Новые соединения 3-арил-2,5-дигидрокси-1,4-бензохинона, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

006775 Настоящее изобретение относится к новым соединениям 3-арил-2,5-дигидрокси-1,4-бензохинона, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению их в качестве противодиабетических средств. 3-Арил-2,5-дигидрокси-6-(2-фенилэтенил)-1,4-бензохинон описан в журнале Liebigs Ann. Chem. 1986, 195-204, как проявляющий потенциальную противоопухолевую активность и его противооксидантную активность. Соединения настоящего изобретения показывают инсулиномиметические свойства,такие как повышение в аутофосфорилировании рецептора инсулина и протеинкиназы В. Резистентность к инсулину представляет собой очень комплексный синдром, показывающий дефициты на различных уровнях внутриклеточного сигнального каскада инсулина. В добавление к понижению числа рецепторов инсулина (Kahn et al., Mechanism of action of hormones that act at the cell surface, 8th дополнение, WB 91-134, Saunders, Philadelphia, 1992), очевидно происходит изменение в активности киназы рецептора инсулина. Такой пострецепторный дефицит происходит, с одной стороны, в фосфорилировании тирозина IRS1 и, с другой стороны, в IRS1/PI3 киназа взаимодействии (Y. Le Marchand-Brustel,Exp. Clin. Endocrinol. Duiabetes, 1999, 107, 126-132), таким образом лимитируя активацию протеинкиназы В, ключевого фермента в утилизации глюкозы (Burgering et al., Nature, 1995, 376 (6541), 599-602) и в апоптозе (Franke T.F., Cell, 1997, 88, 435-437). Таким образом, благодаря свойствам соединений настоящего изобретения по отношению к рецептору инсулина и протеинкиназе В они представляют особый интерес для лечения болезней, связанных с дерегуляцией гликемии. Возможно, их будут использовать особенно при лечении диабетов (диабеты типа I или типа II). Более определенно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6)ацильную группу, или линейную или разветвлнную(C1-C6)алкильную группу,Ar представляет собой арильную группу или гетероарильную группу,А представляет собой группу, выбранную изR4 замещает атом углерода, связанный с бензохиноновым циклом, и представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (C1-C6)алкильную группу,R5 замещает атом углерода, связанный с радикалом R3, и представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы,R3 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, дициклопропилметильную группу или бензгидрильную группу,или A-R3 представляет собой необязательно замещнную нафтильную группу, и в этом случае Ar представляет собой арильную группу,и к их стереоизомерам, где они существуют, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-фенилэтенил)-1,4-бензохинона, 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохинона и 2,5-дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-фенил-1,4-бензохинона. Арильную группу понимают в значении фенил, бифенилил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждая из этих групп необязательно замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы,гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-C6)алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)ацильной группы, (C1-C2)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы. Необязательно замещнную нафтильную группу понимают в значении нафтильная группа, которая является незамещнной или замещнной одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы,гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными-1 006775 или разветвлнными (C1-C6)алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)ацильной группы, (C1-C2)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы. Гетероарильную группу понимают в значении ароматической моно- или бициклической группы,которая имеет от 5 до 12 кольцевых членов и которая содержит один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где гетероарил может быть необязательно замещн одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-C6 )алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6 )ацильной группы, (C1-C6)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы. Из числа гетероарильных групп могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами группы: тиенил, пиридил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,изотиазолил, хинолил, изихинолил, пиримидинил. Стереоизомер понимают в значении геометрического изомера двойной связи или оптического изомера. Преимущественный вариант согласно изобретению относится к соединениям формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6)ацильную группу, или линейную или разветвлнную(C1-C6)алкильную группу,R3 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, дициклопропилметильную группу или бензгидрильную группу,Ar представляет собой арильную группу или гетероарильную группу,А представляет собой группу, выбранную изR4 замещает атом углерода, связанный с бензохиноновым циклом, и представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (C1-C6 )алкильную группу,R5 замещает атом углерода, связанный с радикалом R3, и представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейной или разветвлнной (C1-C6 )алкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы,и к их стереоизомерам, где они существуют, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-фенилэтенил)-1,4-бензохинона. Другой вариант согласно изобретению касается соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6 )ацильную группу, или линейную или разветвлнную(C1-C6)алкильную группу,Ar представляет собой арильную группу,A-R3 представляет собой необязательно замещнную нафтильную группу,и к их стереоизомерам, где они существуют, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-нафтил)1,4-бензохинона и 2,5-дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-фенил-1,4-бензохинона. Предпочтительные R1 и R2 группы представляют собой атом водорода.Ar преимущественно представляет собой арильную группу и особенно незамещнную или замещнную фенильную или нафтильную группу.-2 006775 Даже более предпочтительно Ar представляет собой фенильную или нафтильную группу, причем каждая из этих групп является незамещнной или замещнной атомом галогена, таким как, например,хлор или бром. Предпочтительными A-R3 группами являются незамещнная или замещнная нафтильная группа и арилэтенильная группа и более особенно незамещнная или замещнная фенилэтенильная группа. Заместители нафтильной и фенилэтенильной групп представляют собой предпочтительно атомы галогена, такие как хлор, бром или фтор. Даже более предпочтительно изобретение относится к следующим соединениям формулы (I): 2-(4-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон,2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон,2-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон,2-(4-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон,2,5-дигидрокси-3-фенил-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон,2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон,2,5-дигидрокси-3-[(E)-1-метил-2-фенилэтенил]-6-фенил-1,4-бензохинон и 2-(3-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Стереоизомеры и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений изобретения образуют неотъемлемую часть изобретения. Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин. Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота,малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота, щавелевая кислота. Изобретение относится также к новому соединению 3-арил-2,5-дигидрокси-1,4-бензохинона, которое представляет собой 2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон, и к его солям присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), этот способ характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой Ar принимает значения, указанные для формулы (I), вводят в реакцию с соединением формулы в которой R представляет собой линейную или разветвлнную (C1-C6)алкильную группу, с получением соединения формулы (IV) в которой Ar и R принимают значения, указанные выше, которое затем циклизуют в основных условиях,при необходимости, с ацилирующим или алкилирующим реагентом, с получением соединения формулы в которой А и R3 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы в которой А, Ar, R1 и R3 принимают значения, указанные выше,которое подвергают основным условиям и затем, при необходимости, действию ацилирующего или алкилирующего реагента, с получением соединения формулы (I), которое очищают согласно обычному способу очистки и необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычному способу разделения. Соединения формулы (II) могут быть получены или реакцией соединения формулы (VIII) в которой Ar принимает значения, указанные для формулы (I), с трис(триметилсилилокси)этиленом в присутствии кислоты Льюиса,или реакцией соединения формулы (IX) в которой Ar принимает значения, указанные для формулы (I), с перуксусной кислотой в присутствии трихлорида осмия. Кроме того, что эти соединения являются новыми, они проявляют ценные фармакологические свойства. Они имеют инсулиномиметические свойства, которые делают их полезными при лечении болезней, связанных с дерегуляцией гликемии, таких как диабеты типа I или типа II. Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного вещества по крайней мере одно соединение формулы (I) с одним или более приемлемыми инертными,нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению, можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального(внутривенного, внутримышечного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и др. Полезную дозировку легко адаптируют в зависимости от природы и серьзности заболевания, способа введения, а также возраста и веса пациента и применения любых сопутствующих лечений. Дозировка находится в пределах от 0,5 мг до 2 г в 24 ч в один или большее количество примов. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Используемые исходные вещества являются известными продуктами или продуктами, полученными в соответствии с известными способами получения. Структуры соединений, описанных в примерах, определены согласно обычным спектрометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ЯМР, масс-спектрометрия). Пример 1. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Стадия А. 1-Гидрокси-3-фенилацетон. 0,3 ммоль гидратированного трихлорида осмия и затем медленно, по каплям, 20 ммоль 30% раствора перуксусной кислоты в этилацетате добавляют к 10 ммоль аллилбензола, растворенного в смеси ацетонитрил, дихлорметан и вода. После добавления проводят перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливают в водный раствор 5% бисульфита натрия. После экстракции дихлорметаном органические фазы объединяют, промывают, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюант: гексан/этилацетат 7/3) с получением ожидаемого продукта. Точка плавления 42-43 С. Стадия В. (2-Оксо-3-фенилпропил)этилоксалат. 11,6 ммоль триэтиламина и затем 10,4 ммоль этилоксалил хлорида добавляют при 0 С к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, указанной выше, в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 3 ч смесь экстрагируют этилацетатом и затем органическую фазу промывают, сушат и выпаривают с получением ожидаемого продукта в виде масла.-4 006775 Стадия С. 3-Гидрокси-4-фенилпиран-2,5-дион. 10 ммоль соединения, полученного на стадии, указанной выше, в диметилформамиде медленно добавляют по каплям при -20 С к 20,5 ммоль 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена в растворе в диметилформамиде. После перемешивания в течение 2,5 ч при -15 С реакционную смесь медленно выливают в 1 М раствор соляной кислоты при 0 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и затем сушат с получением ожидаемого продукта. Точка плавления 175-176 С. Стадия D. 3-Гидрокси-6-фенилпропенилиден-4-фенилпиран-2,5-дион. 10 ммоль циннамальдегида добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, указанной выше, в ледяной уксусной кислоте. Реакционную смесь затем нагревают при 60 С до растворения и затем добавляют несколько капель концентрированной соляной кислоты и температуру доводят до 90 С. После перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждают до 0 С и добавляют смесь 1/1 эфира и гексана. Полученный осадок отфильтровывают и затем сушат с получением ожидаемого продукта. Точка плавления 231-232 С. Стадия Е. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. 100 мл 30 вес.% раствора метанолята натрия в метаноле добавляют при комнатной температуре к 10 ммоль соединения, полученного на стадии, указанной выше, в суспензии в метаноле. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь медленно выливают в 1 М раствор соляной кислоты при 0 С. Осадок отфильтровывают и затем промывают и сушат с получением ожидаемого продукта. Точка плавления 259-260 С. Масс-спектрометрия: MS m/z (%) = 318,20 (100), 199,15 (40), 115,10 (36). Пример 2. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(E)-2-(4-хлорфенил)-этенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на 4-хлорциннамальдегид в стадии D. Точка плавления 244-245 С. Массспектрометрия: MS m/z (%) = 325,7 (22), 351,7 (100), 235,86 (8), 323,87 (32). Пример 3. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(E)-2-(4-бромфенил)-этенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на 4-бромциннамальдегид в стадии D. Точка плавления 240-241 С. Массспектрометрия: MS m/z (%) = 397,35 (100), 396,95 (46). Пример 4. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-(фенилэтинил)-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на 3-фенил-2-пропиналь в стадии D. Пример 5. 2-[(1E)-3,3-Дициклопропил-1-пропенил]-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на (2 Е)-4,4-дициклопропил-2-бутеналь в стадии D. Пример 6. 2-(2,2-Дифенилвинил)-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на 3,3-дифенилакрилальдегид в стадии D. Точка плавления 212-213 С. Пример 7. 2,5-Дигидрокси-3-[(Е)-2-(2-нафтил)этенил]-6-фенил-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на (2E)-3-(2-нафтил)-2-пропеналь в стадии D. Точка плавления 263-264 С. Пример 8. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-(2-фенилциклопропил)-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на 2-фенилциклопропанкарбальдегид в стадии D. Пример 9. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(Z)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на (2Z)-3-фенил-2-пропеналь в стадии D. Пример 10. 2,5-Дигидрокси-3-[(E)-1-метил-2-фенилэтенил]-6-фенил-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на (2E)-2-метил-3-фенил-2-пропеналь в стадии D. Точка плавления 205-206 С. Пример 11. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-[(1E)-2-фенил-1-пропенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с заменой циннамальдегида на (2E)-3-фенил-2-бутеналь в стадии D. Точка плавления 227-228 С. Пример 12. 2,5-Диацетокси-3-фенил-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон.