Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ,СОДЕРЖАЩИЕ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ Изобретение относится к пероральным фармацевтическим лекарственным формам активного вещества 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Нбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-ил-амино]этилпропионата (дабигатрана этексилата) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата. Область техники Изобретение относится к пероральным фармацевтическим лекарственным формам активного вещества 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5 карбонил)пиридин-2-ил-амино]этилпропионата (дабигатрана этексилата) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата. Предшествующий уровень техники Дабигатран поставляется в форме пеллет в твердых ГПМЦ капсулах под торговым названиемPRADEXA. Продукт содержит 75 или 110 мг дабигатрана этексилата в форме метансульфоновой соли,и пеллеты дополнительно содержат винную кислоту, камедь (гуммиарабик), гипромеллозу (ГПМЦ, гидроксипропилметилцеллюлозу), диметикон 350 (диметилполисилоксан), тальк и гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ). Дабигатрана этексилат, имеющий химическую формулу (I) уже известен из WO 98/37075, где описаны соединения с тромбин-ингибирующим действием и действием продления тромбинового времени, под названием 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]-5-бензимидазолилкарбоновая кислота-N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амиды. Соединение формулы (I) представляет собой двойное пролекарство соединения т.е. соединение формулы (I) превращается в активное соединение формулы (II) только после поступления в организм. Главным показанием для соединения химической формулы (I) является послеоперационное предупреждение тромбоза глубоких вен. Ожидают, что в будущем его будут также применять для лечения сердечно-сосудистых патологий. Растворимость дабигатрана, дабигатрана этексилата и метансульфоната дабигатрана этексилата, в частности, сильно зависит от значения рН, причем повышенная растворимость наблюдается при кислых значениях рН. С другой стороны, он является химически нестабильным в кислой среде и особенно чувствительным к гидролизу группировок, образующих пролекарство, так же как изменениям полиморфной формы. Получение PRADEXA и способ порошкового наслоения, согласно которому его получают, подробно описаны в патентных заявках WO 03/074056, WO 2009/118321, WO 2009/118322 и WO 2010/007016. В WO 03/074056 описано применение фармацевтически приемлемых органических кислот с растворимостью в воде, превышающей 1 г/250 мл при 20 С предпочтительно превышающей 1 г/160 мл при 25 С в твердых пероральных препаратах, и, в частности, солей присоединения метансульфоновой кислоты и дабигатрана этексилата (метансульфоната дабигатрана этексилата). Описанными фармацевтически подходящими кислотами являются, например, винная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота,лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, включая их гидраты и кислые соли, которые наносят на пеллеты путем наслаивания порошка. Предпочтительным воплощением WO 03/074056 является препарат, состоящий из множества частиц, в частности так называемые таблетированные препараты. Приблизительно бусинообразная/сферическая область ядра пеллета состоит из фармацевтически приемлемой органической кислоты. Затем следует изолирующий слой, который отделяет кислое ядро от слоя, содержащего активное вещество. Изолирующий слой, в свою очередь, окружен слоем активного вещества в равной степени сферической формы, который, в свою очередь, окружен внешним слоем, который увеличивает устойчивость к истиранию и срок хранения пеллета. В WO 2009/118321 описаны способ получения пеллет винной кислоты приблизительно сферической/шарообразной формы, подходящий для изготовления лекарственных форм, содержащих активные ингредиенты, как таковые пеллеты, полученные таким образом, и их применение в качестве исходного сырья для получения лекарственных форм, содержащих активные ингредиенты. Способ отличается тем,что на первой стадии пеллеты винной кислоты изготовляют путем порошкового наслаивания, на которые на второй стадии распыляют спиртовую изолирующую суспензию, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). В WO 2009/118322 описан способ, отличающийся серией отдельных стадий. Во-первых, ядро получают из фармацевтически приемлемой органической кислоты, предпочтительно винной кислоты, путем порошкового наслаивания. Ядра затем превращают в так называемые изолированные ядра винной кислоты путем нанесения распылением изолирующей суспензии. Суспензию дабигатрана этексилата, приготовленную впоследствии, наносят распылением на указанные покрытые ядра за одну или более чем одну стадию способа посредством способа нанесения покрытия. Метансульфонат дабигатрана этексилата в виде полиморфа I суспендируют вместе с тальком и гидроксипропилцеллюлозой в изопропаноле (изопропиловом спирте, 2-пропаноле, 2-PrOH), причем приготовление суспензии проводят при температуре,не превышающей 30 С. В заключение пеллеты активного вещества, полученные таким образом, упаковывают в подходящие капсулы. В WO 2010/007016 способ, описанный в WO 2009/118322, дополнительно отличается тем, что полиморф I метансульфоната дабигатрана этексилата, отличающийся температурой плавления Тпл = 1803 С, как определено ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при скорости нагрева 10 С/мин, суспендируют вместе с тальком и гидроксипропилцеллюлозой в изопропиловом спирте, причем получение суспензии проводят при температуре, не превышающей 30 С, способом циркулирующего рассредоточения. Препараты, описанные в вышеупомянутых патентах и/или патентных заявках, содержат виннокислое кристаллическое ядро, что увеличивает скорость растворения дабигатрана путем изменения рН микросреды, когда пеллет растворяется. С другой стороны, дабигатрана этексилат является нестабильным в присутствии винной кислоты, поэтому нужно использовать изолирующий слой между виннокислым ядром и слоем АФИ (активного фармацевтического ингредиента). Это особенно сложно, так как виннокислые ядра получают наслаиванием порошка винной кислоты на кристаллы винной кислоты. Ядра, получаемые таким способом, являются только квазисферическими, и очень сложно избежать образования сателлитов, которые вызывают повреждения в изолирующем слое. Так называемые сателлиты представляют собой маленькие частицы, налипающие с внешней стороны иначе закругленных пеллет и иным способом нарушающих сферическую конфигурацию пеллет. Это приводит к уменьшенной стойкости при хранении и, следовательно, долговечности конечного продукта. Более того, во время изготовления и хранения рекомендуется защита от влажности для предотвращения гидролиза группировок, образующих пролекарство, и изменений полиморфной формы. Также для обеспечения достаточной стабильности конечного продукта необходимы оболочки капсулы из ГПМЦ и дорогие упаковочные материалы. Далее технологический процесс, описанный в WO 03/074056, WO 2009/118321, WO 2009/118322 иWO 2010/007016, во всех случаях представляет собой порошковое наслаивание, которое является очень сложным и длительным процессом, так как на кристаллы винной кислоты, размером 0,4-0,6 мм, частями и поочередно, вплоть до 300 раз, распыляют раствор гуммиарабика и винной кислоты в воде и покрывают тонкодисперсной пылью винной кислоты с размером частиц вплоть до 100 мкм, предпочтительно меньше 50 мкм. Также затруднительно контролировать размер частиц кристаллов винной кислоты, используемых в качестве ядер, так же как размер частиц пыли винной кислоты. Поверхность так называемых исходных пеллет (т.е. кристаллов винной кислоты, поочердно покрытых водным раствором винной кислоты/гуммиарабика (действующим как "клей") и слоем тонкодисперсной виннокислой пыли) может быть грубой и иметь увеличенную площадь поверхности и в некоторых случаях может также быть недостаточно прочной для дальнейшей обработки. В WO 2005/018615 описаны таблетки, содержащие дабигатрана этексилат и содержащие от 5 до 50 мас.% активного вещества (на основе метансульфоната), от 5 до 50 мас.% фармацевтически приемлемой органической кислоты с растворимостью в воде, превышающей 1 г/250 мл при 20 С, а также другие эксципиенты и наполнители. В WO 2005/023249 описана фармацевтическая композиция, содержащая дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую систему липофильных жидких,твердых или полутвердых носителей. На основе вышеизложенного можно заключить, что существует необходимость в улучшенных твердых лекарственных формах дабигатрана этексилата и его фармацевтически приемлемых солей,-2 022969 предпочтительно дабигатрана этексилата метансульфоната и/или улучшенных и упрощенных технологических способах их получения. Краткое описание изобретения Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы, содержащей в качестве активного вещества дабигатрана этексилат или его соль и содержащей сферическое ядро, где(а) сферическое ядро покрыто раствором винной кислоты и, возможно, связующим веществом и/или дополнительными инертными фармацевтическими эксципиентами без порошкового наслаивания винной кислоты, и(б) покрытое ядро стадии (а) покрыто дополнительными слоями, где по меньшей мере один из дополнительных слоев представляет собой слой, содержащий активное вещество; и также относится к лекарственной форме, полученной данным способом. Предпочтительно, чтобы покрытое ядро стадии (а) покрывали изолирующим слоем; и предпочтительно, чтобы ядро, покрытое изолирующим слоем, покрывали слоем, содержащим активное вещество. Ядро предпочтительно содержит сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал или винную кислоту и предпочтительно представляет собой сахарную сферу, а твердая пероральная лекарственная форма представляет собой, в частности, пеллет. Также предпочтительно, чтобы твердая пероральная лекарственная форма содержала менее 20 мас.