Комбинированный анальгетик на основе парацетамола

КОМБИНИРОВАННЫЙ АНАЛЬГЕТИК НА ОСНОВЕ ПАРАЦЕТАМОЛА Предложен новый фармацевтический комбинированный препарат на основе парацетамола,обладающий лучшим терапевтическим индексом, чем у препарата сравнения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "АФОФАРМ" (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к медицине и фармакологии, конкретно к новым комбинированным анальгетикам на основе парацетамола, содержащим в качестве другого базового компонента нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат (НПВП). Изобретение может быть использовано для лечения широкого круга патологических состояний различного генеза, сопровождающихся развитием болевого синдрома. Сведения о предшествующем уровне техники Комбинированные анальгетики на основе парацетамола - совокупность комбинированных лекарственных средств безрецептурного отпуска, предназначенных для купирования приступов боли слабой и умеренной выраженности. В зависимости от того, в сочетании с какими лекарственными средствами используется парацетамол, все комбинированные препараты на его основе принято разделять на следующие группы, которые в некоторой степени перекрываются: 1. В комбинации с психолептиками (с барбитуратами): "Квинталгин", "Пенталгин-ICN", "Пенталгин-Нова", "Пенталгин-ФК", "Сантопералгин", "Седал-М", "Седальгин-Нео", "Пенталгин Плюс", "НеоТеофедрин", "Теофедрин-Н" и др. 2. В комбинации с другими препаратами, исключая психолептики: 2.1. В сочетании с опиоидами (чаще всего с кодеином): "Проходол форте", "Солпадеин", "Ношпалгин", "Юниспаз", "Каффетин" и др. 2.2. В сочетании с другими ненаркотическими анальгетиками и/или кофеином: "Мигренол", "Панадол Экстра", "Паноксен" (содержащий парацетамол + диклофенак), "Брустан", "Ибуклин" (содержащие парацетамол + ибупрофен), "Цитрамон-МФФ", "Цитрамон П", "Цитрамон-Акри" (содержащие парацетамол + ацетилсалициловая кислота + кофеин) - аналоги предлагаемой фармацевтической композиции(справочник Видаль, 2010) и др. 2.3. В различных сочетаниях с противоотчными, отхаркивающими средствами и аскорбиновой кислотой (комбинированные средства для устранения симптомов ОРЗ и простуды): "Эффералган с витамином С", "Колдрекс ХотРем", "Колдрекс", "ТераФлю","АнтиФлу", "Ринза", "Антигриппин", "Фервекс" и многие другие. 2.4. Немногочисленная группа, в которой парацетамол используется в сочетании с другими препаратами, состоящая из "Триган-Д" и "Фемизола". Среди отмеченных групп комбинированных анальгетиков особенно отметим препараты, содержащие нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), которые являются одними из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии. НПВП широко применяются в медицине уже более 40 лет и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических лекарственных средств (ЛС) для купирования боли, воспаления и лихорадки [Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2: вопросов больше, чем ответов. РМЖ. 2005 г., том 13,7, с. 383-392. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях. Consilium medicum 2002. Том 04/ 8]. Благодаря приемлемой сравнительно низкой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных ЛС. Вместе с тем, многолетний опыт применения НПВП позволил выявить целый ряд серьезных побочных эффектов данной группы лекарственных препаратов: головная боль, головокружение, нарушения агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения и, наконец,самое существенное - токсическое действие НПВП на желудочно-кишечный тракт. Хорошо известно,что вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия нестероидные средства вызывают ее повреждение с возможным развитием изъязвлений и кровотечений. "При систематическом приеме НПВП эти явления возникают в значительном проценте случаев" [Д.А. Харкевич, "Фармакология", 2004]. Расшифровка механизмов, лежащих в основе противовоспалительной активности и побочных эффектов НПВП, и разработка на этой основе новых препаратов этого класса по праву считается одним из крупных достижений фармакологии конца XX века [Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные осложнения ингибиторов ЦОГ-2: вопросов больше, чем ответов. РМЖ. 2005 г., том 13,7, с. 383-392. Козачок Н.Н., Селюк М.Н., Бычкова С.А. Оптимальный выбор нестероидного противовоспалительного препарата в современной клинической практике. Справочник специалиста. 