магния, 52,5 г коллоидного диоксида кремния и 630 г микрокристаллической целлюлозы( 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь прессовали в таблетки двояковыпуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм на эксцентриковом таблет-прессе Fette E XI или на роторном таблет-прессеManesty Betapress, используя давление 55 мм рт.ст. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты. Коэффициент сжатия гранул был соответствующим и не зависел от типа используемого таблетпресса. Пример 6. Гранулирующий раствор готовили, растворяя 600 г поливинилпирролидона сорта повидон K30 в 3,6 кг воды и диспергируя в этом растворе 600 г микрокристаллической целлюлозы сорта 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. Гранулы готовили, помещая 4,98 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 5, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 60 С. Гранулированный раствор распыляли на порошок в течение приблизительно 60 мин. Сформированные гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 360 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 180 г стеарата магния, 180 г коллоидного диоксида кремния и 2,70 кг микрокристаллической целлюлозы( 102, имеющей средний размер частиц 90 мкм). Смесь сжимали на роторном таблет-прессе ManestyBetapress в таблетки двояковыпуклой формы массой 80 мг и диаметром 6 мм или массой 160 мг и диаметром 8 мм соответственно. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 30 и 60 мг/таблетка соответственно, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 51,8 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты.-9 009681 Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, полученных таким образом, было высоким. На основе механических характеристик таблетки были применимы для покрытия пленкой. Пример 7. Гранулирующий раствор готовили, растворяя 2,0 кг поливинилпирролидона сорта повидон K30 в 12 кг воды и диспергируя в этом растворе 2,0 кг микрокристаллической целлюлозы 105, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. Гранулы готовили, помещая 16,61 кг дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt GPCG 15, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 60 С. Полученный таким образом гранулированный раствор распыляли на порошок в течение приблизительно 80 мин. Полученные таким образом гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 1,2 кг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 0,40 кг стеарата магния, 0,40 кг коллоидного диоксида кремния и 8,99 кг микрокристаллической целлюлозы( 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь сжимали на роторном таблет-прессе Manesty Betapress,используя давление 60 мм рт.ст., в таблетки двояковыпуклой формы массой 80 мг, имеющие диаметр 6 мм, и массой 160 мг, имеющие диаметр 8 мм соответственно. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 30 и 60 мг/таблетка соответственно, содержание дерамцикланфумарата в таблетках - 51,8 мас.%. В процессе прессования не наблюдалось прилипание таблеток к поверхности пуансонов. Внутренняя поверхность разрушенных (разломанных) таблеток была гомогенной и без расслоения. Измерив основные параметры таблеток способами, изложенными в Европейской Фармакопее, получили следующие результаты. Согласно соответствующим стандартам Европейской Фармакопеи качество таблеток дерамцикланфумарата, полученных таким образом, было высоким. На основе механических характеристик таблетки были применимы для покрытия пленкой. Пример 8 (сравнительный пример). Для сравнения были приготовлены таблетки дерамциклана без включения в гранулирующую жидкость согласно примеру 5 микрокристаллической целлюлозы сорта 105 (размер частиц меньше 30 мкм), где вместо этого было увеличено количество микрокристаллической целлюлозы сорта 102(размер частиц 90 мкм) в гранулах. Гранулы готовили, помещая 1470 г дерамцикланфумарата в контейнер аппарата для грануляции с псевдоожиженным слоем типа Glatt WSG 1, поддерживающего активный компонент в псевдоожиженном состоянии с помощью воздушного потока, имеющего температуру 40 С. Раствор поливинилпирролидона сорта повидон K30 массой 245 г, образованный с 1500 мл воды, распыляли на порошок в течение приблизительно 30 мин. Сформированные таким образом гранулы сушили и просеивали через сито с диаметром отверстия 1 мм. Гранулы, полученные таким образом, смешивали с 105 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 52,5 г стеарата магния, 52,5 г коллоидного диоксида кремния и 875 г микрокристаллической целлюлозы( 102, средний размер частиц 90 мкм). Смесь прессовали на эксцентриковом таблет-прессе Fette E XI или на роторном таблет-прессе Manesty Betapress, используя давление 55 мм рт.