% винной кислоты и чтобы на стадии (а) сферическое ядро покрывали раствором винной кислоты в смеси этанола и воды, не включающим связующее вещество. Дополнительно в настоящем изобретении предпочтительно, чтобы активное вещество, т.е. дабигатрана этексилат или его соль, такая как метансульфонат, или их полиморф, такой как полиморф I метансульфоната, имело размер частиц d90 менее 150 мкм, более предпочтительно менее 80 мкм и наиболее предпочтительно менее 40 мкм. Размер частиц d90 или d50, упомянутый в данном документе, относится к размеру по меньшей мере 90 или 50 об.% частиц. Он измерен путем использования методов светорассеяния и, в частности, использования Malvern Mastersizer. Настоящее изобретение относится в предпочтительном воплощении к улучшенной твердой пероральной лекарственной форме дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, и способу его получения. Пеллеты, содержащие дабигатрана этексилат, получают путем наслаивания суспензии/раствора винной кислоты на сферические нейтральные или виннокислые ядра без использования метода порошкового наслаивания с последующим изолирующим слоем и слоем активного фармацевтического ингредиента. Необязательно, можно также применять внешнее покрытие для увеличения устойчивости к истиранию и долговечности при хранении готовых пеллет. Схема строения предпочтительного готового пеллета дабигатрана этексилата по настоящему изобретению показана на чертеже. Неожиданно обнаружили, что пеллеты дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, могут быть получены по гораздо более упрощенному и технологически менее требовательному способу, чем порошковое наслаивание на кристаллы винной кислоты пыли винной кислоты и водного раствора винной кислоты и гуммиарабика, действующего в качестве клея. Коммерчески доступный нейтральный пеллет, содержащий сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный пеллет винной кислоты может быть просто покрыт раствором винной кислоты,причем раствор необязательно также содержит связующее вещество, такое как, например, гуммиарабик,повидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк. Высушенные пеллеты с покрытием (т.е. исходные пеллеты), полученные таким способом, являются круглыми, гладкими и имеют ограниченный гранулометрический состав. Их поверхность является гладкой, а используемое для них покрытие является твердым. Поэтому никакие сателлиты не выступают в изолирующий слой, и затем слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, таким образом, приводит к стабильному и биоэквивалентному фармацевтическому продукту. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению требуемую улучшенную твердую пероральную лекарственную форму дабигатрана этексилата, в частности дабигатрана этексилата метансульфоната, получают наслаиванием суспензии/раствора винной кислоты на сферические ядра, такие как нейтральные ядра, содержащие сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал, или виннокислые пеллеты, с последующим изолирующим слоем и слоем, содержащим активный фармацевтический ингредиент. По желанию можно использовать внешнее покрытие. Неожиданно обнаружили, что пеллеты дабигатрана этексилата, в частности метансульфоната дабигатрана этексилата, могут быть также получены согласно гораздо более упрощенному и технологически менее требовательному способу, чем порошковое наслаивание на кристаллы винной кислоты пыли винной кислоты и водного раствора винной кислоты и гуммиарабика, действующего в качестве клея. Коммерчески доступный нейтральный пеллет, содержащий сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный пеллет винной кислоты можно просто покрывать раствором винной кислоты, причем раствор необязательно также содержит связующее вещество, такое как, например,-3 022969 гуммиарабик, повидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза и тальк. Высушенные пеллеты с покрытием (т.е. исходные пеллеты), полученные таким способом, являются круглыми,гладкими и имеют ограниченный гранулометрический состав. Их поверхность является гладкой, а используемое для них виннокислое покрытие, так же как изолирующий слой, является твердым. Никакие сателлиты не выступают в изолирующий слой и слой, содержащий активный фармацевтический ингредиент, таким образом, приводя к стабильному и биоэквивалентному фармацевтическому продукту. Препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит пеллеты, представленные на чертеже. Пеллеты содержат нейтральное ядро, состоящее из сахарозы, микрокристаллической целлюлозы или крахмала, или коммерчески доступный виннокислый пеллет; слой винной кислоты, изолирующий слой, слой активного фармацевтического ингредиента и, возможно, внешнее покрытие. Нейтральное ядро, содержащее сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или крахмал, или коммерчески доступный виннокислый пеллет будет в дальнейшем называться "ядром". Ядро, содержащее слой винной кислоты, будет в дальнейшем называться "исходным пеллетом". Пеллет, содержащий ядро, слой винной кислоты и изолирующий слой, будет в дальнейшем называться "изолированным пеллетом". Пеллет, содержащий ядро, слой винной кислоты, изолирующий слой, так же как слой активного фармацевтического ингредиента и, возможно, внешнее покрытие, будет в дальнейшем называться "конечным пеллетом". Ядра имеют предпочтительно круглую форму и ограниченный гранулометрический состав. Их выбирают, не ограничиваясь этим, из группы сахарных сфер разных по размеру классов, пеллет МКЦ (микрокристаллической целлюлозы), пеллет винной кислоты и т.