2007, 8(212)]. Принцип создания новых препаратов на основе НПВП заключается в сохранении выраженности эффекта, характерного для НПВП (триада - противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее действия) и возможном улучшении профиля безопасности. Принцип осуществляется подбором сочетания НПВП с другими анальгетиками, относящимися к другим видам анальгезирующих средств. При этом широта терапевтического использования естественным образом расширяется при использовании анальгезирующих средств, обладающих механизмом действия, отличным от действия НПВП, и как следствие - оказывающих отличное от НПВП фармакологиче-1 019805 ское действие. Тем не менее, характерной чертой большинства созданных комплексных анальгетиков на основе НПВП является сочетание НПВП с одним или двумя (так, чтобы общее число субстанций было не более трех) дополнительными анальгетиками (см. состав аналогов). Это объясняется тем, что в противном случае возникают значительные трудности в достижении описанного выше баланса выраженности активности действия (профиля эффективности) и профиля безопасности. Наиболее сложным и близким по составу компонентов к предлагаемому, в котором указанный баланс был достигнут, является препарат заявителя Пенталгин Н (выбран заявителем в качестве прототипа). В его состав входит анальгин (часто применяется как альтернатива парацетамола, относится к НПВП, группе производных пиразолона) + фенобарбитал + кодеин + напроксен + кофеин (справочник Видаль, 2010). В качестве вспомогательных веществ лекарственная форма содержит крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон), натрия цитрат, магния стеарат. Несомненным достоинством этого препарата является простота изготовления (не требуется, в частности, разделения компонентов по их сочетаемости), небольшой ассортимент вспомогательных веществ. Однако входящие в состав препарата метамизол натрия (анальгин), кодеин и фенобарбитал могут стать причиной таких побочных эффектов, как диспептические расстройства (тошнота, рвота, запор),боли в эпигастрии, головокружение, сонливость, сердцебиение, в редких случаях - угнетение кроветворения (лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз), при длительном приеме в высоких дозах - нарушение функции печени и почек. Наличие в составе препарата двух НПВС периферического действия(анальгин и напроксен) повышает риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ. Также при применении препарата следует соблюдать осторожность и воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. Кроме того, компоненты препарата - кодеин и фенобарбитал, имеют риск нецелевого использования. Таким образом, в настоящее время имеется настоятельная потребность в создании новых анальгетиков широкого спектра действия, не имеющих ограничений по применению, отмеченных выше. Изобретательской задачей является создание более безопасного комбинированного анальгетика с лучшим терапевтическим индексом (отношение среднесмертельной к среднеэффективной дозам) и большим терапевтическим диапазоном. Сущность изобретения Изобретательская задача решается тем, что предлагается фармацевтический препарат для перорального приема, обладающий анальгезирующей активностью, содержащий парацетамол, кофеин, напроксен, дротаверин и фенирамин (или их соли) в эффективных количествах и вспомогательные вещества. Согласно типовой клинико-фармакологической статье Государственного реестра лекарственных средств (ТКФС) общепринятыми дозами для компонентов являются Парацетамол: при монотерапии разовая доза согласно ТКФС составляет 500 мг, максимальная разовая 1 г. Как правило, в состав комбинированных препаратов парацетамол включен в дозе 300-750 мг. Напроксен: при монотерапии разовая доза согласно ТКФС составляет 275-750 мг, максимальная разовая доза 825 мг. Как правило, в состав комбинированных препаратов напроксен включен в дозе 100 мг. Кофеин безводный: как при монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов используется в дозе 30-50-100 мг на прием. Максимальная разовая доза 400 мг. Дротаверина гидрохлорид: как при монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов используется в дозе 40-80 мг на прием. Фенирамин: средняя разовая доза при приеме внутрь для взрослых составляет 25 мг, в составе комбинированных препаратов - 10-25 мг. Данные количества могут быть использованы и в предлагаемом составе, однако по изобретению эффективные количества компонентов состава могут быть несколько расширены и в одной дозе составляют, мг: Предпочтительно, чтобы содержание действующих веществ в препарате составляло 10-90% от общего веса. Изобретательская задача решается также созданием фармацевтического препарата для перорального приема, обладающего анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью,-2 019805 содержащего Парацетамол, Напроксен, Кофеин, Фенирамина малеат и Дротаверина гидрохлорид и вспомогательные вещества, представляющего собой спрессованные гранулы, при этом первые гранулы включают Парацетамол, Напроксен, Кофеин, вторые гранулы включают Парацетамол и Фенирамина малеат и третьи гранулы включают Парацетамол и Дротаверина гидрохлорид, а вспомогательные вещества входят в состав