Соли карбоновой кислоты 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина

СОЛИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИАМИНО-6-(4 ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИНА Описаны кристаллические формы флупиртин ацетата и флупиртин пропионата и содержащие их фармацевтические композиции, а также их терапевтическое применение.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АВД. ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ Перекрестная ссылка на родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет на основании европейской патентной заявки 08101471.2, поданной 9 июня 2008 г., содержание которой включено в данную заявку в виде ссылки во всей ее полноте. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к карбоксилатным кислотно-аддитивным солям флупиртина, способу их изготовления и содержащим их фармацевтическим композициям, а также их терапевтическому применению. Уровень техники 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридин ("Флупиртин") формулы (1): представляет собой неопиоидный анальгетик с центральным механизмом действия, который не вызывает какой-либо зависимости и развития привыкания. Он также является миорелаксантом. Флупиртин обладает уникальным спектром фармакологической активности. Он используется в лечении и предупреждении острой и хронической боли, включающей невропатическую боль, нервную боль, боль, связанную с раковым заболеванием, вазомоторные и связанные с мигренями головные боли,послеоперационную боль, посттравматическую боль, боль при введении эндоскопического зонда, боль вследствие эрозии, зубную боль и боль, связанную с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов. Флупиртин также применяют при лечении и предупреждении мышечного напряжения, мышечного спазма и ригидности мышц. Он особенно пригоден для лечения болей в спине. Кроме того, флупиртин также проявляет выраженные цито- и нейропротективное действия и полезен в лечении и предупреждении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, деменция, включая болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, энцефалопатия,включающая энцефалопатию, связанную со СПИД, болезнь Крейтцфельда-Якоба, включая типы с классическим и новыми вариантами, а также болезнь Баттена. Флупиртин также применим в лечении и предупреждении глазных болезней, таких как макулопатия, включая старческую дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, глаукому и пигментный ретинит. Флупиртин также применим в лечении и предупреждении ишемии и инфаркта миокарда, ишемии и инфаркта мозга, шока, шума в ушах и гепатита. Флупиртин обычно применяют в форме фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Флупиртин коммерчески доступен в форме аддитивной соли малеата под торговой маркой Katadolon. Существуют два известных полиморфа флупиртин малеата, обозначаемых в данной области техники как флупиртин малеат А и В. ЕР 0977736 описывает чистую кристаллическую форму А флупиртин малеата и способ его изготовления. Флупиртин и смесь полиморфов флупиртин малеата А и В и чистый полиморф В могут быть синтезированы в соответствии с DE 3133519. Другие известные соли флупиртина представляют собой хлорид флупиртина, о котором сообщено в патенте DE 1795858, и глюконат флупиртина, о котором сообщено в ЕР 0160865. Международная заявкаWO 2004/112754 описывает несколько кислотно-аддитивных солей флупиртина и их применение в лиофилизатах для парентеральных растворов. Например, аддитивная соль глюконата флупиртина была изготовлена путем лиофилизации и получена в аморфной форме. Полиморфы А и В флупиртин малеата характеризуются иглообразной морфологией. Чрезвычайно тонкая иглообразная структура флупиртин малеата создает трудности при формулировании, как, например, сообщено в ЕР 1795186. В частности, иглообразная структура вызывает трудности при разработке лекарственных форм с контролируемым высвобождением флупиртина, как описано в патентах ЕР 0615754 и ЕР 1795186. Кроме того, вследствие иглообразной морфологии полиморфы флупиртин малеата А и В имеют очень низкую насыпную плотность и малую текучесть, что вызывает затруднения при формулировании. В результате дозирование флупиртин малеата затруднительно, а воспроизводимость при формулировании неудовлетворительна. Эти характеристики флупиртин малеата создают необходимость в дорогостоящей дополнительной механической обработке лекарственной субстанции для надлежащей дальнейшей обработки. Данное изобретение связано с необходимостью получения других кислотно-аддитивных солей флупиртина, таких как карбоксилатные соли, которые обладают неиглообразной морфологией и имеют улучшенные свойства, такие как стабильность и растворимость. Сущность изобретения Данное изобретение относится к кристаллической форме флупиртин ацетата, характеризующейся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,3, 10,5, 14,4, 20,4 и 24,50,2 2-, порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 3, и их сочетания. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме флупиртин пропионата, характеризующейся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,1, 13,3, 14,4, 24,4 и 27,70,2 2-, порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 6, и их сочетания. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения острых и хронических болей, болей, связанных с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечным напряжением, мышечным спазмом, мышечной ригидностью, нейродегенеративными заболеваниями, деменцией, энцефалопатией, глазными болезнями, ишемией и инфарктом миокарда, ишемией и инфарктом мозга, шоком, шумом в ушах или гепатитом, содержащая любую из указанных выше кристаллических форм и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей объединение по меньшей мере одной из вышеуказанных кристаллических форм и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одной из вышеуказанных кристаллических форм для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения острых и хронических болей, болей, связанных с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечным напряжением, мышечным спазмом, мышечной ригидностью, нейродегенеративными заболеваниями, деменцией, энцефалопатией, глазными болезнями, ишемией и инфарктом миокарда, ишемией и инфарктом мозга, шоком, шумом в ушах или гепатитом. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одной из вышеуказанных кристаллических форм для получения фармацевтической композиции. В ещ одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения острой или хронической боли, боли, связанной с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечным напряжением, мышечным спазмом, мышечной ригидностью, нейродегенеративными заболеваниями, болями в спине, деменцией, энцефалопатией, глазными болезнями,ишемией или инфарктом миокарда, ишемией или инфарктом мозга, шоком, шумом в ушах или гепатитом, где указанный способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из вышеуказанных кристаллических форм нуждающемуся в этом пациенту. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена микрофотография ацетата флупиртина. На фиг. 2 представлена микрофотография малеата флупиртина. На фиг. 3 представлена порошковая диффракционная рентгенограмма ацетата флупиртина. Нафиг. 4 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) ацетата флупиртина. На фиг. 5 представлен инфракрасный спектр ацетата флупиртина. На фиг. 6 представлена порошковая диффракционная рентгенограмма пропионата флупиртина. На фиг. 7 представлена ДСК термограмма пропионата флупиртина. На фиг. 8 представлен инфракрасный спектр пропионата флупиртина. Подробное описание изобретения Так, как это используется в данном документе, понятие "отношение размеров" обозначает соотношение второго наибольшего размера кристаллической частицы (т.е. ее ширины) к наибольшему размеру кристаллической частицы (т.е. ее длине). Отношение размеров может быть определено по репрезентативному количеству кристаллов путем визуального наблюдения в световом микроскопе. Так, как это используется в данном документе, термин "неиглообразные кристаллы" обозначает кристаллические частицы, имеющие отношение размеров 0,2 или более. Предпочтительно отношение размеров составляет между 0,2 и 1,0, предпочтительно между 0,3 и 0,9, более предпочтительно между 0,4 и 0,8, а наиболее предпочтительно между 0,6 и 0,7. Так, как это используется в данном документе, термин "кристаллические частицы" предпочтительно обозначает кристаллические кислотно-аддитивные соли флупиртина, характеризующиеся тем, что имеют средний размер частицы, превышающий 30 мкм. Предпочтительно средний размер частицы превышает 50 мкм, более предпочтительно превышает 100 мкм, еще более предпочтительно более 150 мкм,а наиболее предпочтительно более 200 мкм. Кроме того, по причинам, связанным с эффективностью формы, предпочтительно, чтобы средний размер частицы составлял менее чем 1000 мкм, предпочтительно менее чем 500 мкм, еще более предпочтительно менее чем 300 мкм, а наиболее предпочтительно менее чем 250 мкм. Так, как это определено в данном документе, термин "размер частицы" относится к размеру наибольшего измерения кристаллической частицы, а средний размер частицы определяется по репрезента-2 020545 