Твердая фармацевтическая композиция

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с замедленным высвобождением,содержащей (а) цилостазол, (b) предварительно желатинизированный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.% в расчете на общий вес композиции, (с) сополимер метакриловой кислоты S и(d) органическую кислоту. Кроме того, настоящее изобретение относится к капсуле и таблетке,которые содержат твердую фармацевтическую композицию. Изобретение касается также способа получения твердой фармацевтической композиции. Область техники Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции. Более конкретно, оно относится к твердой фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей (а) активный лекарственный компонент, в частности цилостазол, (b) предварительно желатинизированный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.% в расчете на общий вес композиции и (с) один или несколько типов энтеросолюбильных компонентов. Уровень техники Твердая фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением является полезной композицией, т.к. она способна контролировать концентрацию активного компонента в крови с целью улучшения условий приема (например, снижение частоты приема), для улучшения продолжительности срока жизни активного компонента, который имеет короткий период полувыведения in vivo, для снижения побочного эффекта активного компонента, для которого разность между минимальной концентрацией в крови и концентрацией, при которой проявляется побочный эффект, мала и т.д. Цилостазол является 6-[4-(1-циклогексил-1 Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирилом в соответствии с формулой (1), который проявляет сильное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, а также ингибирующее действие на фосфодиэстеразу, противоязвенную активность, гипотензивное действие, противовоспалительное действие и т.д., и, следовательно, широко применяется в качестве антитромботического средства, лекарственного средства для улучшения церебрального кровообращения,противовоспалительного средства, противоязвенного лекарственного средства, гипотензивного лекарственного средства, антиастматического лекарственного средства, ингибитора фосфодиэстеразы и т.д. Таблетки цилостазола, которые называются Pletaal tablet 50 и Pletaal tablet 100 (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.), уже находятся в продаже (JP-63(1988)-20235-В). Помимо этого, цилостазол также используется для улучшения различных ишемических заболеваний, таких как язва, боль и похолодание,которые являются симптомами хронической закупорки артерии, т.к. цилостазол также проявляет периферическое расширение сосудов. Несмотря на то что традиционные таблетки цилостазола обычно применяют для перорального введения дважды в день взрослым, для пожилых пациентов, которые обычно страдают от указанных заболеваний, было бы желательно улучшить режим приема, предпочтительно разработать композицию с его замедленным высвобождением, которая позволила бы осуществлять прием перорально один раз в день. Кроме того, также было бы желательно разработать композицию с ним, на которую не влиял бы режим питания, т.к. таблетки цилостазола имеют склонность к тому, что на них может сказаться режим питания, а именно при приеме после еды Смакс повышается в 2,3 раза и AUC повышается в 1,4 раза по сравнению с приемом натощак. Кроме того, эффект цилостазола на расширение кровеносных сосудов может привести к полезному эффекту, такому как увеличение кровообращения, однако, с другой стороны, он может вызывать головные боли или учащенное сердцебиение. Некоторые пациенты, принимавшие цилостазол, иногда страдают от головных болей в качестве побочного эффекта цилостазола. С целью снижения приступа головной боли необходимо понизить максимальный уровень цилостазола в плазме и, кроме того, разработать композицию цилостазола с замедленным высвобождением, которая при повторном введении может поддерживать его достаточный эффективный уровень в плазме. В общем фармацевтическая композиция для перорального применения проходит через желудок, являющийся сильнокислым участком, и через кишечник, который является участком от нейтрального до основного. Следовательно, с целью разработки композиции с замедленным высвобождением фармацевтического лекарственного средства для перорального применения необходимо принимать во внимание,что разрабатываемое лекарственное средство достигнет нижнего отдела желудочно-кишечного тракта(нижнего отдела тонкого кишечника и толстого кишечника), проходя через участки с различным рН. Кроме того, для обеспечения возможности однократного дневного применения или поддержания эффективного уровня лекарственного средства в плазме, снижая Смакс для уменьшения побочного эффекта, необходимо достаточное высвобождение лекарственного средства из композиции с замедленным высвобождением даже после достижения композицией нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Растворимая в кишечнике композиция, покрытая энтеросолюбильным покрытием, известна как композиция с замедленным высвобождением, которая обладает способностью к замедленному высвобождению в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Однако с целью контролирования высвобождения лекарственного средства через покрытие данная способность требует стадию покрытия пленкой, таким образом, процесс получения является затруднительным. С другой стороны, также известна матричная композиция, разработанная для замедленного высвобождения с использованием энтеросолюбильного метакрилового полимера, которая, как считается, обладает возможностью контролировать точное высвобождение лекарственного средства за счет тонкой рНчувствительности энтеросолюбильного полимерного