ст., в таблетки двояковы- 10009681 пуклой формы массой 160 мг и диаметром 8 мм. Содержание основания дерамциклана в таблетках составляло 60,7 мг, содержание дерамцикланфумарата в таблетках составляло 52,5 мас.%. В процессе прессования таблеток на пресс-инструменте оставался слой, поверхность таблеток была шершавой; качество таблеток было неудовлетворительным, и таблетки были неподходящими для масштабов промышленного производства. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка, содержащая дерамцикланфумарат формулы которая включает (относительно общей массы) более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата, 5-20 мас.% связующего вещества, 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, 1-10 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4 мас.% антиадгезионного вещества и 0-30 мас.% наполнителя. 2. Таблетка по п.1, содержащая 50-88 мас.%, предпочтительно 50-78 мас.% дерамцикланфумарата. 3. Таблетка по п.1, содержащая в качестве связующего вещества вещество, выбранное из поливинилпирролидона, гуммиарабика, альгиновой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, декстрина,этилцеллюлозы, желатина, жидкого сахара, гуаровой смолы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, предварительно желатинизированного крахмала или сахарного сиропа. 4. Таблетка по п.3, содержащая в качестве связующего вещества поливинилпирролидон. 5. Таблетка по п.3 или 4, содержащая 5-12 мас.% связующего вещества. 6. Таблетка по п.5, содержащая 6-9 мас.% связующего вещества. 7. Таблетка по п.1, содержащая 5-15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм. 8. Таблетка по п.7, содержащая 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частицы меньше 30 мкм. 9. Таблетка по п.1, содержащая в качестве разрыхлителя вещество, выбранное из крахмала, предпочтительно кукурузного, картофельного или пшеничного крахмала, натрийкарбоксиметилкрахмала,натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или поперечно-сшитого поливинилпирролидона или их смеси. 10. Таблетка по п.9, содержащая в качестве разрыхлителя натрийкарбоксиметилцеллюлозу. 11. Таблетка по п.9 или 10, содержащая 2-8 мас.% разрыхлителя. 12. Таблетка по п.11, содержащая 3-5 мас.% указанного разрыхлителя. 13. Таблетка по п.1, содержащая в качестве смазывающего вещества вещество, выбранное из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеаринового фумарата натрия, гидрогенизированных растительных масел или эфиров сахаров. 14. Таблетка по п.13, содержащая в качестве смазывающего вещества стеарат магния. 15. Таблетка по п.13 или 14, содержащая указанное смазывающее вещество в количестве 0,5-2 мас.%. 16. Таблетка по п.15, содержащая указанное смазывающее вещество в количестве 1,0-1,5 мас.%. 17. Таблетка по п.1, содержащая в качестве антиадгезионного вещества коллоидный диоксид кремния. 18. Таблетка по п.17, содержащая коллоидный диоксид кремния в количестве 0,5-2 мас.%. 19. Таблетка по п.18, содержащая коллоидный диоксид кремния в количестве 1,0-1,5 мас.%. 20. Таблетка по п.1, содержащая в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу,имеющую размер частиц по меньшей мере 50 мкм, или микрокристаллическую целлюлозу, содержащую коллоидный диоксид кремния. 21. Таблетка по п.20, содержащая указанный наполнитель в количестве 10-30 мас.%. 22. Таблетка по п.21, содержащая указанный наполнитель в количестве 20-30 мас.%. 23. Таблетка по п.1, содержащая в качестве активного компонента (1R,2S,4R)-(-)-2 диметиламиноэтокси-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы (I),который содержит не более чем 0,2 мас.% (1R,3S,4R)-(-)-3-(2-N,N-диметиламиноэтил)-1,7,7 триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он-(Е)-бутендиоат (1:1) формулы 24. Способ приготовления таблетки, содержащей дерамцикланфумарат, по п.1, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 5-20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в растворе 5-20 мас.% связующего вещества; гомогенизацию полученных гранул с 1-15 мас.% разрыхлителя, 0,5-4 мас.% смазывающего вещества, 0,5-4,0 мас.% антиадгезионного вещества и 30 мас.% наполнителя и после этого прессование полученной смеси в таблетку. 25. Способ по п.23, который включает использование раствора связующего вещества в воде, этаноле или изопропаноле. 26. Способ по п.22 или 23, который включает грануляцию более чем 50 мас.% дерамцикланфумарата (относительно общей массы таблетки) с 6-9 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц меньше 30 мкм, суспендированной в водном растворе 6-9 мас.% повидона; гомогенизацию полученных таким образом гранул с 3-5 мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1-1,5 мас.% стеарата магния, 1-1,5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 20-30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц более 50 мкм; и прессование полученной смеси в таблетку.