тивному числу кристаллов. Размер частицы может быть определен визуальным наблюдением в световом микроскопе. Так, как это используется в данном документе, термин "форма хранения" обозначает соль флупиртина, в которую путем окисления преобразовано свободное основание флупиртина для целей дальнейшего преобразования упомянутой соли в другую соль флупиртина. Например, в соответствии с вышеприведенным определением флупиртин ацетат может быть формой хранения основания флупиртина, если флупиртин получен и впоследствии преобразован через основание в, например, флупиртин глюконат. Данное изобретение относится к карбоксилатной кислотно-аддитивной соли флупиртина (флупиртин ацетату и флупиртин пропионату), которая имеет неиглообразную морфологию, в отличие от ранее известных солей флупиртина, т.е. эти соли по данному изобретению кристаллизуются как многоугольники, пластинки, кубы или короткие колонки. Это удивительно, поскольку, как описано в Chemiker Zeitung 105: 217-219, 1981, полагают, что линейная структура свободного основания флупиртина и гидрохлорида флупиртина индуцирует формирование иглообразных кристаллов. Неиглообразная морфология солей по данному изобретению может быть проиллюстрирована путем сравнения флупиртин ацетата с флупиртин малеатом, как это показано на фиг. 1 и 2 соответственно (см. также пример 3). Неиглообразная морфология вышеупомянутых солей флупиртина также приводит к более высокой насыпной плотности, что также очевидно из таблицы в примере 6. Это предпочтительно для упаковки и препаратов с контролируемым высвобождением, так как многоугольники и шестиугольники более легко покрываются оболочкой, чем иглообразные кристаллы, и, таким образом, также преодолеваются трудности, присущие ранее использовавшимися иглообразными кристаллами солей флупиртина. Кроме того, значительно меньшая иглообразность морфологии кристаллов обеспечивает лучшую текучесть и дозируемость. Таким образом, гексагональная или полигональная форма кристаллов этих солей флупиртина позволяет преодолеть трудности обработки, присущие иглообразным кристаллам солей флупиртина, таким как флупиртин малеат. В отличие от других кислотно-аддитивных солей, например малеата и глюконата, карбоксилатные кислотно-аддитивные соли флупиртина по данному изобретению (ацетат и пропионат флупиртина) проявляют существенно улучшенную стабильность к окислению (см. пример 7) и к обесцвечиванию при воздействии воздуха при периоде хранения 30 дней при комнатной температуре. Обесцвечивание может иметь место после продолжительного хранения или при воздействии воздуха. Обесцвечивание рассматривается как приводящее к ухудшению фармацевтического качества активного фармацевтического ингредиента (API) и может быть устранено путем использования защитной атмосферы в процессе производства и применения дорогостоящих упаковочных материалов на стадии конечных лекарственных форм. Эффект обесцвечивания известен для гидрохлорида флупиртина, глюконата флупиртина и обоих полиморфов малеата флупиртина. Эти свойства делают устойчивые к окислению соли флупиртина формулы (2) идеально пригодными в качестве формы хранения. Далее вышеупомянутые соли значительно более растворимы в этаноле и других спиртах, чем ранее известные кислотно-аддитивные соли флупиртина (см. пример 8). Соответственно, спиртовой компонент содержит по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере 40 мас.% общего веса растворителей. Предпочтительными спиртами являются фармацевтически приемлемые спирты, такие как известные в данной области техники. Предпочтительные примеры включают пропиленгликоль, этанол, 2-(2 этоксиэтокси)этанол, бензиловый спирт, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоль 200 и им подобное. Более предпочтительным является этанол. Кислотно-аддитивные соли согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способа, включающего взаимодействие свободного основания флупиртина (2-амино-3-карбэтоксиамино 6-(4-фторобензиламинопиридина) и карбоновой кислоты, с образованием реакционной смеси, из которой осаждается указанная кислотно-аддитивная соль. Свободное основание флупиртина может быть получено с помощью известных способов, которые описаны, например, в европейском патентеЕР 0977736, пример 2. В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий основание флупиртина и растворитель, взаимодействует с кислотой, таким образом образуя упомянутую реакционную смесь, в других флупиртин основание, кислоту и растворитель объединяют, образуя упомянутую реакционную смесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кислоту растворяют в растворителе перед реакцией с флупиртином основанием; в других кислота реагирует непосредственно, т.