вещества. В качестве примера подобной композиции известна матричная композиция, которая получена путем прессования смеси энтеросолюбильного полимерного вещества и лекарственного средства (например, JP-4(1992)-43049-В, JP-6(1994)-199657-А,US 4968508, US-2006/0159753-A). Однако в случае таких таблетированных композиций их площадь поверхности мала и их растворимость низка. Следовательно, композиция, содержащая плохо растворимое лекарственное средство, у которого скорость растворения запаздывает, может иметь некоторые трудности с высвобождением ее лекарственного средства. Кроме того, JP-6(1994)-24991-А раскрывает композицию, которая получена за счет влажного смешения порошковой смеси, содержащей сополимер метакриловой кислоты S с этанолом, и последующего экструзионного гранулирования. Данная композиция представляет собой гранулы, которые пригодны для диспергирования в желудочно-кишечном тракте, и, следовательно, в большей мере можно уменьшить индивидуальную вариативность касательно абсорбции лекарственного средства по сравнению с таблетированной композицией. Однако в том случае, если количество энтеросолюбильного полимерного вещества в матричной композиции увеличивается в необходимой мере для высвобождения лекарственного средства, то существует трудность при производстве. Несмотря на то что, как было указано выше, были изучены различные способы контроля высвобождения лекарственного средства, в большинстве способов существовала возможность того, что скорость высвобождения лекарственного средства изменяется в тонком кишечнике из-за явления вспышки или изменения рН. Крахмал преимущественно применялся в качестве наполнителя для фармацевтической композиции вследствие его отличной устойчивости и безопасности, и, кроме того, при его применении в качестве носителя для гранул, полученных с помощью способа экструзионной грануляции, крахмал обеспечивает облегчение процедуры стадии грануляции. Однако он обладает недостатком, снижая устойчивость твердой композиции, и свойства вводимой композиции, содержащей крахмал, касательно высвобождения лекарственного средства, являются неудовлетворительными. Для решения вышеназванных проблем авторы настоящего изобретения тщательным образом изучили различные композиции, содержащие в качестве наполнителя крахмал, и обнаружили, что твердая фармацевтическая композиция, полученная за счет предварительного образования желатинизированного крахмала после смешения лекарственного средства и крахмала или после гранулирования смеси, имеет высокую физическую устойчивость композиции, превосходные свойства по высвобождению лекарственного средства вводимой композиции и превосходную усваиваемость наполнителя (WO 2005/113009). Однако в отношении некоторых лекарственных средств, таких как цилостазол, для поддержания их абсорбции остается необходимость дальнейшего контроля скорости высвобождения лекарственного средства между тонким кишечником и толстым кишечником, которые являются областями, расположенными после области воздействия амилазы. Раскрытие изобретения Задачей настоящего изобретения является решение вышеупомянутых проблем, имеющих место в твердой фармацевтической композиции, содержащей активный лекарственный компонент (в частности,цилостазол) и предварительно желатинизированный крахмал в качестве наполнителя. Конкретнее, задачей настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, которая может контролировать свойства высвобождения лекарственного средства в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, которые были недостаточными, может снизить частоту применения, может уменьшить побочные эффекты за счет снижения Смакс и т.д. Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для достижения вышеуказанной задачи и обнаружили, что высвобождение лекарственного средства после воздействия амилазы может контролироваться за счет способа, в котором энтеросолюбильный компонент добавляется к композиции с предварительно желатинизированным крахмалом, который является матрицей. И также авторы настоящего изобретения обнаружили, что рецептура композиции может быть далее улучшена за счет выбора определенного типа энтеросолюбильных компонентов и, кроме того, обнаружили, что добавление к ней кислоты может влиять на фармакокинетику. Настоящее изобретение было выполнено на основе новых открытий. Изобретение относится к следующим изобретениям. Изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, содержащую (а) цилостазол,(b) предварительно желатинизированный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.% в расчете на общий вес композиции, (с) сополимер метакриловой кислоты S и (d) органическую кислоту. Предпочтительная твердая фармацевтическая композиция является твердой фармацевтической композицией с замедленным высвобождением. Изобретение обеспечивает вышеуказанную твердую фармацевтическую композицию, которая также содержит органическую кислоту. Органическая кислота содержится в количестве от 0,5 до 5 мас.%,-2 022712 предпочтительно от 1 до 3 мас.%, более предпочтительно около 2 мас.