Улучшенная быстро диспергируемая таблетка

1 Изобретение относится к быстро диспергируемым таблеткам типа, который диспергируется во рту менее чем за 40 с, указанная таблетка включает частицы действующего вещества,покрытые оболочкой, обладающие свойством внутреннего сжатия, и смесь наполнителей. В качестве примера действующего вещества, которое может быть использовано для изготовления таблеток согласно данному изобретению, можно указать на ибупрофен, парацетамол и аспирин. Таблетки, основанные на ибупрофене, уже известны. Так, в патенте US 5215755 описаны жевательные таблетки, в которых ибупрофен присутствует в форме гранул, имеющих оболочку,основанную на гидроксиэтилцеллюлозе или смеси гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Эта оболочка была выбрана, чтобы преодолеть отмеченные недостатки оболочек, известных ранее, в которых использовалась только этилцеллюлоза. Целью настоящего изобретения является разработка таблеток, полученных с использованием частиц действующего вещества, покрытых оболочкой, которые не только быстро диспергируются во рту менее чем за 40 с, но также оказывают приятное действие на небо, и вместе с тем обладают удовлетворительными характеристиками твердости, позволяющими осуществлять их промышленное производство, и которые достаточно хорошо сохраняются при нормальных условиях хранения, что дает возможность пациенту ими пользоваться, эти таблетки также обеспечивают наилучшую биодоступность действующего вещества. Таблетка, описанная в настоящей заявке,отличается тем, что в качестве основы она содержит частицы действующего вещества, покрытые оболочкой, обладающие свойством внутреннего сжатия, и смесь наполнителей, соотношение смеси наполнителей и частиц действующего вещества, покрытых оболочкой, составляет от 0,4 до 0,6 вес.ч., предпочтительно от 1 до 4 вес.ч., а смесь наполнителей включает разрыхлитель; растворимый разбавитель со свойствами связующего, который состоит из полиола,имеющего менее 13 углеродных атомов и находящегося либо в форме продукта со средним диаметром частиц от 100 до 500 мкм, который может быть обработан путем прямого прессования, либо в форме порошка со средним диаметром частиц менее 100 мкм, этот полиол предпочтительно выбирают из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит и мальтит, при этом понятно, что один сорбит не может быть использован и что в случае, когда имеется только один растворимый разбавитель со свойствами связующего, его используют в форме продукта,который может быть обработан путем прямого прессования, а в случае, когда используют не 2 менее двух растворимых разбавителей со свойствами связующего, один из них находится в форме продукта, который может быть обработан путем прямого прессования, а другой находится в форме порошка, имея в виду, что оба разбавителя могут представлять собой один и тот же полиол, отношение полиола, который может быть обработан путем прямого прессования, и полиола в форме порошка составляет от 99/1 до 20/80, предпочтительно от 80/20 до 20/80; смазывающее вещество; агент, повышающий впитывание жидкости; и дополнительные подслащивающие вещества, ароматизаторы и красители, доля разрыхлителя составляет от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 7 мас.%, а доля растворимого агента составляет от 30 до 90 мас.%, предпочтительно от 40 до 70 мас.%, в обоих случаях в пересчете на вес таблетки. Растворимый разбавитель со свойствами связующего, который состоит из полиола,имеющего менее 13 углеродных атомов и находящегося либо в форме продукта со средним диаметром частиц от 100 до 500 мкм, который может быть обработан путем прямого прессования, либо в форме порошка со средним диаметром частиц менее 100 мкм, этот полиол предпочтительно выбирают из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит и мальтит, поскольку невозможно использовать один сорбит. Если имеется только один и поэтому отличный от сорбита растворимый разбавитель со свойствами связующего, его используют в форме продукта, который может быть обработан путем прямого прессования. Если используют не менее двух растворимых разбавителей со свойствами связующего,один из них находится в форме продукта, который может быть обработан путем прямого прессования, а другой, который может состоять из того же полиола, находится в форме порошка со средним диаметром образующих его частиц менее 100 мкм, причем соотношение полиола,который может быть обработан путем прямого прессования, и полиола в форме порошка составляет от 99/1 до 20/80, предпочтительно от 80/20 до 20/80. Разрыхлитель выбирают из группы, включающей главным образом поперечно-связанную натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (известной специалистам как кроскармелоза),кросповидон и их смеси. Благодаря правильному выбору разрыхлителей и правильному подбору их соотношения таблетка сохраняет твердость, достаточную для обычных условий использования, когда таблетки хранятся в водонепроницаемой упаковке при температуре по крайней мере до 30 С. Выбранные соотношения разрыхлителя и растворимого агента, входящих в состав напол 3 нителя, составляют, соответственно, от 1 до 15 и от 30 до 80 мас.