-5 006775 100 ммоль уксусного ангидрида добавляют по каплям при 0 С к 10 ммоль соединения примера 1 в растворе в пиридине и затем реакционную смесь доводят до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают на лд и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем выпаривают и полученный осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол 98/2) с получением ожидаемого продукта. Пример 13; 2-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Стадия А. 1-(4-Хлорфенил)-3-гидроксиацетон. К 10 ммоль (4-хлорфенил)ацетилхлорида добавляют медленно 25 ммоль трис(триметилсилилокси) этилена и затем несколько капель TiCl4. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют 14,5 мл смеси 3/7 0,6 М соляной кислоты и диоксана. Реакционную смесь затем нагревают при 90 С в течение 10 мин и затем доводят до комнатной температуры. После экстракции объединнные органические фазы промывают, сушат и затем выпаривают и полученный осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюант: эфир/петролейный эфир 6/4) и затем перекристаллизовывают с получением ожидаемого продукта. Стадия В. 2-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадиях В-D примера 1,исходя из соединения, полученного в стадии, указанной выше. Точка плавления 258-259 С. Пример 14; 2,5-Дигидрокси-3-(4-феноксифенил)-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 13, с заменой (4 хлорфенил)ацетилхлорида на (4-феноксифенил)ацетилхлорид в стадии А. Пример 15. 2,5-Дигидрокси-3-[(E)-2-фенилэтенил]-6-(2-пиридил)-1,4-бензохинон. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 13, с заменой (4 хлорфенил)ацетилхлорида на 2-пиридилацетилхлорид в стадии А. Пример 16. 2-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3-гидроксипиран-2,5-дион. Процедуру выполняют как на стадиях В и С примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное на стадии А примера 13. Стадия В. 4-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-6-(2-нафтилметилен)-пиран-2,5-дион. Раствор 0,922 ммоль соединения, полученного на стадии А, и 0,922 ммоль 2-нафтальдегида в 2,45 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 60 С до того, как произойдт растворение. Добавляют несколько капель концентрированной соляной кислоты, температуру доводят до 90 С и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры колбу погружают в ледяную баню и добавляют 10 мл смеси диэтилового эфира и гексана (1/1). Заглавный продукт получают после фильтрации в форме жлтого порошка. Точка плавления 274-275 С. Стадия С. 2-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. 6 мл 30 вес.% раствора метанолята натрия в метаноле добавляют при комнатной температуре к суспензии 0,66 ммоль соединения, полученного на стадии В в минимуме безводного метанола. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь медленно выливают в 40 мл 1 М раствора соляной кислоты,предварительно охлажднного до 0 С. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в течение ночи, используя эксикатор. Заглавный продукт получают в форме каштаново-коричневого порошка после перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран/гексан. Точка плавления 302-303 С. Пример 17. 2,5-Дигидрокси-3,6-ди-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Стадия А. (Нафт-2-ил)ацетилхлорид. Смесь 30 ммоль нафт-2-илуксусной кислоты и 5 мл тионилхлорида нагревают при орошении в атмосфере аргона в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси и выпаривания полученный осадок переносят в безводный метиленхлорид, пока не удалят избыток тионилхлорида, с получением заглавного продукта в виде жлтого масла. Стадия В. 1-Гидрокси-3-(2-нафтил)ацетон. При комнатной температуре в потоке аргона 71,45 ммоль трис(триметилсилилокси)этилен медленно добавляют к 28,58 ммоль (нафт-2-ил)ацетилхлорида (полученного в стадии А). После перемешивания в течение 5 ч при 90 С смесь охлаждают и затем медленно добавляют смесь 12 мл 0,6 М соляной кислоты и 30 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 10 мин и затем охлаждают и экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют и промывают в избытке насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, используя роторный испаритель. Полученный осадок хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь этилацетат/гексан в пропорциях 6/4. Заглавный продукт получают после перекристаллизации из гексана. Точка плавления 109-110 С.-6 006775 Стадия С. 3-Гидрокси-4-(2-нафтил)пиран-2,5-дион. Процедуру выполняют как на стадиях В и С примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии В. Заглавное соединение получают в форме жлтого порошка после перекристаллизации из смесиCH2Cl2/гексан. Точка плавления 196-197 С. Стадия D. 2,5-Дигидрокси-3,6-ди(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как на стадиях В и С примера 16, исходя из соединения, полученного на стадии С. Заглавное соединение получают в форме тмно-розового порошка после перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран/гексан. Точка плавления 328-329 С. Пример 18. 2-(4-Фторфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-фторфенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Каштаново-коричневый порошок. Точка плавления 300-301 С. Пример 19. 2-(4-Бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-бромфенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Каштаново-коричневый порошок. Точка плавления 312-313 С. Пример 20. 