% в расчете на общий вес композиции. Предпочтительной органической кислотой, например, является лимонная кислота. Кроме того,предпочтительной является комбинация сополимера метакриловой кислоты S и лимонной кислоты в качестве органической кислоты. Изобретение обеспечивает вышеуказанную твердую фармацевтическую композицию, где сырьем для предварительно желатинизированного крахмала является один или несколько крахмалов, выбранных из кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, картофельного крахмала, рисового крахмала, маниокового крахмала и тапиокового крахмала. Предпочтительным сырьем для предварительно желатинизированного крахмала является кукурузный крахмал. И настоящее изобретение обеспечивает вышеуказанную твердую фармацевтическую композицию,которая представлена в виде частиц, или в виде гранул, или порошка. Гранулы или порошок предпочтительно получают способом экструзионного гранулирования. Кроме того, изобретение обеспечивает композицию в виде капсул, которые содержат либо твердую фармацевтическую композицию в виде частиц,либо твердую фармацевтическую композицию в виде гранул/порошка; или композицию в виде таблеток,которые содержат либо твердую фармацевтическую композицию в виде частиц, либо твердую фармацевтическую композицию в виде гранул/порошка или оба ее вида. Также настоящее изобретение обеспечивает способ получения вышеуказанной твердой фармацевтической композиции, который включает следующие стадии (i) и (ii): (i) смешение активного лекарственного компонента - цилостазола, крахмала и сополимера метакриловой кислоты S и органической кислоты для получения исходной композиции и (ii) обработку исходной композиции для предварительного желатинизирования крахмала. Крахмал на стадии (i) включает один крахмал или смесь, состоящую из крахмала, частично предварительно желатинизированного крахмала и/или предварительно желатинизированного крахмала, при условии, что крахмал на стадии (i) не является только предварительно желатинизированным крахмалом. Настоящее изобретение также обеспечивает вышеуказанный способ получения твердой фармацевтической композиции, где крахмал предварительно желатинизируют путем нагревания в процессе получения. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения вышеуказанной твердой фармацевтической композиции, где нагревание сопровождается увлажнением. Также изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, полученную с использованием вышеуказанного способа. И настоящее изобретение обеспечивает капсулы, которые наполнены быстро высвобождающимися гранулами или порошком, содержащим активный лекарственный компонент, и вышеуказанными гранулами или порошком с замедленным высвобождением. Далее подробно описана твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения. Твердая фармацевтическая композиция Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (а) активный лекарственный компонент цилостазол, (b) предварительно желатинизированный крахмал, и (с) сополимер метакриловой кислоты S, и (d) органическую кислоту. Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно содержит от 10 до 90 мас.%, предпочтительно от 20 до 80 мас.%, более предпочтительно от 25 до 70 мас.% предварительно желатинизированного крахмала (-крахмал) в расчете на общий вес композиции. При добавлении в таком количестве предварительно желатинизированного крахмала твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению будет иметь необходимые характеристики, такие как высокая физическая прочность композиции и необходимое эффективное и замедленное высвобождение активного ингредиента в пищеварительном тракте при применении. Применяемый в описании исходный крахмал включает любые обычные крахмалы без ограничения,такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал, тапиоковый крахмал, которые могут применяться в виде отдельных крахмалов или в комбинации двух или большего числа крахмалов. Применяемый в описании исходный крахмал может являться смесью с частично предварительно желатинизированным крахмалом и/или предварительно желатинизированным крахмалом вышеуказанного крахмала. Предварительное желатинизирование крахмала может проводиться в процессе получения твердой композиции, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, полученной смешением крахмала с активным компонентом и другими фармацевтическими носителями. Предварительное желатинизирование крахмала включает частичное предварительное желатинизирование крахмала. К предпочтительным предварительно желатинизированным крахмалам относятся предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный картофельный крахмал и предварительно желатинизированный пшеничный крахмал. Особенно предпочтительным предварительно желатинизированным крахмалом является предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, т.к. обычный кукурузный крахмал имеет однородные по размеру частицы от 10 до 30 мкм и легко перерабатывается в необходимые композиции, и, следовательно, его предварительно желатинизированный продукт легко обрабатывается, т.к. кукурузный крахмал имеет более низкие характеристики поглощения влаги по сравнению с другими крахмалами. Активный лекарственный компонент - цилостазол, включаемый в состав твердой фармацевтической композиции настоящего изобретения, применяется перорально. Цилостазол особенно полезен, когда он включен в препарат с замедленным высвобождением. Цилостазол может быть включен в твердую фармацевтическую композицию в подходящем количестве, которое может варьировать в зависимости от вида и эффективности активного компонента, пола и возраста пациентов, лечение которых проводится, и так далее, но может составлять, например, от приблизительно 0,01 до 70 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 60 мас.%, более предпочтительно от 1 до 60 мас.% в расчете на общий вес (сухой вес) композиции. Органическая кислота, используемая в твердой фармацевтической композиции настоящего изобретения, например, включает винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту,малеиновую кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту и др. Органическая кислота может быть использована отдельно или в комбинации с двумя или более видами органических кислот. Среди них предпочтительной является лимонная кислота. Также твердая фармацевтическая композиция может содержать подходящее количество различных других вспомогательных веществ, таких как наполнители, связующие вещества, регуляторы рН, разрыхлители, стимуляторы абсорбции, лубриканты, красители, ароматизаторы, отдушки и т.