% в пересчете на вес таблетки. Смазывающее вещество, предпочтительно используемое в смеси наполнителей, выбирают из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, микронизированный полиоксиэтиленгликоль (микронизированный Macrogol 6000) и их смеси. Содержание смазывающего вещества может составлять от 0,05 до 2% от общего веса таблетки. Агент, повышающий впитывание жидкости, это соединение, выбираемое из группы,включающей главным образом диоксиды кремния с высоким сродством к водным растворителям, такие как осажденный диоксид кремния,известный под товарным наименованиемSyloid, а также мальтодекстрины, -циклодекстрины и их смеси. Агент, повышающий впитывание жидкости, позволяет сформировать гидрофильную сеть, которая облегчает проникновение слюны и, таким образом, способствует дезинтеграции таблетки. В одном черезвычайно полезном варианте изготовления таблеток в соответствии с настоящим изобретением агентом, повышающим впитывание жидкости, является осажденный диоксид кремния, более известный под товарным наименованием Syloid FP244. Действительно, этот диоксид кремния не только способствует диспергированию таблетки, но также,благодаря его свойствам активатора течения,способствует перегруппировке частиц во время прессования и позволяет, с одной стороны,уменьшить количество гидрофобного смазывающего вещества, необходимого для обеспечения оптимальных условий производства, и с другой стороны, уменьшить усилие прессования, необходимое для производства таблеток,которое можно осуществлять в данных производственных условиях. Доля агента, повышающего впитывание жидкости, составляет от 0,5 до 5 маc.% в пересчете на вес таблетки. Подслащивающее вещество и дополнительно ароматизатор и краситель также включаются в смесь наполнителей, образуя часть композиции таблеток согласно изобретению. Подслащивающее вещество может быть выбрано из группы, включающей главным образом аспартам, ацесульфам натрия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалкон и их смеси. Ароматизаторы и красители используют те, которые обычно применяют в фармацевтической промышленности при изготовлении таблеток. По сравнению с уже существующими таблетками обсуждаемого типа таблетки, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, оказывают более приятное действие на небо, главным образом, за счет улучшения вкуса 4 и текстуры, и позволяют уменьшить соотношение веса таблетки и дозы действующего вещества. Они имеют удовлетворительную твердость, позволяющую обращаться с ними без специальных мер предосторожности в стандартных условиях. Проведенные измерения показали, что твердость, отвечающая этим условиям, составляет обычно от 20 до 70 Н. Согласно настоящему изобретению таблетки могут быть изготовлены методом, описанным ниже или любым другим подходящим методом. Частицы действующего вещества, покрытые оболочкой, обладающие свойством внутреннего сжатия, добавляют к смеси наполнителей, содержащей разрыхлитель, растворимый разбавитель со свойствами связующего,агент, повышающий впитывание жидкости, и дополнительно смазывающее вещество, а также подслащивающие вещества, ароматизаторы и красители в соотношениях, указанных выше,Полученную таким образом смесь гомогенизируют в сухом миксере и затем подвергают прессованию, которое придает полученной таблетке достаточную твердость, позволяя производить ее промышленными методами и обращаться с ней в стандартных условиях без специальных мер предосторожности; проведенные измерения показали, что твердость, отвечающая этим условиям, составляет обычно от 20 до 70 Н. Примеры Пример 1. Таблетка, содержащая 200 мг ибупрофена. В табл. I приведено содержание каждого из компонентов в пересчете на одну таблетку и содержание компонентов в % от массы таблетки. Таблица I Компоненты Покрытые оболочкой гранулы ибупрофена Гранулированный маннит Порошкообразный маннит Кроскармелоза Осажденный диоксид кремния Аспартам Ацесульфам натрия Ароматизатор лимон Ароматизатор мята Стеарат магния Эта таблетка приготовлена, как описано ниже. Наполнители, указанные в табл. I, просеивают через сито с размером ячеек 1000 мкм. Разные составные части взвешивают в отдельных контейнерах соответствующей емкости. Покрытые оболочкой частицы ибупрофена маннит, кроскармелоза, аспартам, ацесульфам натрия, осажденный диоксид кремния и ароматизаторы помещают в мешалку с вращающимся барабаном. Приготавливают гомогенную смесь. Мешалку останавливают, добавляют стеарат магния и продолжают перемешивать от 1 до 5 мин, в зависимости от веса смеси. Полученную смесь прессуют на ротационном прессе для получения таблеток со следующими характеристиками:- средний вес между 665 и 735 мг;- разрушающее усилие между 20 и 50 Н; и- среднее время распада во рту менее 40 с. Время распада соответствует промежутку времени между моментом, когда таблетка вступает в контакт со слюной во рту, и моментом,когда суспензия, полученная после дезинтергации таблетки при контакте со слюной, проглатывается. Таблица II Состав гранул ибупрофена, покрытых оболочкой Ибупрофен Этилцеллюлоза Осажденный диоксид кремния Гидроксипропилметилцеллюлоза Пример 2. Таблетка, содержащая 500 мг аспирина. В табл. III приведено содержание каждого из компонентов в пересчете на одну таблетку и содержание компонентов в % от массы таблетки. 