д. Предпочтительно ядра представляют собой сахарные сферы. Наиболее предпочтительно ядра представляют собой сахарные сферы размером 425-500 мкм. Исходные пеллеты, в частности, получают из ядер с размером частиц в интервале от 0,2 до 0,8 мм,предпочтительно от 0,3 до 0,7 мм и наиболее предпочтительно от 0,4 до 0,6 мм, как определено просеиванием, на которые наносят распылением раствор винной кислоты и, необязательно, связующее вещество. Раствор предпочтительно получают согласно следующему способу: винную кислоту растворяют в растворителе, возможно вместе с одним или более чем одним подходящим связующим веществом, предпочтительно гуммиарабиком, гидроксипропилметилцеллюлозой и/или повидоном при комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре между 20 и 80 С. Например,получают прозрачный раствор гуммиарабика, затем добавляют винную кислоту при постоянной температуре и при постоянном помешивании. Смесь затем перемешивают дополнительно по меньшей мере в течение часа, предпочтительно между 1 и 8 ч, особенно предпочтительно от 4 до 6 ч. Раствор винной кислоты/связующего вещества, полученный способом, ранее описанным в данном документе, затем наносят распылением на ядра, поддерживаемые в движении путем вращения. Используемое оборудование известно специалисту в данной области. В одном из предпочтительных воплощений прозрачный раствор винной кислоты в отсутствие связующего вещества получают в смеси этанола и воды. Распыление предпочтительно проводят при определенной скорости распыления и при постоянной температуре, предпочтительно между 20 и 80 С. Под скоростью распыления подразумевают количество раствора винной кислоты/связующего вещества, которое наносят распылением на вращающийся слой пеллет в час. Скорость распыления зависит от размера партии по способу согласно изобретению. После того как распыление выполнено, исходные пеллеты высушивают до температуры продукта приблизительно от 30 до 50 С. Первый слой (слой винной кислоты) содержит винную кислоту, и его получают наслаиванием суспензии или раствора на ядра без порошкового наслаивания пыли винной кислоты для того, чтобы минимизировать, наиболее предпочтительно избежать образования сателлитов. Для метода наслаивания можно применять разные растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные, но не ограничивающиеся этим, из группы спиртов (этиловый спирт, метиловый спирт, 2-пропанол, диметилформамид и т.д.), ацетона или других фармацевтически приемлемых органических растворителей. Предпочтительно применяют спирты, воду и их смеси. Наиболее предпочтительно в данном способе применяют смесь этанола и воды. Возможно, к раствору могут быть добавлены другие эксципиенты, такие как, например, связующие вещества, пеногасители или агенты, уменьшающие липкость. Содержание винной кислоты в первом слое предпочтительно не ниже 50 мас.%, более предпочтительно не ниже 80 мас.% и наиболее предпочтительно не ниже 90 мас.%. Функция винной кислоты заключается в обеспечении кислой микросреды, когда твердая пероральная лекарственная форма распадается для облегчения растворения дабигатрана этексилата, предпочтительно метансульфоната дабигатрана этексилата. Содержание винной кислоты в препарате (содержание капсулы) обычно менее 80%, предпочтительно менее 60% и наиболее предпочтительно менее 45%. Неожиданно обнаружили, что можно применять сниженное содержание винной кислоты в конечном пеллете, которое также возможно может быть ниже 20 мас.% без нарушения стабильности и растворения готового пеллета. Второй слой представляет собой изолирующий слой, который предпочтительно основан на водорастворимом фармацевтически приемлемом полимере, который может быть выбран, не ограничиваясь этим, из группы эфиров целлюлозы (таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.), повидона, гуммиарабика и т.д., и чья функция заключается в отделении чувствительного к кислоте фармацевтически активного ингредиента от слоя винной кислоты. Дополнительно к изолирующему слою могут быть добавлены пластификаторы, разрыхлители и красители. Полиэтиленгликоли, триэтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин, дибутилсебакат и т.