2-(2-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (2-хлорфенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Каштаново-коричневый порошок. Точка плавления 242-243 С. Пример 21. 2-(6-Бром-2-нафтил)-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 1, исходя из аллилбензола и (6-бром)-2-нафтальдегида. Пример 22. 2,5-Дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (3-трифторметилфенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Пример 23. 2,5-Дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-(4-нитрофенил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13 исходя из (4-нитрофенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Пример 24. 2-(4-Бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-(6-метокси-2-нафтил)бензо-1,4-хинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-бромфенил)ацетилхлорида и (6-метокси)-2 нафтальдегида. Пример 25. 2,5-Диацетокси-3-(4-бромфенил)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 12, исходя из соединения, полученного в примере 19. Пример 26. 2-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (3-хлорфенил)ацетилхлорида и нафтальдегида. Точка плавления 258-259 С. Пример 27. 2-[(E)-2-(4-Фторфенил)этенил]-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 1 с заменой циннамальдегида на 4-фторциннамальдегид в стадии D. Точка плавления 250-251 С. Пример 28. 2-(4-Бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, используя в качестве исходного вещества (4 бромфенил)ацетилхлорид. Точка плавления 262-263 С. Пример 29. 2-(2-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, используя в качестве исходного вещества (2 хлорфенил)ацетилхлорид. Точка плавления 266-268 С. Пример 30. 2-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, используя в качестве исходного вещества (3 хлорфенил)ацетилхлорид. Точка плавления 210-211 С. Пример 31. 2,5-Дигидрокси-3-[(E)-1-метил-2-фенилэтенил]-6-(2-нафтил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как на стадиях D и Е примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии С примера 17 и с заменой циннамальдегида на (2E)-2-метил-3-фенил-2-пропеналь в стадии D. Точка плавления 217-218 С. Пример 32. 2,5-Дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как на стадиях D и Е примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии С примера 17.-7 006775 Точка плавления 247-248 С. Пример 33. 2-(4-Хлорфенил)-5-(2,2-дифенилвинил)-3,6-дигидрокси-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-хлорфенил)ацетилхлорида и 3,3 дифенилакрилальдегида. Точка плавления 253-254 С. Пример 34. 2-(4-Фторфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-фенилэтенил-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, используя в качестве исходного вещества (4 фторфенил)ацетилхлорид. Точка плавления 259-260 С. Пример 35. 2,5-Дигидрокси-3-(3-метилфенил)-6-[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, используя в качестве исходного вещества (3 метилфенил)ацетилхлорид. Пример 36. 2-(4-Этилфенил)-5-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-3,6-дигидрокси-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-этилфенил)ацетилхлорида и 4-фторциннамальдегида. Пример 37. 2,5-Дигидрокси-3-[(E)-2-(4-метилфенил)этенил]-6-(4-нитрофенил)-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-нитрофенил)ацетилхлорида и 4-метилциннамальдегида. Пример 38. 2-(4-Фторфенил)-3,6-дигидрокси-5-[(E)-2-(3-пропоксифенил)этенил]-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 13, исходя из (4-фторфенил)ацетилхлорида и 3-пропоксициннамальдегида. Пример 39. 2,5-Дигидрокси-3-фенил-6-(E)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 1 с заменой циннамальдегида на 4-трифторметилциннамальдегид в стадии D. Пример 40. 2-[4-Бромфенил]-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон. Процедуру выполняют как в примере 1 с заменой циннамальдегида на 4-бромбензальдегид в стадии D. Точка плавления 250-251 С. Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения Пример А. Активация рецепторов инсулина (IR) и протеинкиназы В (РКВ). Фармакологический эффект соединений настоящего изобретения на клеточную передачу сигналов оценивают in vitro, используя клетки яичника хомяка, трансфектированные рецепторами инсулина человека (CHO-HIR). Использованные способы взяты из TAVARE и DENTON (1988, BIOCHEM. J., 250, 509519) и TAVARE и др. (1988, Biochem. J., 253, 783-788), модифицированные ISSAD и др. (1991, Biochem.J., 275, 15-21) и COMBETTES-SOUVERAIN и др. (1997, Diabetologia, 40, 533-540). Продукты изучают при 10-5 М в период инкубации в течение 2 ч при 37 С с CHO-HIR в культуре. Негативный контроль (растворитель) и позитивный контроль (инсулин 50 нМ, 5 мин инкубации) используют параллельно в том же тесте. В конце периодов инкубации, ферментативные реакции немедленно прерывают смесью ингибиторов протеазы (апротинин, пепстатин, антипаин, лейлептин, AEBSF) и образцы погружают в лд при 4 С. Фосфорилирование рецепторов инсулина (IR) и фосфорилирование протеинкиназы В оценивают с помощью