п., если они не оказывают какого-либо нежелательного действия. К этим вспомогательным веществам относятся, например, наполнители (например, лактоза, белый сахар, маннит, хлорид натрия, глюкоза, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, силикаты); связующие вещества (например, вода, этанол, простой сироп, водный раствор глюкозы, водный раствор крахмала, водный раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза,шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, желатин, декстрин, пуллулан); регуляторы рН (например, лимонная кислота, лимонный ангидрид, цитрат натрия, цитрат натрия дигидрат, безводный гидрофосфат динатрия,безводный дигидрофосфат натрия, натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат); разрыхлители (например, кальция кармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, натрия кросскармеллоза, натрия карбокси-метилкрахмал, кроссповидон); пластификаторы (например, полисорбат 80); стимуляторы абсорбции (например, четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия); лубриканты (например, очищенный тальк, стеараты, полиэтиленгликоль, коллоидные силикаты, сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты); красители (например, желтый оксид железа, желтый полуторный оксид железа, полуторный оксид, -каротин, оксид титана, пищевые красители, такие как пищевой синий 1, медный хлорофилл, рибофлавин); ароматизаторы (например, аскорбиновая кислота, аспартам, сладкая гортензия, хлорид натрия, фруктоза, сахарин, сахарная пудра). Твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена любым типом твердых композиций, таким как тонкодисперсные порошки, частицы, порошки, гранулы, таблетки или подобным. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена в форме изделий с оболочкой или капсул. Среди этих композиций предпочтительными являются гранулы или порошки. Для придания формы гранул предпочтительно включение в твердую фармацевтическую композицию кристаллической целлюлозы. При включении кристаллической целлюлозы композиция может легко быть получена в сферической форме с помощью обычной технологии для придания сферической формы,и, следовательно, она легко гранулируется с помощью способа экструзионной грануляции. Кроме того,композиция, полученная в сферической форме, легко пакуется в капсулы. Также выгодной является возможность эффективного нанесения оболочки на сферическую композицию. Кристаллическая целлюлоза может быть включена в количестве от 2 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 80 мас.%, более предпочтительно от 5 до 70 мас.% в расчете на общий вес фармацевтической композиции. Кроме того, композиция настоящего изобретения в виде капсул может поддерживать постоянную концентрацию активного компонента в крови за счет наполнения гранулами или порошком с быстрым высвобождением и гранулами или порошком с замедленным высвобождением, где каждый из них содержит активный лекарственный компонент. Способ получения Твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена путем предварительного желатинизирования композиции, содержащей активный лекарственный компонент, крахмал и энтеросолюбильный компонент (далее называемой "исходной композицией"). Более конкретно,твердая фармацевтическая композиция может быть получена с помощью следующих стадий (i) и (ii):(i) стадии смешивания активного лекарственного компонента, крахмала и энтеросолюбильного компонента для получения исходной композиции, и(ii) стадии обработки исходной композиции для предварительного желатинизирования крахмала. Компоненты исходной композиции, полученной на стадии (i), остаются в прежнем состоянии в конечной твердой фармацевтической композиции, кроме крахмала, который предварительно желатинизируется для преобразования его в -крахмал на стадии (ii). Соответственно на стадии (i) активный лекар-4 022712 ственный компонент, крахмал, который будет предварительно желатинизирован, и другие дополнительные компоненты (различные носители) могут быть включены для получения исходной композиции в тех же количествах, что и в конечной твердой фармацевтической композиции. Исходная композиция в дополнение к вышеупомянутым компонентам предпочтительно содержит воду. Содержание воды в исходной композиции не ограничено определенным диапазоном, но обычно составляет от 30 до 80 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.%, более предпочтительно от 40 до 70 мас.% в расчете на общий вес исходной композиции. При добавлении воды в таком диапазоне, как указано выше, исходной композиции могут быть легко приданы желательные формы, и далее она может быть эффективно подвергнута последующей стадии предварительного желатинизирования. Исходная композиция может быть представлена любыми типами твердых композиций, такими как тонкодисперсные порошки, порошки, гранулы, таблетки и так далее. Форма исходной композиции может сохраняться даже после подвергания ее предварительному желатинизированию на стадии (ii) для образования желательной твердой фармацевтической композиции, содержащей предварительно желатинизированный крахмал (-крахмал). Соответственно, исходная композиция предпочтительно сформирована в композицию, аналогичную конечному продукту, подходящему для необходимого лекарственного средства. Способы придания исходной композиции желательной формы не ограничены, но это может быть осуществлено с помощью обычного способа. Если твердая фармацевтическая композиция представлена в форме гранул, предпочтительно включение в исходную композицию кристаллической целлюлозы (количество кристаллической целлюлозы указано выше) и гранулирование композиции с помощью способа экструзионной грануляции на стадии (i). Полученная таким образом исходная композиция подвергается следующей стадии (ii), на которой обычный крахмал предварительно желатинизируется для преобразования его в -крахмал. Предварительное желатинизирование может быть проведено с помощью обычного способа для преобразования исходного крахмала в -крахмал. Например, если исходная композиция содержит воду, как указано выше, исходная композиция подвергается термической обработке. Термическая обработка может быть. проведена с использованием любой обычной термической обработки, например нагревания паром, нагревания сухим горячим воздухом, высокочастотного индукционного нагревания, микроволнового нагревания и т.