е. без растворителя. Раствор может быть получен путем объединения флупиртин основания и растворителя. Предпочтительно, если требуется, эту комбинацию нагревают с целью улучшить растворение. Предпочтительно нагревание проводится до температуры от около 30 до около 80 С, более предпочтительно до около 60 С. Предпочтительно с целью устранить окисление в этой реакции может быть использована защитная атмосфера, такая как азот или аргон. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, эфиры, спирты, кетоны, сложные эфиры, галогенированные растворители, нитрилы, воду или их смеси. Предпочтительно эфиры представляют собой простые С 3-С 7 эфиры, спирты представляют собой C1C5 спирты, кетоны представляют собой С 3-С 5 кетоны, сложные эфиры представляют собой C2-C6 сложные эфиры, галогенированные растворители представляют собой галогенированные C1-C6 растворители,нитрилы представляют собой С 2-С 3 нитрилы. Более предпочтительно галогенированные C1-C6 растворители представляют собой хлорированные C1-C3 растворители, а С 2-С 6 сложные эфиры представляют собой С 2-С 6 ацетаты. Предпочтительно С 3-С 7 эфиры представляют собой диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, третбутилметиловый эфир или их смеси. Предпочтительно C1-C5 спирты представляют собой метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-, изо- или трет-бутанол или их смеси. Предпочтительно С 3-С 5 кетоны представляют собой ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон или их смеси. Предпочтительно галогенированные C1-C6 растворители представляют собой дихлорметан, хлороформ или хлорбензол или их смеси; С 2-С 3 нитрилы представляют собой ацетонитрил, пропионитрил или их смеси; C2-C6 ацетаты представляют собой метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, бутилацетат или их смеси. Наиболее предпочтительно, C1-C5 спирты представляют собой метанол, этанол или изопропанол или их смеси. Наиболее предпочтительно растворитель представляет собой C1-C5 спирт, более предпочтительно - этанол или изопропанол. Также предпочтительно, чтобы флупиртин основание реагировало от приблизительно 1 до приблизительно 1,3 моль-эквивалента, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,2 мольэквивалента, а наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,1 моль-эквивалента соответствующей карбоновой кислоты на моль-эквивалент флупиртин основания. Предпочтительно карбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту. Предпочтительно упомянутая реакционная смесь представляет собой предпочтительно раствор, из которого кислотно-аддитивная соль осаждается. Осаждение происходит или самопроизвольно или вызывается путем уменьшения объема растворителя, и/или температуры, и/или добавления антирастворителя, и/или добавления кристаллов затравки. Обычно антирастворитель является менее полярным, чем реакционный растворитель, и, таким образом, его добавление приводит к образованию преципитата упомянутой соли. Примерами такого растворителя могут быть любые из упомянутых выше, а также толуол, бензол, гексан, циклогексан и пентан. Предпочтительно, температуру уменьшают до приблизительно 0C, приблизительно 5C. Осажденную соль собирают путем фильтрации или высушивания, которые могут быть дополнены дальнейшими стадиями очистки. Предпочтительно высушивание выполняют при пониженном давлении в течение около 12 ч. В соответствии с этой процедурой получают соли флупиртина высокой чистоты. Предпочтительно чистота составляет более чем примерно 95% площади под пиком при измерении с помощью ВЭЖХ. Таким образом, эти соли особенно пригодны для очистки флупиртина основания, так как они кристаллизуются в плотные полигональные формы и менее вероятно содержат включения растворителя и/или загрязнений. Структура и композиция полученных солей могут быть подтверждены аналитическими способами,такими как ЯМР-спектрометрия, инфракрасная спектрометрия, элементный анализ, анализ ДСК и определение точки плавления (см. примеры 1 и 2, а также фиг. 3-8). Соли, полученные способом, описанным выше, могут быть затем, если это необходимо, очищены путем перекристаллизации из соответствующих растворителей. Примеры таких растворителей включают изопропанол, ацетон, метиленхлорид и хлороформ. Кроме того, соли по данному изобретению могут быть затем очищены путем преобразования в свободное основание флупиртина, после чего следует экстракция или кристаллизация и повторное подкисление. В вышеописанном способе, когда кислота представляет собой уксусную кислоту, а растворитель представляет собой