иммуноблотирования как показано ниже.IR экстрагируются над лектином зародышей пшеницы; образцы затем подвергают электрофорезу на 7,5% полиакриламидном геле и подвергают электрическому переносу на PDVF мембрану в полусухой системе. После блокирования, мембраны инкубируют антифосфотирозиновым антителом (р-tyr(PY99),ref SC7020, Santa Cruz) и хемилюминисценцию, связанную с коньюгированным антителом, детектируют на LAS 1000 камере (Fujifilm). После дегидридизации и затем регидридизации с помощьюсубъединицы антитела анти-инсулинового рецептора subunit, ref 06492, Upstate Biotechnology), общее количествоIR, нанеснных на блот, оценивают по хемилюминисценции и скорость фосфорилирования рецепторов относят к общему количеству нанеснных рецепторов. Аналогично, состояние фосфорилирования протеинкиназы В, которое следует за электрофорезом образцов на 10% полиакриламидном геле, определяют по хемилюминисценции после иммуноблотирования с помощью антител антифосфопротеинкиназы В (phospho Akt(Ser473) antibody, ref 9271, Cell Signaling) и затем относят к общему количеству протеинкиназы В (АКТ antibody, ref 9272, Cell signaling). Фосфорилирование, вызванное соединениями настоящего изобретения выражают как процентное отношение по отношению к 50 нМ инсулина, зафиксированному при 100% активации. Соединения настоящего изобретения активируют или по большей части рецепторы инсулина или по большей части протеинкиназу В, или активируют и тот и другой одновременно, демонстрируя их потенциальную активность как инсулиномиметических соединений. В качестве примера соединение примера 27, при 10-5 М, имеет процентное соотношение активации 87,7% (n = 1) для рецепторов инсулина и 48,9% (n = 1) для протеинкиназы В.-8 006775 Соединение примера 10, при 10-5 М, имеет процентное соотношение активации 91% (n = 3) для протеинкиназы В. Соединение примера 30, при 10-5 М, имеет процентное соотношение активации 134,4% (n = 2) для рецепторов инсулина. Пример В. Хроническое in vivo изучение. 11-недельных ob/ob мышей женского пола C57BL/6, случайным образом выбиранных на основе их гликемии из животных, которых накормили, обрабатывают в течение 9 дней тестовым соединением при 10 или 20 мг/кг ро и сравнивают с контрольной группой, получающей 1% НЕС. Биологический баланс(гликемия, инсулинемия, триглицеридемия) достигается на 10-й день с животными, которых накормили,последняя обработка происходила за день до этого. Результаты выражают как процентное соотношение вариаций по отношению к DO (гликемия, вес тела) в сравнении с контрольной группой. Полученные результаты показывают, что вес тела существенно понижается после обработки соединениями настоящего изобретения. В частности, соединение примера 16 показывает понижение -26,9%, в то время как результат, полученный для контрольной группы, составляет +4,9%. Необходимо отметить,что наблюдаемый эффект зависит от дозы. Гликемия и инсулинемия также существенно понижаются при обработке соединениями изобретения. Например, для соединения примера 16 результат -60,7% был записан в сравнении с +4,5% для контрольной группы для гликемии, и -84,2% в сравнении с контрольной группой для инсулинемии. Полученные результаты также показывают понижение в триглицеридах при обработке соединениями изобретения: в качестве примера, соединение примера 1 показывает понижение -37,8% в сравнении с контролем. Эти результаты свидетельствуют о превосходной in vivo активности соединений согласно изобретению в качестве инсулиномиметических средств для применения при лечении диабетов. Пример С. Фармацевтическая композиция. Композиция для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 10 мг Соединение примера 1 10 г Гидроксипропил целлюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I)R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6)ацильную группу, или линейную или разветвлнную (C1C6 )алкильную группу,Ar представляет собой арильную группу или гетероарильную группу,А представляет собой группу, выбранную изR4 замещает атом углерода, связанный с бензохиноновым циклом, и представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (C1-C6)алкильную группу,R5 замещает атом углерода, связанный с радикалом R3, и представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы,R3 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, дициклопропилметильную группу или бензгидрильную группу,или А-R3 представляет собой необязательно замещнную нафтильную группу, и в этом случае Ar представляет собой арильную группу,-9 006775 и его стереоизомеры, где они существуют, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-фенилэтенил)-1,4-бензохинона, 2,5 дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-нафтил)-1,4-бензохинона и 2,5-дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-фенил 1,4-бензохинона, где арильную группу понимают в значении фенил, бифенилил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждая из этих групп необязательно замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы,гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-C6)алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)ацильной группы, (C1-C2)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы,необязательно замещнную нафтильную группу понимают в значении: нафтильная группа, которая является незамещнной или замещнной одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы,гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-C6)алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)ацильной группы, (C1-C2)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы,гетероарильную группу понимают в значении ароматической моно- или бициклической группы, которая имеет от 5 до 12 кольцевых членов и которая содержит один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где гетероарил может быть необязательно замещн одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (C1C6)алкоксигруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)полигалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-C6)алкильными группами), нитрогруппы, линейной или разветвлнной (C1-C6)ацильной группы, (C1-C2)алкилендиоксигруппы и фенилоксигруппы. 2. Соединение формулы (I) по п.1R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6)ацильную группу, или линейную или разветвлнную (C1C6)алкильную группу,R3 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, дициклопропилметильную группу или бензгидрильную группу,Ar представляет собой арильную группу или гетероарильную группу,А представляет собой группу, выбранную изR4 замещает атом углерода, связанный с бензохиноновым циклом, и представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (C1-C6)алкильную группу,R5 замещает атом углерода, связанный с радикалом R3, и представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейной или разветвлнной (C1-C6)алкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы,и его стереоизомеры, где они существуют, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2 фенилэтенил)-1,4-бензохинона. 3. Соединение формулы (I) по п.1R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвлнную (C1-C6)ацильную группу, или линейную или разветвлнную (C1C6 )алкильную группу,Ar представляет собой арильную группу,A-R3 представляет собой необязательно замещнную нафтильную группу,и его стереоизомеры, где они существуют, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, за исключением 2,5-дигидрокси-3-(4-метоксифенил)-6-(2-нафтил)1,4-бензохинона и 2,5-дигидрокси-3-(2-нафтил)-6-фенил-1,4-бензохинона. 4. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1 и R2 представляют собой атом водорода, его стереоизомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединение формулы (I) по п.1, в которой Ar представляет собой арильную группу, его стереоизомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединение формулы (I) по п.1, в которой A-R3 представляет собой арилэтенильную группу, его стереоизомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-(4-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5(2-нафтил)-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5(2-нафтил)-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-[(Е)-2-(4-фторфенил)этенил]-3,6 дигидрокси-5-фенил-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-(4-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2,5-дигидрокси-3-фенил-6-[(E)-2 фенилэтенил]-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2,5-дигидрокси-3-[(E)-1-метил-2 фенилэтенил]-6-фенил-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-(3-хлорфенил)-3,6-дигидрокси-5[(E)-2-фенилэтенил]-1,4-бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 15. Соединение, которое представляет собой 2-(4-бромфенил)-3,6-дигидрокси-5-фенил-1,4 бензохинон, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием. 16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы в которой Ar принимает значения, указанные для формулы (I), вводят в реакцию с соединением формулы в которой R представляет собой линейную или разветвлнную (C1-C6)алкильную группу,- 11006775 с получением соединения формулы (IV) в которой Ar и R принимают значения, указанные выше, которое затем циклизуют в основных условиях,при необходимости, с ацилирующим или алкилирующим реагентом,с получением соединения формулы (V) в которой А и R3 принимают значения, указанные для формулы (I),с получением соединения формулы (VII) в которой А, Ar, R1 и R3 принимает значения, указанные выше,которое подвергают основным условиям и затем, при необходимости, действию ацилирующего или алкилирующего реагента,с получением соединения формулы (I),которое очищают согласно обычной технике очистки и необязательно разделяют на стереоизомеры согласно обычной технике разделения. 17. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества соединение по любому из пп.1-15 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым, инертным, нетоксичным носителем. 18. Фармацевтическая композиция по п.17 для применения в качестве лекарственного средства при лечении болезней, связанных с дерегуляцией гликемии. 19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения в качестве противодиабетического лекарственного средства.