п. Температура нагревания может изменяться в зависимости от способа нагревания, но обычно находится в диапазоне от 75 до 100 С, предпочтительно от 80 до 100 С. В зависимости от способа нагревания время нагревания может быть соответствующим образом определено специалистом в данной области техники. Кроме того, если исходная композиция не содержит воду, то исходная композиция предпочтительно подвергается нагреванию с паром, например, с помощью распыления воды на исходную композицию и затем обработки паром и микроволнами, в результате чего крахмал преобразуется в -крахмал. Условия нагревания соответствуют указанным выше. Если исходная композиция содержит кристаллическую целлюлозу и представлена в форме гранул,полученных с помощью способа экструзионной грануляции, то гранулы имеют однородную сферическую форму (высокая степень сферической формы) и, следовательно, надлежащим образом подвергаются микроволновому нагреванию. Если микроволновому нагреванию подвергается исходная композиция,имеющая сферическую форму с неплоской (вогнуто-выпуклой) поверхностью, в первую очередь нагреваются части, имеющие выпуклую поверхность, и влага отгоняется от поверхности, и, таким образом,предварительное желатинизирование осуществляется с меньшей эффективностью. С другой стороны,если микроволновому нагреванию подвергается исходная композиция, имеющая высокую степень сферической формы, в первую очередь нагревается внутренняя часть исходной композиции, и, следовательно, поверхность сохраняет влагу с меньшим испарением во время термической обработки, и, таким образом, может быть выполнено эффективное предварительное желатинизирование. Таким образом, исходная композиция подвергается обработке для предварительного желатинизирования крахмала, содержащегося в композиции, для получения желательной композиции, содержащей предварительно желатинизированный крахмал (-крахмал). Фармацевтическая композиция, полученная после предварительного желатинизирования, содержит влагу и, следовательно, предпочтительно подвергается сушке для удаления влаги. Сушка осуществляется с помощью обычного способа, например выдерживания в сушильной камере при температуре от 50 до 90 С, предпочтительно от 60 до 80 С. Время сушки может быть при желании определено специалистом в данной области техники в зависимости от формы фармацевтической композиции и температуры сушки и так далее. Твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть препаратом, полученным с использованием вышеуказанных стадий (i) и (ii) и, возможно, стадии сушки (т.е. препаратом, полученным с помощью предварительного желатинизирования), или в альтернативном варианте она может быть препаратом, полученным с помощью подвергания "твердой композиции, полученной с помощью предварительного желатинизирования", дальнейшей стадии обработки любыми обычными способами,-5 022712 которые обычно применяются для получения фармацевтических композиций. Например, гранулы, полученные с помощью предварительного желатинизирования, могут быть подвергнуты таблетированию для придания твердой фармацевтической композиции формы таблеток. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция или продукт дальнейшей обработки может быть подвергнут покрытию оболочкой для получения продукта, покрытого оболочкой. Далее твердая фармацевтическая композиция или продукт дальнейшей обработки может быть упакован в капсулы для получения необходимой твердой фармацевтической композиции в форме капсул. Твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть легко получена, т.к. энтеросолюбильный компонент содержится в качестве матрицы, а не вещества пленочного покрытия. Следовательно, получение гранулированной композиции и аналогичной композиции настоящего изобретения может быть проведено в более короткое время по сравнению с получением традиционной композиции с пленочным покрытием, и, таким образом, можно снизить стоимость производства. Помимо этого, твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения имеет высокую физическую прочность композиции, превосходные характеристики высвобождения принятой композиции, превосходную усваиваемость наполнителя, и, в особенности, превосходны характеристики высвобождения между тонким кишечником и толстым кишечником. И твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает свойством контроля скорости высвобождения за счет действия энтеросолюбильных компонентов определенного типа и органической кислоты после того, как композиция переварена и расщеплена амилазами в тонком кишечнике. Таким образом, это позволяет использовать различные свойства замедленного высвобождения, такие как пероральное применение один раз вдень и снижение побочных эффектов. Примеры 1-5 настоящего описания демонстрируют свойства композиций, в составе которых отсутствует органическая кислота. Краткое описание чертежей Фиг. 1 является графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 1 и сравнительного примера 1); фиг. 2 - графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 2 и сравнительного