по меньшей мере один из эфиров, спиртов, кетонов, сложных эфиров, галогенированных растворителей, нитрилов, воду или их смеси, образуется кристаллическая форма флупиртин ацетата. Предпочтительный перечень растворителей представлен выше. В одном из вариантов осуществления данное изобретение представляет кристаллическую форму флупиртин ацетата, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из представленных на фиг. 1, порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,3, 10,5, 14,4, 20,4 и 24,50,2 градуса 2-; порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 3; и их комбинации. Вышеописанная кристаллическая форма флупиртин ацетата может быть дополнительно охарактеризована данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 7,2, 13,5, 14,9, 17,4, 21,6 и 27,10,2 2-, пика ДСК в области около 1322C, деривато-4 020545 граммы ДСК, представленной на фиг. 4, ИК-спектра с Фурье-преобразованием с пиками в области около 3389, 3129, 2986, 1725, 1641, 1555 и 1518 см-12 см-1, и ИК-спектра, представленного на фиг. 5; и их сочетания. В вышеописанном способе, когда кислота представляет собой пропионовую кислоту, а растворителем является по меньшей мере один из эфиров, спиртов, кетонов, сложных эфиров, галогенированных растворителей, нитрилов, воду или их смеси, образуется кристаллическая форма флупиртин пропионата. Предпочтительный перечень растворителей представлен выше. В одном из вариантов осуществления данное изобретение представляет кристаллическую форму флупиртин пропионата, характеризующуюся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,1, 13,3, 14,4, 24,4 и 27,70,2 градуса 2-, порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 6; и их сочетание. Вышеописанная кристаллическая форма флупиртин пропионата может быть дополнительно охарактеризована данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 7,1, 9,8, 16,2 и 22,40,2 2-, ИК-спектра с Фурье-преобразованием с пиками в области около 3394, 2991, 1721, 1643, 1464 и 12452 см-1, и ИК-спектра, представленного на фиг. 7; и их сочетание. Также соли по данному изобретению, а также их кристаллические формы особенно хорошо пригодны для фармацевтических препаратов, т.е. твердых или жидких фармацевтических препаратов. Кристаллы солей по данному изобретению более легко покрываются оболочкой и, таким образом, преодолеваются затруднения, связанные с приготовлением препаратов, присущие предшествующим композициям, использовавшим иглообразные кристаллы солей флупиртина. В одном из вариантов осуществления данное изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из вышеописанных кислотно-аддитивных солей флупиртина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Если требуется, ранее известные соли флупиртина, такие как флупиртин малеат и глюконат также могут быть использованы в дополнение к соединениям по данному изобретению. Фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать один или более дополнительных наполнителей, таких как, например, носители, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, пластификаторы, агенты, устраняющие липкость, агенты, устраняющие прозрачность, пигменты, антиоксиданты и им подобные. Специалистам в данной области техники ясно, что точный выбор наполнителя и его относительного количества зависит от типа фармацевтической композиции, активного фармацевтического ингредиента (API),дозировки и других факторов. В еще одном варианте осуществления данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну из вышеописанных кислотно-аддитивных солей флупиртина, изготовленную в соответствии со способом по данному изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. В еще одном варианте осуществления данное изобретение охватывает применение, по меньшей мере, одной из вышеописанных кислотно-аддитивных солей флупиртина для получения лекарственного препарата для лечения и предупреждения острых и хронических болей, болей, связанных с дегенеративными и воспалительными заболеваниями суставов, мышечным напряжением, мышечным спазмом, мышечной ригидностью, нейродегенеративными заболеваниями, деменцией, энцефалопатией, глазными болезнями, ишемией и инфарктом миокарда, ишемией и инфарктом мозга, шоком, шумом в ушах и гепатитом. В еще одном варианте осуществления данное изобретение охватывает применение по меньшей мере одной из вышеописанных кислотно-аддитивных солей флупиртина для получения фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления данное изобретение охватывает способ лечения и предупреждения острых и хронических болей, болей, связанных с дегенеративными и воспалительными заболеваниями