Способ получения гемикальциевой соли (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты

009194 Область техники Изобретение относится к новому способу получения гемикальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты формулы I, известной под МНН розувастатин. Указанное лекарство является одним из наиболее известных фармацевтических агентов, понижающих уровень липидов и холестерина. Предшествующий уровень техники Розувастатин обычно производят, в соответствии с опубликованным патентом ЕР 521471, из натриевой соли(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5 ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты и подходящей водорастворимой соли кальция, предпочтительно из хлорида кальция. Исходная натриевая соль может быть получена согласно вышеупомянутому патенту из метилового эфира(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты формулы II путем гидролиза в растворе гидроксида натрия в этиловом спирте. Позже в заявке на Международный патент WO 00/49014 был предложен способ получения указанной соли из трет-бутил-(Е)-(6-[2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил](4R,6S)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)-ацетата формулы III Этот промежуточный продукт сначала превращают в соответствующую натриевую соль путем последовательного перемешивания сначала с соляной кислотой, а затем с гидроксидом натрия. Затем, добавляя хлорид кальция к водному раствору натриевой соли, получают кальциевую соль. Однако соль,полученная таким способом, содержит примеси неорганических веществ. Например, остаток гидроксида натрия взаимодействует с хлоридом кальция с образованием нерастворимого в воде гидроксида кальция. Авторы новой заявки на патент (WO 00/042024) доказали, что вещество, получаемое согласно патенту ЕР 521471, имеет аморфную структуру, однако способ его получения трудновоспроизводим. Согласно другой заявке на патент (WO 03/016317) кальциевую соль можно также получить в результате взаимодействия гидроксида кальция с лактоном формулы IV или с другими сложными эфирами розувастатина. Целью данного изобретения является создание нового усовершенствованного способа получения гемикальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин 5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты (розувастатина), который не будет обладать вышеупомянутыми недостатками, а также усовершенствованного способа получения аморфной формы.-1 009194 Описание изобретения Сущность изобретения состоит в усовершенствованном способе получения гемикальциевой соли(E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты формулы I, при котором водный раствор натриевой или калиевой соли (E)7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, в который возможно добавляют гидроксид натрия или калия или другие натриевые или калиевые соли, дающие неорганические анионы, экстрагируют органическим растворителем, не полностью смешивающимся с водой, который выбран из R1COOR2, R1COR2 и R1OH, где R1 и R2 соответственно представляют собой водород или остаток C1-C10 алифатического углеводорода, С 6 ароматического углеводорода, С 5 или С 6 циклического углеводорода, или комбинацию алифатического и ароматического или циклического углеводорода; причем полученный экстракт перемешивают с водным раствором неорганической кальциевой соли или кальциевой соли органической кислоты, имеющей длину цепи 1-5 атомов углерода, а затем продукт формулы I выделяют охлаждением и/или добавлением антирастворителя и фильтрацией. Водный раствор натриевой или калиевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты предпочтительно получают поэтапно путем кислотного гидролиза и последующего щелочного гидролиза защищенного сложного эфира формулы III или путем щелочного раскрытия лактона формулы IV Экстракцию натриевой или калиевой соли из водного раствора проводят с помощью сложного эфира формулы R1COOR2, где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, более предпочтительно экстракцию проводят с помощью сложного эфира формулы R1'COOR2', где R1' и R2' независимо представляют собой водород или C1-C5 алифатический остаток, предпочтительно с помощью этилацетата. Эта методика в целом основана на неожиданном открытии, что натриевую или калиевую соль (E)-7[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты можно количественно экстрагировать из водной фазы в