примера 2); фиг. 3 - графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 3 и сравнительного примера 3); фиг. 4 - графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 4 и сравнительного примера 4),фиг. 5 является графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 5 и сравнительного примера 5),фиг. 6 - графиком, показывающим характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (примера 6 и сравнительного примера 6); фиг. 7 - графиком, показывающим изменение средней концентрации в плазме цилостазола со временем при применении твердых фармацевтических композиций (примеров 4-6 и сравнительного примера 7) (n=7, значениестандартное отклонение). Лучший способ осуществления изобретения Настоящее изобретение более подробно иллюстрировано следующими примерами и экспериментами, но они не должны рассматриваться в качестве ограничения. Пример 1 (композиция не содержит органическую кислоту). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (90 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производство Asahi Kasei Corporation) (30 г), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (торговая марка:Okada Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют 37,5 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80 (содержащего 1,5 г полисорбата 80) и очищенную воду (92,5 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 1). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия: 0,6 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 1). Пример 2 (композиция не содержит органическую кислоту). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (90 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производство Asahi Kasei Corporation) (30 г), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (торговая марка:Okada Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют 37,5 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80 (содержащего 1,5 г полисорбата 80) и очищенную воду (67,5 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 2). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия: 0,6 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 2). Пример 3 (композиция не содержит органическую кислоту). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (69 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производства Asahi Kasei Corporation) (51 г), сополимер метакриловой кислоты L (торговая марка: "Eudragit L100",производство EVONIK) (30 г) и цилостазол (производство Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (150 г) и смесь помещают в скоростную мешалку (номер модели: NSK-150, производство Okada Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют очищенную воду (130 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 3). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия: 0,6 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 3). Пример 4 (композиция не содержит органическую кислоту). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (69 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производство Asahi Kasei Corporation) (21 г), сополимер метакриловой кислоты L (торговая марка: "Eudragit L100",производство EVONIK) (15 г), сополимер метакриловой кислоты S (торговая марка: "Eudragit S100",производство EVONIK) (15 г), предварительно желатинизированный крахмал (торговая марка: "Amycol С", производство NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.) (30 г) и цилостазол (производство OtsukaPharmaceutical Co., Ltd.) (150 г) и смесь помещают в скоростную мешалку (номер модели: NSK-150, производство Okada Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют 75 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80 (содержащего 3 г полисорбата 80) и очищенную воду (20 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 4). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия: 0,6 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 4). Пример 5 (композиция не содержит органическую кислоту). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (69 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производство Asahi Kasei Corporation) (21 г), сополимер метакриловой кислоты S (торговая марка: "Eudragit S100",производство EVONIK) (30 г), предварительно желатинизированный крахмал (торговая марка: "LY-7 022712Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют 75 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80 (содержащего 3 г полисорбата 80) и очищенную воду (20 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 5). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия 0,6 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 5). Пример 6 (композиция по изобретению). Смешивают кукурузный крахмал (торговая марка: "Nisshoku Corn Starch", производство NipponShokuhin Kako K.K.) (69 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: "CEOLUS PH301", производство Asahi Kasei Corporation) (21 г) , сополимер метакриловой кислоты S (торговая марка: "Eudragit S100",производство EVONIK) (30 г), предварительно желатинизированный крахмал (торговая марка: "LYCATAB PGS", производство ROQUETTE) (30 г), лимонную кислоту (6 г) и цилостазол (производствоOtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (150 г) и смесь помещают в скоростную мешалку (номер модели: NSK150, производство Okada Seiko K.K.), затем туда же при перемешивании добавляют 75 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80 (содержащего 3 г полисорбата 80) и очищенную воду (20 г) для получения исходной композиции (исходная композиция примера 6). Исходную композицию подвергают экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, снабженного куполообразной матрицей (диаметр отверстия: 0,5 мм, DomeGran DG-L1, производство DALTON Co. LTD.