гранул, гранулирующего раствора и готовой смеси для таблетирования, при следующем предпочтительном соотношении компонентов препарата, мг в одной дозе: Действующие компоненты: Вспомогательные вещества для гранул: Вспомогательные вещества для гранул и для готовой смеси для таблетирования: Вспомогательные вещества для гранулирующего раствора: Препарат предпочтительно представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой при следующем соотношении компонентов оболочки, мг на одну таблетку: Заявителем неожиданно было установлено, что предлагаемый состав действующих и вспомогательных веществ позволяет не только расширить терапевтические возможности препарата (добиться выраженной эффективности при более широком спектре болевых синдромов за счет воздействия на разные механизмы формирования боли), но и получить более выраженный терапевтический эффект при меньшей токсичности препарата, что позволит повысить безопасность терапии для пациентов. Состав и предлагаемая лекарственная форма позволяют получать готовый продукт со стабильным качеством, свободный от вредных примесей (продуктов распада/взаимодействия исходных лекарственных субстанций с потенциальными реагентами), наличие которых неизбежно приводит к дополнительной токсичности комбинированного препарата. Так, в частности, было экспериментально установлено, что при использовании трех охарактеризованных выше гранулятов при производстве таблетки достигается наибольшая стабильность лекарственной формы при хранении. Ниже приведены примеры получения твердых готовых форм, а также биологический пример, подтверждающие достижение технического результата и промышленную применимость предлагаемого изобретения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения. Пример 1. Лекарственный препарат и способ его получения. По примеру могут быть получены следующие составы препарата на одну дозу (таблетку). Таблица 1 Содержание суммы действующих веществ составляет приблизительно 64 вес.% от общего веса препарата, остальные 36% приходятся на вспомогательные вещества. Содержание действующих веществ по примеру 1 составляет, мг: Для получения таблеток указанного выше состава в способе использованы следующие расчетные количества сырья для проведения загрузки на пилотной установке. Изложение технологического процесса Подготовка сырья Просев сырья Просев сырья проводят на вибрационном сите, предварительно установив необходимую сетку. Таблица 3 Приготовление увлажнителя 1) Приготовление 15% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы с красителем Таблица 4 Приготовление раствора красителей Таблица 5 В лабораторный стакан объмом 1000 мл отвешивают воду очищенную, нагревают до температуры 60-70 С и при постоянном перемешивании добавляют гидроксипропилцеллюлозу. Перемешивание проводят в течение 40 мин до получения однородного, прозрачного раствора. В отдельном лабораторном стакане объмом 100,0 мл готовят раствор красителей: нагревают воду очищенную до 755 С и при перемешивании прибавляют красители - хинолиновый желтый и индигокармин. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Далее в раствор ГПЦ добавляют раствор красителей и перемешивают 15-20 мин до получения однородно окрашенного раствора. Полученный раствор фильтруют через сито 61 (0,090,015) мм. 2) Приготовление раствора лимонной кислоты В лабораторный стакан объемом 100 мл отвешивают воду очищенную и при перемешивании добавляют лимонную кислоту. Перемешивание продолжают до полного растворения лимонной кислоты. 3) Приготовление спиртового раствора бутилгидрокситолуола Таблица 7 В лабораторный стакан объемом 100 мл отвешивают спирт этиловый и при перемешивании добавляют бутилгидрокситолуол. Перемешивание продолжают до полного растворения бутилгидрокситолуола. В полученный раствор ГПЦ с красителями добавляют водный раствор кислоты лимонной и спиртовый раствор бутилгидрокситолуола. Раствор тщательно перемешивают. Готовый раствор используют в качестве увлажнителя в процессе приготовления гранулятов. Приготовление смеси для таблетирования. В технологическую тару отвешивают на весах просеянное сырь в количестве, указанном в табл. 2. Приготовление гранулята 1. В смеситель вертикальный загружают парацетамол, напроксен, кофеин, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, натрия кроскармеллозу и перемешивают в течение 20 мин. Увлажнитель вводят в количестве 440,0 г в 2 приема: 1) 300,0 г - перемешивают 5 мин; 2) 140,0 г - перемешивают 5 мин. Влажную грануляцию проводят на вертикальном грануляторе через сетку с диаметром отверстий 4,0 мм. Сушку гранулята проводят в сушилке полочной при температуре 50-60 С до содержания остаточной влаги 1,7-2,1%. Сухую грануляцию проводят на вертикальном грануляторе через сетку с размером отверстий 1,5 мм, затем вручную через сито с диаметром