растворители типа сложных эфиров, кетонов или спиртов формул R1COOR2, R1COR2 или R1OH, где R1 и R2 имеют значения,указанные выше. Натриевую или калиевую соль, полученную таким образом, можно количественно превратить в кальциевую соль путем перемешивания с водным раствором неорганической или органической кальциевой соли. Затем розувастатин можно выделить выпариванием и кристаллизацией. Другой аспект изобретения состоит в новом способе получения аморфной формы, основанном на растворении кальциевой соли розувастатина в подходящем растворителе и добавлении розувастатина в антирастворитель, в котором розувастатин полностью нерастворим или слаборастворим. Раствор гемикальциевой соли розувастатина в органическом растворителе, выбранном из R1COOR2, R1COR2 илиR1OH, где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, добавляют по каплям к антирастворителю, в котором розувастатин нерастворим, выбранному из группы, включающей воду и соединения формул R1H илиR1OR2, где R1 и R2 имеют значения, указанные выше. Соединение формулы I растворяют в растворителе, предпочтительно выбранном из R1'COOR2',1'R COR2' или R1'OH, где R1' и R2' имеют значения, указанные выше, и добавляют по каплям к антирастворителю, в котором розувастатин нерастворим, выбранному из группы, включающей воду и соединения формул R1'H, R1'OR2', где R1' и R2' имеют значения, указанные выше. Соединение формулы I предпочтительно растворяют в растворителе, выбранном из группы, включающей кетоны, в частности, ацетон, этилметилкетон, изопропилметилкетон, спирты, в частности, метанол, этанол, изопропанол или бутанолы, и другие сложные эфиры, в частности, эфиры муравьиной кислоты, уксусной кислоты или пропионовой кислоты с метиловым, этиловым или пропиловым спиртом,продукт затем осаждают растворителем, выбранным из группы, включающей гептан, пентан, циклогексан, толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир или воду.-2 009194 Краткое описание фигур На чертеже показана картина дифракции аморфного образца гемикальциевой соли розувастатина. Подробное описание изобретения Сложные эфиры розувастатина или розувастатин лактон формулы IV можно подвергать гидролизу с гидроксидом натрия в водном тетрагидрофуране, а полученную в результате натриевую соль розувастатина можно количественно экстрагировать в органическую фазу, предпочтительно с помощью этилацетата. Натриевую соль, полученную таким способом, превращают в кальциевую соль, перемешивая раствор натриевой соли в этилацетате или в другом растворителе вышеупомянутого типа, содержащем растворимую в воде кальциевую соль, предпочтительно ацетат кальция. Остаточные неорганические примеси затем удаляют путем промывки деминерализованной водой. В результате выпаривания и кристаллизации можно получить розувастатин, который содержит неорганические примеси. Получаемый согласно первоначальному патенту ЕР 521471 розувастатин имеет аморфную структуру, однако способ, описанный в указанном документе, не является воспроизводимым. Аморфная форма обычно обладает отличными от кристаллических форм характеристиками растворимости и биологической доступности (Konno T.: Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2003). В случае розувастатина, который плохо растворим в воде, важно, чтобы способ получения аморфной формы был воспроизводимым. При выполнении описанного нами способа оказалось, что полностью аморфный розувастатин может быть получен путем растворения кристаллического или полукристаллического розувастатина в растворителе, в котором розувастатин растворим в холодном состоянии или при повышенной температуре,выбранном из R1COOR2, R1COR2 или R1OH, где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и добавления полученного в результате раствора к антирастворителю, в котором розувастатин нерастворим, выбранному из воды, R1H и R1OR2, где R1 и R2 имеют значения, указанные выше. Растворители, в которых розувастатин растворим в холодном состоянии или при повышенной температуре, включают растворители, в которых растворимость розувастатина больше, чем 1 г в 1 мл. Можно использовать также смеси подходящих растворителей. Примеры таких предпочтительных растворителей включают метанол, этилметилкетон или этилацетат. Антирастворители, в которых розувастатин нерастворим, включают те, в которых 1 г вещества не растворяется в 1000 мл растворителя в холодном состоянии. Предпочтительные