6 Пример 3. Таблетка, содержащая 500 мг парацетамола. В табл. V приведено содержание каждого из компонентов в пересчете на одну таблетку и содержание компонентов в % от массы таблетки. Таблица V Компоненты Покрытые оболочкой гранулы парацетамола Гранулированный маннит Порошкообразный маннит Кросповидон Осажденный диоксид кремния Аспартам Ацесульфам натрия Ароматизатор черная смородина Стеарат магния Таблетки приготовлены таким же образом,как в примере 1 с использованием покрытых оболочкой гранул, имеющих состав, приведенный ниже в табл. VI. Таблица 6 Состав гранул парацетамола, покрытых оболочкой Парацетамол 30% дисперсная система поли(этилакрилат/метилметакрилат) Сополимер аминоалкилметакрилата Осажденный диоксид кремния Таблица III Компоненты Покрытые оболочкой гранулы аспирина Гранулированный маннит Порошкообразный маннит Кросповидон Осажденный диоксид кремния Аспартам Ацесульфам натрия Ароматизатор лимон Стеарилфумарат натрия Таблетки приготовлены таким же образом,как в примере 1 с использованием покрытых оболочкой гранул, имеющих состав, приведенный ниже в табл. IV. Таблица IV Состав гранул аспирина, покрытых оболочкой Аспирин Этилцеллюлоза Гидроксипропилметилцеллюлоза Коллоидный диоксид кремния ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Улучшенная мультикарпускулярная таблетка, состоящая из частиц покрытого оболочкой активного начала, которые могут быть спрессованы в таблетки, и смеси наполнителей,отличающаяся тем, что она диспергируется во рту при контакте со слюной менее чем за 40 с и тем, что соотношение смеси наполнителей и частиц активного начала, покрытых оболочкой,составляет от 0,4 до 6 вес.ч., предпочтительно от 1 до 4 вес.ч., а смесь наполнителей включает разрыхлитель; растворимый разбавитель со свойствами связующего, который состоит из полиола,имеющего менее 13 углеродных атомов и находящегося либо в форме продукта со средним диаметром частиц от 100 до 500 мкм, либо в форме порошка со средним диаметром частиц менее 100 мкм, где этот полиол выбирают из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит и мальтит; по меньшей мере одно смазывающее вещество; агент, повышающий впитывание жидкости; и подслащивающие вещества, ароматизаторы и красители,при том, что содержание разрыхлителя составляет от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 7 мас.%, а содержание растворимого агента составляет от 30 до 90 мас.%, предпочтительно от 40 до 70 мас.%, в обоих случаях в пересчете на массу таблетки. 2. Таблетка по п.1, в которой в качестве растворимых разбавителей со связующими свойствами используют только один полиол,который выбирают из группы, включающей маннит, ксилит и мальтит, и который находится в непосредственно сжимаемой форме. 3. Таблетка по п.1, в которой в качестве растворимых разбавителей со связующими свойствами используют смесь двух полиолов,причем один из которых находится в порошкообразной форме, а другой в виде порошка со средним диаметром частиц от 100 до 500 мкм,при том, что соотношение непосредственно сжимаемого полиола к порошкообразному полиолу равно от 99/1 до 20/80, предпочтительно от 80/20 до 20/80. 4. Таблетка по пп.1-3, отличающаяся тем,что активное начало выбирают из группы, содержащей главным образом аспирин, парацетамол и ибупрофен. 8 5. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что разрыхлитель выбирают из группы, содержащей главным образом кроскармелозу, кросповидон и их смеси. 6. Таблетка по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что агент, повышающий впитывание жидкости, выбирают из группы, содержащей диоксиды кремния с высоким сродством к водным растворителям, такие как осажденный диоксид кремния, а также мальтодексгрины, циклодекстрины и их смеси. 7. Таблетка по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что агентом, повышающим впитывание жидкости, является осажденный диоксид кремния. 8. Таблетка по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что содержание агента, повышающего впитывание жидкости, составляет от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5% в пересчете на массу таблетки. 9. Таблетка по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что смазывающее вещество выбирают из группы, содержащей главным образом стеарат магния, стеарилфумарат натрия,стеариновую кислоту, микронизированный полиэтиленгликоль и их смеси.