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обрабатывают с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, производство DALTON Co. LTD.) для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в виде влажных гранул. Исходную композицию в виде влажных гранул нагревают и увлажняют с использованием паровой печи (HEALSIO, производство SHARP CORPORATION) в "режиме прогрева" в течение 20 мин таким образом, что кукурузный крахмал может быть предварительно желатинизирован. Гранулы, нагретые/увлажненные подобным образом, сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (пример 6). Сравнительные примеры 1-6. Не подвергая обработке нагреванием/увлажнением, исходные композиции в виде влажных гранул(полученные в ходе примеров 1-6) непосредственно сушат в воздушно-сушильном шкафу при температуре 60 С в течение 6 ч для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул (сравнительные примеры 1-6). Эксперимент 1. С использованием фармацевтических композиций примера 1 и сравнительного примера 1, которые представлены в форме гранул, проводят следующие эксперименты. Каждую композицию отвешивают в количестве, эквивалентном 100 мг цилостазола, которое подвергают анализу на растворение в соответствии со следующим условием: анализируемый раствор: 900 мл 4%-ного водного раствора полисорбата 80; способ с использованием лопастной мешалки (100 об/мин). Для определения скорости растворения лекарственного средства измеряют УФ-поглощение образцов, зарегистрированное в каждый определенный момент времени. Спустя два часа после начала анализа в каждый анализируемый раствор добавляют 0,18 г амилазы (торговая марка: "a-Amylase", производство Wako Pure Chemical Industries, Limited) и спустя 4 ч после начала анализа туда же добавляют буферный раствор для доведения рН каждого анализируемого раствора до 7,0. Результаты приведены на фиг. 1. Что касается сравнительного примера 1, то его растворение началось сразу же после начала анализа на растворение, и скорость высвобождения лекарственного средства сильно зависела от добавления амилазы или повышения рН. Тогда как для примера 1 скорость высвобождения лекарственного средства резко повышалась спустя 4 ч после начала анализа на растворение, т.е. в то время, когда рН изменялся; и после 6 часов скорость высвобождения для примера 1 превысила скорость для сравнительного примера 1. Эксперимент 2. С использованием фармацевтических композиций примера 2 и сравнительного примера 2, которые представлены в форме гранул, проводят следующие эксперименты. Каждую композицию отвешивают в количестве, эквивалентном 100 мг цилостазола, которое подвергают анализу на растворение в соответствии со следующим условием: анализируемый раствор: 900 мл 0,3%-ного водного раствора лаурилсуль-8 022712 фата натрия; способ с использованием лопастной мешалки (100 об/мин). Для определения скорости растворения лекарственного средства измеряют УФ поглощение образцов, зарегистрированное в каждый определенный момент времени. Спустя два часа после начала анализа в каждый анализируемый раствор добавляют 0,18 г амилазы (торговая марка: "a-Amylase", производство Wako Pure Chemical Industries,Limited) и спустя 4 ч после начала анализа туда же добавляют буферный раствор для доведения рН каждого анализируемого раствора до 7,1. Результаты приведены на фиг. 2. Спустя 2 ч после начала анализа за счет добавления амилазы лекарственное средство примера 2 быстро растворилось, и это подтвердило, что действие предварительно желатинизированного крахмала сохранялось. Эксперименты 3-6. Используя примеры 3-6 и сравнительные примеры 3-6, проводят анализ, аналогичный эксперименту 2 (эксперименты 3-6). Однако спустя 4 ч для экспериментов 3-5 рН доводят до 7,1 и для эксперимента 6 до 7,5. Для всех случаев, как и в результате эксперимента 3, растворение для примеров 3-6 было более замедленным, чем растворение для сравнительных примеров 3-6 (фиг. 3-6). В заключение, согласно результатам экспериментов 1-6 было обнаружено, что композиции настоящего изобретения обладают двумя свойствами, а именно высвобождением лекарственного средства в каждой композиции, содержащей предварительно желатинизированный крахмал за счет действия амилазы, которая дигерирует крахмал, и дополнительно контролированием высвобождения лекарственного средства в зависимости от рН за счет действия энтеросолюбильного компонента. Исследование фармакокинетических характеристик С использованием гранул, содержащих цилостазол, полученных в примерах 4-6, каждую гранулу,содержащую 100 мг цилостазола, после еды вводят 7 здоровым взрослым мужчинам и затем с течением времени отбирают кровь и измеряют концентрацию цилостазола в крови. И аналогично 7 здоровым взрослым мужчинам после еды вводят коммерчески доступный Pletaaltablet (содержащий 50 мг цилостазола) и затем с течением времени отбирают кровь и измеряют концентрацию цилостазола в крови. Результаты приведены в таблице и на фиг. 7. По сравнению со сравнительным примером момент времени Смакс во всех примерах может отставать. Среди данных результатов результат примера 6, содержащего органическую кислоту, показал большую Смакс и AUC по сравнению с примерами 4 и 5. Тогда как композиции примеров 4 и 5 (главным образом, примера 4) показали пониженную Смакс по сравнению со сравнительным примером и, кроме того, показали фармакокинетический профиль, который может поддерживать активность лекарственного средства в течение длительного периода. Сополимер метакриловой кислоты L является энтеросолюбильным компонентом, который может быть растворен при рН 6 или выше, и сополимер метакриловой кислоты S является энтеросолюбильным компонентом, который может быть растворен при рН 7 или выше. Согласно результатам экспериментов 3-5, в которых соответственно приведены скорости растворения примеров 3-5, было обнаружено, что для замедления растворения чем выше диапазон рН, при котором может быть растворен содержащийся энтеросолюбильный компонент, тем медленнее скорость растворения. Однако, как показано на фиг. 7, если каждая гранула настоящего изобретения, содержащая цилостазол, фактически вводится здоровым взрослым людям, то результат не соответствует результату анализов на растворимость (см. результаты примера 4 и 5). А именно, гранулы, у которых ниже диапазон рН, при котором энтеросолюбильный компонент может быть растворен (т.