д. можно использовать в качестве пластификаторов. Тальк и диоксид кремния являются примерами разрыхлителей, предпочтительно применяют тальк. Необязательно, для предотвращения вспенивания раствора или суспензии можно применять диметилполисилоксан (диметикон) или другие антипенные агенты. Можно также применять диоксид титана, оксиды железа и другие красители. Изолированные пеллеты предпочтительно получают распылением изолирующей суспензии/раствора на исходные пеллеты, полученные способом, описанным выше. Для получения изолирующей суспензии отобранный полимер(ы), в частности, растворяют или суспендируют в растворителе, таком как вода или органические растворители, выбранные, не ограничиваясь этим, из группы спиртов(этиловый спирт, метиловый спирт, 2-пропанол, диметилформамид и т.д.), ацетона и других фармацевтически приемлемых растворителей. Предпочтительно применяют спирты, воду и их смеси. К раствору или суспензии полимера в растворителе необязательно добавляют пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и красители и раствор или суспензию распыляют на исходные пеллеты. В течение этого непрерывного процесса ядра постоянно высушивают путем подачи воздуха при температуре вплоть до 70 С, предпочтительно от 15 до 70 С. Изолированные пеллеты имеют одинаковую и сферическую конфигурацию и практически не имеют дефектов в изоляции, вызванных сателлитами. Так называемые сателлиты представляют собой небольшие частицы, прилипающие к внешней части иным образом закругленных пеллет и нарушающие иначе сферическую конфигурацию пеллет. Готовые пеллеты, содержащие фармацевтически активный ингредиент, предпочтительно получают путем распыления суспензии активного вещества на изолированные пеллеты. Суспензию активного вещества получают, используя дабигатрана этексилат или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно метансульфонат дабигатрана этексилата в виде полиморфа I. В числе прочего полиморф I отличается температурой плавления Тпл = 1803 С (как определено с помощью ДСК по максимуму пика; скорость нагрева 10 С/мин) и может, например, быть приготовлен как описано в WO 03/074056, пример 3. Целевое изготовление полиморфа I возможно, например, используя способ, описанный в WO 2005/028468 (в частности пример 1). Для приготовления суспензии активного вещества, содержащей форму I дабигатрана этексилата, в предпочтительном воплощении, например, изопропиловый спирт (2-PrOH) доводят до температуры в интервале 10-30 С в атмосфере азота. Изопропанол предпочтительно применяют в безводной или почти безводной форме (99,5 об.%). Если суспензию или раствор формы I метансульфоната дабигатрана этексилата изготовляют или даже хранят (выдерживают) при слишком высокой температуре, это может приводить к изменению в полиморфной форме активного вещества. В частности, предпочтительно, чтобы температура способа изготовления была в интервале от 0 до 30 С, в частности предпочтительно между 5 и 30 С. Если нужно использовать другую полиморфную форму метансульфоната дабигатрана этексилата или другую соль дабигатрана этексилата, используемые растворители выбирают из группы воды или органических растворителей, выбранных, не ограничиваясь этим, из группы спиртов (этилового спирта,метилового спирта, 2-пропанола, диметилформамида и т.д.), ацетона и других фармацевтически приемлемых органических растворителей, и выбирают температуру, подходящую для той конкретной соли и/или ее полиморфной формы. К находящемуся в определнных условиях растворителю предпочтительно добавляют гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или другое производное целлюлозы и перемешивают до растворения или суспендируют. Предпочтительно применяют гидроксипропилцеллюлозу. Затем добавляют активное вещество и продолжают перемешивание в течение 15-90 мин, после которого возможно добавляют один или более чем один разрыхлитель, пластификатор, пеногаситель и краситель. Предпочтительно добавляют тальк при постоянной скорости перемешивания. Перемешивание продолжают после добавления последнего агента в течение приблизительно 15-90 мин. Для приготовления готового пеллета суспензию активного вещества, приготовленную таким образом, распыляют на изолированные пеллеты, такие, как получено выше. Готовые пеллеты, так же как изолированные и/или исходные пеллеты, могут быть получены методом кипящего слоя, включающим следующие стадии: i) предварительное нагревание ядер или пеллет, ii) распыление фазового раствора или суспензии на ядра или пеллеты и iii) высушивание пеллет. Под методом кипящего слоя понимают пропускание через покрываемый продукт текучей среды,предпочтительно воздуха. Вводимый продукт приводят в движение и оставляют в движении с помощью данной текучей среды, причем природа движения контролируется различными специфическими для оборудования арматурами. Примерами подходящего аппарата с кипящим слоем являются GPCG (грануляторGlatt для нанесения покрытия на частицы), устройство для нанесения покрытия Precision (Aeromatic),Kugelcoater (Httlin), или выполняют, применяя Aircoater (Innojet) или устройство для нанесения покрытия Wurster. Необязательно, внешнее покрытие можно применять для готовых пеллет для увеличения их устойчивости к истиранию. Очень важно для стабильности готовой лекарственной формы, в частности пеллет, чтобы влагосодержание было минимальным. Предпочтительно величина потери при высушивании готовой лекарственной формы не должна превышать 2%, более предпочтительно 1,5% и наиболее предпочтительно потеря при высушивании должна быть менее 1% (измерено на анализаторе влажности Mettler, 80C, 20 мин). Кроме того, потеря при высушивании исходных и изолированных пеллет также должна быть минимальной. Предпочтительно величина потери при высушивании исходных и изолированных пеллет не должна превышать 2%, более предпочтительно 1,5% и наиболее предпочтительно потеря при высушивании должна быть менее 1% (измерено на анализаторе влажности Mettler, 80C, 20 мин). Готовые пеллеты обычно упаковывают в доступные с коммерческой точки зрения капсулы, такие как желатиновые или капсулы из ГПМЦ или упаковки "саше". В качестве альтернативы в капсулы или упаковки "саше" помещают простую смесь изолированных пеллет и дабигатрана. Капсулы могут быть упакованы в первичную упаковку, имеющую пониженную проницаемость для водяного пара, такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой, такой как полипропиленовая (ПП) крышка, и с осушающим веществом или без него; блистерную алюминиевую фольгу или полихлортрифторэтиленовые блистерные упаковки (Aclar) или любую другую подходящую упаковку, малопроницаемую по отношению к водяному пару, такую как блистерные упаковки, сделанные из многослойной полимерной фольги, где различные полимерные материалы объединяют в единую фольгу. Настоящее изобретение также относится к стабильному фармацевтическому продукту, содержащему упаковку, и способу упаковки, в котором используется адсорбирующее вещество, такое как молекулярное сито, которое адсорбирует или абсорбирует влагу во внутренней среде непроницаемой упаковки так, чтобы предотвращать гидролиз и последующее окисление продуктов. Адсорбирующее вещество может располагаться во множестве мест. Например, адсорбирующий материал может быть частью блистерной фольги или быть помещен в пористую упаковку "саше", которая, в свою очередь, расположена в запечатанной упаковке. Естественно, многочисленные адсорбирующие вещества применимы в стабильном фармацевтическом продукте или способе по настоящему изобретению, включая молекулярное сито,активированную глину, древесный уголь, активированный оксид алюминия, диоксид кремния, цеолит,боксит или любую смесь этих веществ, не говоря уже о других. Эффективное количество адсорбирующего вещества, применяемого в стабильном фармацевтическом продукте или в способе по настоящему изобретению, представляет собой то количество, которое достаточно для уменьшения или исключения образования продуктов распада. Обычный специалист может легко определить это количество для индивидуального воплощения настоящего изобретения, используя стандартные лабораторные методики. Более того, запечатанную упаковку стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению можно получить из множества веществ, например металла, стекла, пластика и т.д. Подобным образом форма запечатанной упаковки может различаться. Примеры таких форм включают, но определенно не ограничиваются бутылкой, пакетом, цилиндрическим контейнером и контейнером неправильной формы. Запечатывание упаковки стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению может быть выполнено множеством способов. Более конкретно, запечатывание нагревом, заклеивание, сварка, пайка, механические крышки или механический крепеж или прессование могут герметично запечатывать запечатанную упаковку стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению. В процессе упаковывания и/или хранения можно использовать контролируемые условия с низкой влажностью. Кроме того, инертные газы, такие как азот, аргон или гелий; или вакуум можно использовать в процессе получения твердых пероральных лекарственных форм, получения исходных, изолированных и готовых пеллет, так же как в процессе их упаковки для обеспечения инертной среды вокруг твердой пероральной лекарственной формы, такой как пеллет или капсула, в запечатанной первичной упаковке. Под инертной средой согласно настоящему изобретению подразумевается то, что концентрация кислорода в среде вокруг твердой лекарственной формы, запакованной в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрацию кислорода в среде, окружающей пеллеты, упаковки "саше" или капсулы, можно определять с помощью газовой хроматографии. В частности, согласно настоящему изобретению предложены следующие объекты. 1) Способ получения исходных пеллет, отличающийся тем, что нейтральное ядро, выбранное из группы сахарозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, или виннокислое ядро покрывают раствором винной кислоты и необязательно связующим веществом и/или дополнительно инертными фармацевтическими эксципиентами без порошкового наслаивания винной кислотой. 2) Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое связующее вещество представляет собой гуммиарабик, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или повидон. 3) Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что растворитель, используемый для виннокислого раствора, представляет собой воду, этанол, 2-пропанол или смеси этанола или 2-пропанола с водой. 4) Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что виннокислый раствор дополнительно включает тальк. 5) Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что растворитель, используемый для виннокислого раствора, представляет собой воду, этанол, 2-пропанол или смеси этанола или 2-пропанола с водой. 6) Исходный пеллет, доступный способом по пп.1-5. 7) Исходный пеллет по п.6, отличающийся тем, что содержание винной кислоты в первом слое составляет не ниже 50 мас.%, более предпочтительно не ниже 80 мас.% и наиболее предпочтительно не ниже 90 мас.%. 8) Способ получения изолированных пеллет, отличающийся тем, что исходные пеллеты, полученные по любому из пп.1-5, покрыты с помощью распыления изолирующей суспензии, содержащей водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер и возможно пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и/или красители. 9) Способ по п.8, отличающийся тем, что водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и/или гуммиарабика. 10) Способ по любому из пп.8 или 9, отличающийся тем, что изолирующая суспензия дополнительно содержит тальк и/или диметилполисилоксан. 11) Изолированный пеллет, полученный способом по пп.8-10. 12) Способ получения готовых пеллет дабигатрана, отличающийся тем, что изолированные пеллеты, получаемые согласно любому из пп.1-10, покрыты распылением суспензии активного вещества на изолированные пеллеты. 13) Способ по п.12, отличающийся тем, что суспензию активного вещества получают, используя метансульфонат дабигатрана этексилата в форме его полиморфа I. 14) Способ по любому из пп.12 или 13, отличающийся тем, что для получения суспензии активного вещества используют 2-пропанол. 15) Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что суспензия активного вещества содержит гидроксипропилцеллюлозу. 16) Готовый пеллет, полученный способом по пп.12-15. 17) Готовый пеллет по п.16, отличающийся тем, что он также содержит внешнее покрытие. 18) Готовый пеллет по любому из пп.16 или 17, отличающийся тем, что он содержит менее 20 мас.% винной кислоты. 19) Готовый пеллет по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что он упакован в газо- и влагонепроницаемую упаковку. 20) Готовый пеллет по п.19, отличающийся тем, что запечатанную первичную упаковку продувают азотом перед запечатыванием. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами. Примеры А) Получение исходных пеллет (ядра с виннокислым покрытием). Пример А 1. Получение А 1-7. Связующее вещество и винную кислоту растворяют в первой порции очищенной воды. Тальк суспендируют во второй порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию для нанесения покрытия распыляют на сахарные ядра и полученные исходные пеллеты высушивают до тех пор, пока желаемая величина LOD (Loss On Drying потеря массы при высушивании) не будет достигнута. Пример А 8. Получение А 8-13. Винную кислоту растворяют в подходящем количестве очищенной воды и добавляют то же количество этанола. Получающийся в результате раствор распыляют на исходные гранулы, а полученные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величина LOD. Пример А 14. Получение А 14-15. Винную кислоту растворяют в подходящем количестве очищенной воды. 2 Пропанол добавляют в количестве, достаточном для снижения клейкости раствора. Полученный раствор распыляют на ядра, а полученные исходные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величина LOD. Связующее вещество и винную кислоту растворяют в первой порции очищенной воды. Тальк суспендируют во второй порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору винной кислоты. Получающуюся в результате суспензию для нанесения покрытия распыляют на сахарные ядра для получения исходных пеллет, которые высушивают до тех пор, пока не будет достигнута желаемая величинаLOD. Б) Получение изолированных пеллет (исходные пеллеты с изолирующим покрытием). Пример Б 1. Получение В 1-2. ГПМЦ добавляют к этанолу и перемешивают. После растворения добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства ultraturax и добавляют к раствору ГПМЦ. Полученную суспензию распыляют на исходные пеллеты. Пример Б 3. Получение Б 3. Гуммиарабик растворяют в очищенной воде, затем добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции дистиллированной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию распыляют на исходные пеллеты. Пример Б 4. Получение Б 4. Гуммиарабик растворяют в очищенной воде. Тальк суспендируют в порции очищенной воды и добавляют к полученному раствору. Получающуюся в результате суспензию распыляют на исходные пеллеты. ГПМЦ Pharmacoat 