примеры таких растворителей включают гексан, пентан, диэтиловый эфир или воду. Более подробный перечень этих растворителей представлен выше. Дифракционная картина полностью аморфного образца (полученного согласно примеру 5) показана на фиг. 1; измерения проводили на дифрактометре SEIFERT 3000XRD с графитным монохроматором, излучением CoK (= 1,790 ) в пределах диапазона 2,5-402 со ступенью 0,03. Изобретение более подробно освещается приведенными ниже примерами. Эти примеры, которые иллюстрируют предпочтительные варианты получения розувастатина согласно изобретению, носят только иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения ни в каком отношении. Полукристаллический розувастатин, использованный в примере 5, был получен согласно первоначальному патенту ЕР 521471. Кристаллический розувастатин, использованный в примерах 6 и 7, был получен согласно WO 00/042024. Примеры Пример 1. Тетрагидрофуран (75 мл) добавляли к лактону IV (5 г, 10,8 ммоль). К полученному в результате раствору в течение 5 мин добавляли раствор 40% NaOH (10 мл), образовавшуюся гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 17 ч и затем наливали ее в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (150 мл) и гексан (50 мл). После перемешивания органический слой отделяли и экстрагировали водный слой смесью гексана (40 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). После полного разделения водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 40 мл, 3 х 20 мл). Затем экстракт в этилацетате 3 раза поочередно перемешивали с деминерализованной водой (5 мл), каждый раз содержащей 1 г ацетата кальция в 5 мл воды. Полученный в результате экстракт в этилацетате промывали деминерализованной водой (2 х 5 мл), после высушивания концентрировали в вакуумном испарителе до объема 30 мл и добавляли по каплям к гексану (150 мл), получая после фильтрации 4,5 г аморфного розувастатина. 1MC для C22H28FN3O6SNa [M + Na]+: вычислено 504,1; обнаружено 503,8. Пример 2. Калиевую соль розувастатина получали согласно методике, описанной в примере 1, используя гидроксид калия вместо гидроксида натрия для гидролиза сложного эфира. Этот раствор далее обрабатывали согласно методике, описанной в примере 1, получая 4,2 г аморфного розувастатина. Пример 3. Тетрагидрофуран (15 мл) добавляли к сложному эфиру III (1 г, 1,7 ммоль), а затем, когда образовывался прозрачный раствор, добавляли 10% HCl (4 мл). Эту смесь дополнительно перемешивали в течение-3 009194 24 ч при температуре окружающей среды. Затем к этому раствору добавляли раствор 40% NaOH (2 мл) в течение 5 мин и образовавшуюся гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 17 ч и затем наливали в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (30 мл) и гексан (10 мл). После встряхивания органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали смесью гексана (8 мл) и тетрагидрофурана (2 мл). После полного разделения водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 20 мл, 3 х 10 мл). Объединенные экстракты в этилацетате 3 раза поочередно перемешивали с деминерализованной водой (1 мл), каждый раз содержащей 0,2 г ацетата кальция в 1 мл воды. Полученный в результате этилацетатный раствор промывали деминерализованной водой (2x3 мл) и после высушивания сульфатом кальция выпаривали в вакуумном испарителе. После кристаллизации из ацетонитрила и воды получали 0,7 г розувастатина. Пример 4. Тетрагидрофуран (15 мл) добавляли к сложному эфиру II (1 г, 2 ммоль) и после полного растворения к полученному раствору в течение 5 мин добавляли раствор 40% NaOH (2 мл); образовавшуюся в результате гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 17 ч, а затем наливали в делительную воронку, содержащую деминерализованную воду (30 мл) и гексан (10 мл). После перемешивания органический слой отделяли и водный слой экстрагировали смесью гексана (8 мл) и тетрагидрофурана (2 мл). После полного разделения водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х 20 мл, 3 х 10 мл). Этилацетатный раствор 3 раза поочередно преремешивали с деминерализованной водой (1 мл), каждый раз содержащей 0,2 г ацетата кальция в 1 мл воды. Полученный в результате этилацетатный раствор промывали деминерализованной водой (2x3 мл) и выпаривали в вакуумном испарителе. После кристаллизации из ацетонитрила и воды получали 0,7 г розувастатина. Пример 5. Полукристаллический розувастатин (1 г) растворяли в этилметилкетоне (10 мл) при 40 С. После фильтрации полученный в результате раствор добавляли по каплям к пентану (70 мл), при этом энергично перемешивая смесь. После перемешивания в течение 30 мин раствор отбирали и высушивали в вакууме, получая 0,95 г аморфного розувастатина. Пример 6. Кристаллический розувастатин (1,5 г) растворяли в метаноле (10 мл) при 25 С. После фильтрации полученный в результате раствор добавляли по каплям к воде (150 мл), при этом энергично перемешивая смесь при 5 С. После 30 мин перемешивания раствор отбирали и высушивали в вакууме, получая 1,3 г аморфного розувастатина. Пример 7. Кристаллический розувастатин (1 г) растворяли в метаноле (10 мл) при 25 С. После фильтрации полученный в результате раствор добавляли по каплям к диэтиловому эфиру (150 мл) при 25 С. После 30 мин перемешивания раствор отбирали и высушивали в вакууме, получая 0,7 г аморфного розувастатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гемикальциевой соли отличающийся тем, что водный раствор натриевой или калиевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6 изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, в который, возможно, добавлены гидроксид натрия или калия или другие натриевые или калиевые соли, дающие неорганические анионы, экстрагируют органическим растворителем, не полностью смешивающимся с водой, который выбран из R1COOR2, R1COR2 и R1OH, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, или остаток C1-C10 алифатического углеводорода, С 6 ароматического углеводорода,С 5 или С 6 циклического углеводорода, или комбинацию алифатического и ароматического или циклического углеводорода; затем полученный экстракт перемешивают с водным раствором неорганической илиC1-C5 органической кальциевой соли и выделяют продукт формулы I путем охлаждения и/или добавления антирастворителя и фильтрации, далее этот продукт, возможно, преобразуют в аморфную форму. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что водный раствор натриевой или калиевой соли (Е)-7-[4-(4 фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6 гептеновой кислоты получают поэтапно путем кислотного гидролиза и последующего щелочного гидро-4 009194 лиза защищенного сложного эфира формулы II или путем щелочного раскрытия лактона формулы IV 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что экстракцию натриевой или калиевой соли из водного раствора проводят сложным эфиром формулы R1COOR2, где R1 и R2 такие, как определено в п.1. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что экстракцию проводят сложным эфиром формулы R1'COOR2', где R1' и R2' независимо представляют собой водород или C1-C5 алифатический остаток, предпочтительно этот сложный эфир представляет собой этилацетат. 5. Способ по п.1 получения аморфной формы гемикальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6 изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты формулы I, то есть розувастатина, при котором раствор гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4 фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидрокси-6 гептеновой кислоты в органическом растворителе, выбранном из R1COOR2, R1COR2 и R1OH, где R1 и R2 такие, как определено в п.1, добавляют по каплям к растворителю, в котором розувастатин нерастворим,выбранному из группы, включающей воду и соединения формул R1H и R1OR2, где R1 и R2 такие, как определено в п.1. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы I растворяют в растворителе, выбранном из R1'COOR2', R1'COR2' и R1'OH, где R1' и R2' такие, как определено в п.4, и добавляют по каплям к растворителю, в котором розувастатин нерастворим, выбранному из группы, включающей воду и соединения формул R1' Н или R1'OR2', где R1' и R2' такие, как определено в п.4. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы I растворяют в растворителе, выбранном из группы, включающей кетоны, в частности, ацетон, этилметилкетон, изопропилметилкетон,спирты, в частности, метанол, этанол, изопропанол или бутанолы, другие сложные эфиры, в частности,эфиры муравьиной кислоты, уксусной кислоты или пропионовой кислоты с метиловым, этиловым или пропиловым спиртом; затем полученный продукт осаждают растворителем, выбранным из группы,включающей гептан, пентан, циклогексан, толуол, петролейный эфир, диэтиловый эфир и воду.