е. пример 4, для которого ниже его диапазон рН, чем для примера 5), обладают профилем, который делает растворение постепенным и обеспечивает долговременную поддерживаемую эффективность. И было обнаружено, что твердая фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию двух или более энтеросолюбильных компонентов, которые имеют различные диапазоны рН для растворения (как,например, пример 4), обладает фармакокинетическим профилем, при котором понижается Смакс и поддерживается постоянный уровень в крови, давая долговременную поддерживаемую эффективность в течение длительного периода после введения, по сравнению с вариантами, где используется один тип энтеросолюбильного компонента. С другой стороны, в случае примера 6, где содержится энтеросолюбильный компонент, имеющий более высокий диапазон рН для растворения и, кроме того, где содержится органическая кислота, считается, что растворение все больше и больше замедляется, даже если рН около лекарственного средства повышается, т.к. органическая кислота замедляет реальное повышение рН. Однако, как и для результата анализа на растворение в эксперименте 6, так и для описанного здесь фармакокинетического исследования, лекарственное средство в примере 6 резко растворялось после повышения диапазона рН, при котором энтеросолюбильный компонент может быть растворен, хотя и наблюдалась небольшая задержка растворения. Было обнаружено, что твердая фармацевтическая композиция, содержащая наряду с энтеросолюбильным компонентом (как в примере 6) также и органическую кислоту (например, лимонную кислоту), обладает таким фармакокинетическим профилем, при котором происходит растворение достаточного количества лекарственного средства в течение короткого периода времени после изменения рН,тогда как начальное растворение снижается. Основываясь на полученных результатах, стало возможным разработать композицию с замедленным высвобождением, соответствующую любым целям, за счет подбора подходящим образом композиций настоящего изобретения, и, кроме того, возможно разработать композицию с замедленным высвобождением, которая может поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в крови в течение длительного периода за счет комбинирования настоящей композиции с замедленным высвобождением и обычной композиции без замедленного высвобождения.AUCt - площадь под кривой зависимости между уровнем в плазме и прошедшим временем (в правиле трапеций);AUC - площадь под кривой зависимости между уровнем в плазме и прошедшим временем до бесконечного времени; Смакс - максимальная концентрация в плазме; Тмакс - время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (а) цилостазол, (b) предварительно желатинизированный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.% в расчете на общий вес композиции, (с) сополимер метакриловой кислоты S и (d) органическую кислоту. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая органическую кислоту в количестве от 0,5 до 5 мас.%. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где органическая кислота является лимонной кислотой. 4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где предварительно желатинизированный крахмал является предварительно желатинизированным кукурузным крахмалом. 5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, которая получена с помощью следующих стадий (i) и (ii):(i) смешивание цилостазола, крахмала, сополимера метакриловой кислоты S и органической кислоты для получения исходной композиции и(ii) обработка исходной композиции для предварительного желатинизирования крахмала. 6. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, где крахмал на стадии (i) является одним крахмалом или смесью, состоящей из крахмала, частично предварительно желатинизированного крахмала и/или предварительно желатинизированного крахмала, при условии, что крахмал на стадии (i) не является только предварительно желатинизированным крахмалом. 7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая представлена в форме частиц. 8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая представлена в форме гранул или порошка. 9. Твердая фармацевтическая композиция по п.8, которая является экструзионногранулированными гранулами или порошком. 10. Капсула, которая содержит твердую фармацевтическую композицию по пп.7, 8 и/или 9. 11. Таблетка, которая содержит твердую фармацевтическую композицию по пп.7, 8 и/или 9. 12. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, где крахмал предварительно желатинизируют путем нагревания в процессе получения. 13. Способ по п.12, где нагревание сопровождается увлажнением. 14. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (а) цилостазол, (b) предварительно желатинизированный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.% в расчете на общий вес композиции, (с) сополимер метакриловой кислоты S и (d) органическую кислоту, полученная способом по п.12 или 13. 15. Капсула, которая заполнена гранулами или порошком с быстрым высвобождением, содержащими цилостазол, и частицами, гранулами или порошком по одному или нескольким из пп.7-9.