606 добавляют к этанолу и перемешивают. После растворения добавляют диметикон. Тальк суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства ultraturax и добавляют к раствору ГПМЦ. Суспензию распыляют на исходные пеллеты. В) Готовые пеллеты (изолированные пеллеты со слоем активного фармацевтического ингредиента). Пример В 1. Гидроксипропилцеллюлозу добавляют к порции 2-пропанола и перемешивают. После растворения растворяют метансульфонат дабигатрана этексилата. Тальк суспендируют в порции 2-пропанола с помощью перемешивающего устройства ultraturax и суспензию добавляют к раствору ГПЦ. Полученную суспензию распыляют на изолированные пеллеты Б 1, а полученные пеллеты высушивают до тех пор,пока соответствующая величина LOD не будет достигнута. Пример В 2. Гидроксипропилцеллюлозу Klucel EF добавляют к порции 2-пропанола и перемешивают. После растворения добавляют измельченный метансульфонат дабигатрана этексилата, имеющий размер частицd50 6,7 мкм и размер частиц d90 15,7 мкм. Тальк суспендируют в порции 2-пропанола с помощью перемешивающего устройства ultraturax и суспензию добавляют к раствору Klucel. Полученную суспензию распыляют на изолированные пеллеты Б 1 и полученные пеллеты высушивают до тех пор, пока не будет получена соответствующая величина LOD. Г) Нанесение внешнего покрытия готовых пеллет. Пример Г 1. Получение Г 1-2. ГПМЦ или повидон добавляют к порции этанола и смешивают. Тальк и диоксид титана суспендируют в порции этанола с помощью перемешивающего устройства ultraturax и смешивают с раствором ГПМЦ или повидона. Полученную смесь распыляют на пеллеты, которые затем высушивают до тех пор, пока не будет достигнута необходимая величина LOD. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы, содержащей дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества и содержащей сферическое ядро, где(а) сферическое ядро покрывают раствором винной кислоты без порошкового наслаивания винной кислоты и(б) покрытое ядро стадии (а) покрывают дополнительными слоями, где по меньшей мере один из дополнительных слоев представляет собой слой, содержащий активное вещество. 2. Способ по п.1, где раствор винной кислоты дополнительно содержит связующее вещество и/или дополнительные инертные фармацевтические эксципиенты. 3. Способ по п.1 или 2, где покрытое ядро согласно стадии (а) покрывают изолирующим слоем. 4. Способ по п.3, где ядро, покрытое изолирующим слоем, покрывают слоем, содержащим активное вещество. 5. Способ по любому из пп.1-4, где ядро содержит сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу,крахмал или винную кислоту. 6. Способ по любому из пп.1-5, где твердая пероральная лекарственная форма представляет собой пеллет. 7. Способ по любому из пп.1-6, где твердая пероральная лекарственная форма содержит менее 20 мас.% винной кислоты. 8. Способ по п.1, где раствор винной кислоты включает смесь этанола и воды и не включает связующее вещество. 9. Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая сферическое ядро, слой винной кислоты и слой, содержащий дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества, полученная способом по любому из пп.1-8. 10. Способ по любому из пп.1-8, в котором твердая лекарственная форма представляет собой пеллет,на стадии (а) сферическое ядро, представляющее собой нейтральное ядро, выбранное из группы сахарозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, или виннокислое ядро, покрывают с получением исходных пеллет,на стадии (б) исходные пеллеты, полученные на стадии (а), покрывают путем распыления изолирующей суспензии, содержащей водорастворимый фармацевтически приемлемый полимер, с получением изолированных пеллет и изолированные пеллеты покрывают путем распыления суспензии активного вещества на изолированные пеллеты с получением готовых пеллет. 11. Способ по п.10, где изолирующая суспензия дополнительно содержит пластификаторы, разрыхлители, пеногасители и/или красители. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что суспензию активного вещества получают, используя метансульфонат дабигатрана этексилата в форме его полиморфа I. 13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что для получения суспензии активного вещества используют 2-пропанол. 14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что суспензия активного вещества содержит гидроксипропилцеллюлозу. 15. Готовый пеллет для применения в качестве твердой лекарственной формы дабигатрана этексилата, содержащий сферическое ядро, слой винной кислоты, изолирующий слой и слой, содержащий дабигатрана этексилат или его соль в качестве активного вещества, полученный способом по любому из пп.10-14. 16. Готовый пеллет по п.15, отличающийся тем, что он дополнительно содержит внешнее покрытие. 17. Готовый пеллет по любому из пп.15 или 16, отличающийся тем, что он содержит менее 20 мас.% винной кислоты. Схема строения готового пеллета дабигатрана этексилата Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2