отверстий 1,0 мм. Приготовление гранулята 2. В смеситель вертикальный загружают парацетамол, дротаверина гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, натрия кроскармеллозу и перемешивают в течение 20 мин. Увлажнитель вводят в сухую смесь в количестве 250,0 г в два приема: 1) 150,0 г - перемешивают 5 мин; 2) 100,0 г - перемешивают 5 мин. Влажную грануляцию проводят на вертикальном грануляторе через сетку с диаметром отверстий 4,0 мм. Сушку гранулята проводят в сушилке полочной при температуре 50-60 С до содержания остаточной влаги 1,7-2,1%. Сухую грануляцию проводят на вертикальном грануляторе через сетку с размером отверстий 1,5 мм, затем вручную через сито с диаметром отверстий 1,0 мм. Приготовление гранулята 3. В технологическую тару отвешивают парацетамол, фенирамина малеат, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, натрия кроскармеллозу и перемешивают вручную в течение 10 мин. Увлажнитель вводят в сухую смесь в количестве 260,0 г в два приема. Влажную грануляцию проводят вручную через сито с диаметром отверстий 2,0 мм. Сушку гранулята проводят в сушилке полочной при температуре 50-60 С до содержания остаточной влаги 1,7-2,1%. Сухую грануляцию проводят вручную через сито с диаметром отверстий 1,0 мм. Объединение гранулятов. В технологической таре смешивают грануляты 1, 2 и 3 в соотношении 1,0 (100%):0,664(100%):0,628 (100%): 1) смешивают гранулят 1 с гранулятом 2 в течение 2 мин; 2) отвешивают гранулят 3 в указанном соотношении и перемешивают всю массу в течение 3 мин; 3) опудривание гранулятов проводят вручную в лабораторной мкости в течение 3 мин. Состав опудривающей смеси: натрия кроскармеллоза, магния стеарат, тальк. Таблетирование. Таблетирование проводили на таблеточном прессе с использованием двояковыпуклого прессинструмента диаметром 13 мм. Средняя масса ядра 0,80 г 5%. Хранить ядра необходимо в сухом, защищенном от света месте при температуре воздуха не более 25 С, относительной влажности воздуха В мкость с мешалкой загружают 1039,1 г спирта этилового и растворяют при постоянном перемешивании 59,33 г ГПМЦ (не менее 30 мин). После полного растворения ГПМЦ добавляют 18,87 г ПВП К 25 и перемешивают до получения прозрачного гомогенного раствора. После чего в раствор добавляют 265,0 г воды очищенной. В лабораторном стакане объемом 250 мл замачивают 20,56 г талька, 16,72 г титана диоксида и 5,36 г твина-80 в 66,67 г воды очищенной. В воде очищенной, нагретой до 70-80 С растворяют красители: хинолиновый жлтый и индигокармин. Раствор с красителями переносят в основной раствор. Суспензию с диоксидом титана, тальком и твином переносят в основной раствор. Пленочную суспензию перемешивают в течение 60 мин и фильтруют через сито 61 (0,090,015) мм, сито промывают водой в количестве 66,66 г. Нанесение оболочки. Нанесение оболочки проводят в автоматической установке в соответствии с режимом, указанным в табл. 8. Форсунка 4. Время истечения готовой суспензии 31-37 с. Режим нанесения пленочной суспензии на таблетки-ядра. Таблица 8 Хранить таблетки, покрытые оболочкой необходимо в сухом, защищенном от света месте, при температуре воздуха не более 25 С, относительной влажности воздуха (605)%. Примеры 2-3. Осуществляли операции приготовления препарата, изложенные в примере 1, однако по примеру 2 содержание суммы действующих веществ составляет приблизительно 10 вес.% от общего веса препарата, остальные 90% приходятся на вспомогательные вещества. Содержание действующих веществ в препарате (на одну дозу) составляет, мг: По примеру 3 содержание суммы действующих веществ составляет приблизительно 90 вес.% от общего веса препарата, остальные 10% приходятся на вспомогательные вещества. Содержание действующих веществ в препарате (на одну дозу) составляет, мг: Пример 4. Биологические испытания. Композицию исследовали на изучение острой и субхронической токсичности (общетоксическое действие), анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активности в сравнении с препаратом "Пенталгин-Н" производства ОАО "Фармстандарт-Лексредства". 1. Изучение острой и субхронической токсичности композиции. При изучении острой токсичности белым мышам обоего пола однократно внутрижелудочно вводи- 10019805 лись препараты по данному изобретению и "Пенталгин-Н" (прототип), внутрижелудочно в дозах 0,5 таб/кг, 1 таб/кг, 1,5 таб/кг, 2 таб/кг, 2,5 таб/кг (по примеру 1) в объеме, допустимом для внутрижелудочного введения данному виду животных. Выявлено, что изучаемые препараты в указанных дозах при однократном приеме не оказывают дозозависимое токсическое действие, вызывая гибель животных в течение первых 3 суток наблюдения. Рассчитанное по методу Штабского значение LD50 для комбинаций по предлагаемому изобретению составило 1,730,12 таб/кг; для таблеток "Пенталгин-Н" LD50(1,500,14) таб/кг. Согласно классификации К.