суставов, мышечным напряжением, мышечным спазмом, мышечной ригидностью, нейродегенеративными заболеваниями, деменцией, энцефалопатией, глазными болезнями, ишемией и инфарктом миокарда, ишемией и инфарктом мозга, шоком, шумом в ушах и гепатитом, содержащий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из вышеописанных кислотноаддитивных солей флупиртина нуждающемуся в этом пациенту. Данное изобретение может быть далее иллюстрировано нижеследующими чертежами и не ограничивающими его примерами. Точка плавления Точку плавления определяли с помощью прибора Mettler-Toledo FP. Анализ методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) XRPD измеряли с помощью порошкового дифрактометра Philips X'Pert PRO со следующими параметрами. Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) ДСК измеряли с помощью ТА Instrument, сканирующего от 20 до 100C со скоростью сканирования 10C/мин. Образец помещали в закрытый алюминиевый лоток, а лоток сравнения готовили так же. Пример 1. Получение ацетата 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина В азотной атмосфере 40 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина растворяли в 1100 мл этанола (90%) при 60C. 8 г уксусной кислоты растворяли в 200 мл этанола при 20C. Смесь охлаждали до 40C. При перемешивании добавляли раствор уксусной кислоты. Раствор фильтровали при 20C, а кристаллизация происходила при охлаждении раствора до -15C в течение 24 ч. Продукт собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении и комнатной температуре в течение 12 ч. В результате высушивания получали 38,0 г белых кристаллов продукта.H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 1,19 (3H, с, 21-СН 3), 1,90 (3H, с, 26-CH3), 4,01-4,03 (2 Н, м, 20-СН 2),4,33-4,35 (2 Н, д, J=8 Гц, 12-СН 2), 5,20 (2 Н, с, 7-NH2), 5,65-5,67 (1 Н, д, 5-СН), 6,53 (1 Н, ушир.с, 11-NH),6,99-7,01 (1 Н, м, 4-СН), 7,07-7,11 (2 Н, т, J=8 Гц, 15/17-СН), 7,32-7,35 (2 Н, м, 14/18-СН), 8,18 1 Н, с, 8NH). Т.п. 131-132C Пример 2. Получение пропионата 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина В азотной атмосфере 30 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина и 7,5 г пропионовой кислоты добавляли к 500 мл изопропанола. Смесь нагревали до 60C. Образовывался прозрачный раствор флупиртин пропионата, и его содержали в течение 30 мин при 50C. Раствор фильтровали при 20C, а при охлаждении раствора до -5C в течение 12 ч происходила кристаллизация. Продукт собирали путем фильтрации и высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре в течение 12 ч. В результате высушивания получали 25 г белых кристаллов продуктаH-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 0,97 (3H, т, J=8 Гц, 22-СН 3), 1,17-1,20 (3H, м, 21-CH3), 2,17-2,21 (2 Н,м, 23-СН 2), 3,99-4,02 (2 Н, м, 20-СН 2), 4,34 (2 Н, Д, J=8 Гц, 12-СН 2), 5,21 (2 Н, с, 7-NH2), 5,66 1 Н, д, J=8 Гц, 5-СН), 6,55-6,56 (1 Н, м, 11-NH), 7,00 (1 Н, ушир.д, J=8 Гц, 4-СН 2), 7,09 (2 Н, т, J=8 Гц, 15/17-СН), 7,317,35 (2 Н, м, 14/18-СН), 8,19 (1 Н, с, 8-NH). Т.пл. 102,0C Пример 3. Получение, фиг. 1 и 2 Микрофотографии были получены путем приложения мягкого давления на материал образца в ступке с помощью пестика, переноса материала образца на покровное стекло микроскопа и покрытия его иммерсионным маслом, после чего проводилось наблюдение и регистрация изображения с помощью микроскопа Optech Biostar, снабженного поляризационным фильтром. Увеличение составляло 200, т.е. при ширине микрофотографии в 14 см, 1 см упомянутой фотографии соответствует около 0,06 мм. Пример 4 (для сравнения). Получение флупиртин малеата форма А в соответствии с US 5959115,пример 3 Получение чистой модификации А флупиртин малеата. Обезвоженный флупиртин малеат, который кристаллизовался из изопропанола и содержал 10% модификации А наряду с 90% модификации В (фиг. 8, нижняя кривая) диспергировали в изопропаноле в соотношении 1:0,8. После перемешивания оставляли на 200 мин при 20C, характеристическое сильное отражение модификации В при 5,52 I исчезало, и наблюдалось только характеристическое отражение модификации А при 6,9 и 9,22 I (фиг. 8, средняя кривая). Пример 5 (для сравнения). Получение формы В флупиртин малеата 30 г флупиртина основания растворяли в 1080 мл изопропанола при 60C. 12,8 г малеиновой кислоты растворяли в 96 мл изопропанола. Добавляли 0,2 г кристаллов флупиртин малеата В, приготовленного в соответствии с патентом ЕР 977736. Флупиртин малеат В изготавливали в соответствии с ЕР 977736 путем нагревания части малеата А в течение 2 ч при 150C. Раствор малеиновой кислоты добавляли к раствору флупиртина при 60C при перемешивании. Смесь перемешивали в течение 2 мин и охлаждали до 17C. Образовавшийся осадок фильтровали. Цвет осадка был белым. Образовалось 40,9 г продукта. Пример 6. Определение насыпной плотности солей флупиртина Объемную плотность определяли нижеследующим образом: не увеличивая его плотности, образец материала (около 4 г) вносили в 10-мл мерный цилиндр (0,2 мл). Определяли объем и точный вес внесенного образца. Объемную плотность рассчитывали как объем на 100,0 г образца материала. Пример 7. Стабильность солей флупиртина при хранении Проводили HPLC после изготовления солей и повторяли ее через 14 дней хранения при комнатной температуре в нормальной атмосфере, содержащей около 21% кислорода. Как ясно из таблицы, площадь под пиком сигнала флупиртина уменьшалась на 3,11% для формы А флупиртин малеата и на 3,22% для формы В флупиртин малеата по сравнению с лишь 0,9% для флупиртин ацетата. Пример 8. Профили растворения кислотно-аддитивных солей флупиртина в этаноле Растворение в этаноле измеряли, используя уплотненное вещество. Уплотнение: 100 мг вещества уплотняли с помощью гидравлического пресса. Диаметр отжатого осадка: 8,9 мм; давление 20 kp/см 2 в течение 15 с. Параметр выделения: контейнер, 50 UpM, 1000 мл среды 37C. Прибор: DT6R Dissolution Tester (ERWEKA). В определенные моменты времени забирали 5,0 мл раствора и измеряли в спектрофотометре по отношению к пробе сравнения на длине волны 244 нм. Раствор дополняли 5 мл растворителя. Количество выделившегося вещества в данные моменты времени рассчитывали, используя коэффициент чувствительности (абсорбция/мг вещества). Погрешность измерения: 10%. Аналогично с пропионовой солью трифлутатная соль флупиртина, изготовленная по примеру 9,полностью растворялась через 10 мин при перемешивании в этаноле. Пример 9 (для сравнения). Получение флупиртин трифлутата: 12 г трифторуксусной кислоты (TFA) добавляли в раствор 30 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4 фторбензиламино)пиридина в 200 мл изопропанола при 30C. Раствор перемешивали в течение 30 мин. Затем его охлаждали до -5C и содержали при этой температуре в течение 12 ч. Продукт собирали путем фильтрации и высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре в течение 12 ч. В результате высушивания получали 21,0 г белых кристаллов продукта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма флупиртин ацетата, характеризующаяся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,3, 10,5, 14,4, 20,4 и 24,50,2 2-, порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 3, и их сочетания. 2. Кристаллическая форма флупиртин пропионата, характеризующаяся данными, выбранными из группы, состоящей из порошковой рентгенограммы XRD с пиками в области около 5,1, 13,3, 14,4, 24,4 и 27,70,2 2-, порошковой рентгенограммы XRD, представленной на фиг. 6, и их сочетания. 3. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения острых и хронических болей,болей, связанных с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, мышечной ригидности, нейродегенеративных заболеваний, деменции, энцефалопатии, глазных болезней, ишемии и инфаркта миокарда, ишемии и инфаркта мозга, шока, шума в ушах или гепатита, содержащая кристаллическую форму по любому одному из пп.1 и 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. 4. Способ получения фармацевтической композиции, включающей объединение по меньшей мере одной из кристаллических форм по любому одному из пп.1 и 2, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя. 5. Применение по меньшей мере одной из кристаллических форм по любому одному из пп.1 и 2 для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения острых и хронических болей, болей, связанных с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения,мышечного спазма, мышечной ригидности, нейродегенеративных заболеваний, деменции, энцефалопатии, глазных болезней, ишемии и инфаркта миокарда, ишемии и инфаркта мозга, шока, шума в ушах или гепатита. 6. Применение по меньшей мере одной из кристаллических форм по любому одному из пп.1 и 2 для получения фармацевтической композиции. 7. Способ лечения или предупреждения острой или хронической боли, боли, связанной с дегенеративным или воспалительным заболеванием суставов, мышечного напряжения, мышечного спазма, мышечной ригидности, нейродегенеративных заболеваний, боли в спине, деменции, энцефалопатии, глазных болезней, ишемии или инфаркта миокарда, ишемии или инфаркта мозга, шока, шума в ушах или гепатита, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну из кристаллических форм по любому одному из пп.1 и 2, нуждающемуся в этом пациенту.