К. Сидорова предлагаемый состав и препарат на его основе можно отнести к малотоксичным препаратам. При изучении субхронической токсичности, длительно - в течение 2 недель - крысам производили внутрижелудочное введение исследуемого препарата и препарата сравнения "Пенталгин-Н" в двукратной терапевтической дозе (0,2 таб/кг), четырехкратной (0,4 таб/кг) и восьмикратной терапевтических дозах (0,8 таб/кг). Выявлено, что исследуемый препарат и препарат сравнения в дозе, превышающей терапевтическую в 2 раза, при внутрижелудочном введении в течение 14 дней не оказывают токсического влияния на клеточный и биохимический состав крови и состояние внутренних органов. Длительное внутрижелудочное введение (в течение 14 суток) крысам обоих препаратов в дозе 0,4 и 0,8 таб/кг вызывало гибель животных, обусловленную развитием перитонита, связанного с видовой специфичностью действия нестероидных противовоспалительных препаратов на кишечник крыс. На основании проведенного морфологического исследования можно заключить, что в низкой дозе(0,2 таб/кг) оба препарата не оказывают заметного токсического действия на организм животных, в то время как в дозах 0,4 таб/кг и 0,8 таб/кг препараты оказывают одинаково выраженное токсическое действие на внутренние органы подопытных крыс, обусловленное видовой специфичностью действия больших доз нестероидных противовоспалительных препаратов при длительном введении. Таким образом, изучение токсического действия препаратов показало, что предлагаемый по изобретению препарат не отличается от препарата Пенталгин-Н по острой и субхронической токсичности. 2. Изучение анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активности предлагаемого препарата в сравнении с препаратом "Пенталгин-Н". Фармакологическая активность предлагаемого препарата (состав по примеру 1) изучалась на крысах и мышах. Были изучены анальгетическое, антипиретическое и противовоспалительное действие препарата в сравнении с препаратом Пенталгин-Н. Оба препарата вводили натощак внутрижелудочно в виде водной суспензии в дозах от 0,025 до 0,5 таб/кг. Анальгетическая активность препаратов изучалась на экспериментальной модели уксуснокислых корчей у крыс (в дозах - 0,025 и 0,175 таб/кг) и в тесте "горячая пластинка" у мышей (в дозах - 0,05, 0,15 и 0,25 таб/кг). Противовоспалительный эффект оценивали в условиях острого асептического воспаления стопы мышей, вызванного формалином. Антипирогенное действие препаратов изучали на крысах-самцах линии Вистар, пирогенную реакцию моделировали путем внутримышечного введения пирогенала в дозе 100 мкг/кг. На основании проведенных исследований установлено, что предлагаемый препарат обладает выраженным дозозависимым анальгетическим, жаропонижающим (антипирогенным) и противовоспалительным действием. При экспериментальном изучении анальгезирующего действия в тесте уксуснокислых "корчей" при расчете терапевтического индекса обнаружено преимущество предлагаемого препарата по сравнению с"Пенталгин-Н": 10,8 и 8,8, соответственно. При оценке противовоспалительного действия предлагаемого препарата и известного препарата Пенталгин-Н при расчете терапевтического индекса обнаружено, что предлагаемый препарат характеризуется более широким терапевтическим диапазоном: 6,9 и 6,25, соответственно. При изучении жаропонижающего действия, оценивавшегося по снижению прироста температуры через 2 ч после введения пирогенала, показано, что предлагаемый препарат превосходит таблетки Пенталгин-Н. Полученные результаты свидетельствуют о большей выраженности и широте анальгезирующего,противовоспалительного и жаропонижающего действия предлагаемого препарата по сравнению с Пенталгином-Н при сохранении уровня токсичности, что является неожиданным эффектом для данной комбинации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат для перорального приема, обладающий анальгезирующей активностью, содержащий парацетамол, кофеин, напроксен, дротаверин и фенирамин (или их соли) в эффективных количествах и вспомогательные вещества, при этом эффективные количества компонентов в одной дозе составляют, мг: 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержание действующих веществ в нем составляет 1090 вес.% от общего веса препарата. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой спрессованные гранулы, при этом первые гранулы включают парацетамол, напроксен, кофеин, вторые гранулы включают парацетамол и фенирамина малеат и третьи гранулы включают парацетамол и дротаверина гидрохлорид, а вспомогательные вещества входят в состав гранул и гранулирующего раствора при следующем соотношении компонентов препарата, г в одной дозе: 4. Препарат по п.3, отличающийся тем, что он имеет пленочную оболочку при следующем соотношении компонентов, г на одну таблетку: