Парентеральная композиция парацетамола

006939 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения,содержащей парацетамол. Парацетамол считается основным активным метаболитом фенацена и ацетанидила, обладающим болеутоляющими и жаропонижающими свойствами. Парацетамол обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием, эквивалентным действию аспирина, однако он обладает слабым антивоспалительным действием, а потому его применение при лечении воспалительных ревматических заболеваний ограничено. Механизм болеутоляющего действия парацетамола все еще не выяснен. Полагают, что он главным образом оказывает действие за счет ингибирования биосинтеза простагландинов и в меньшей степени за счет периферического ингибирования раздражителей, являющихся причиной возникновения боли. Периферическое действие оказывается также вследствие ингибирования биосинтеза простагландинов либо вследствие ингибирования или действия на другие эндогенные вещества, которые сенсибилизируют болевые рецепторы после механического или химического воздействия. Что касается жаропонижающего действия, то парацетамол вызывает снижение температуры у людей с лихорадкой, но не у здоровых людей. Полагают, что жаропонижающий эффект парацетамола проявляется благодаря центральному воздействию на контролируемый температурой центр в гипоталамусе,что вызывает расширение периферических сосудов и приводит к усилению тока периферической крови,повышению потоотделения и снижению температуры. Периферическое действие парацетамола оказывается также посредством ингибирования биосинтеза простагландинов в гипоталамусе. Парацетамол, назначаемый в рекомендованных дозах, не оказывает действия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы и не провоцирует изменение кислотнощелочного баланса. Ряд исследований подтвердил эффективность и безопасность парентерального введения парацетамола. Парацетамол хорошо абсорбируется при назначении внутримышечно, и его уровень в крови аналогичен значению, которое достигается при назначении перорально. Скорость абсорбции меньше по сравнению со скоростью, наблюдаемой при назначении парацетамола перорально, что приводит к тому, что необходимые уровни парацетамола в крови сохраняются в течение более длительного времени. Существуют и другие преимущества инъекций парацетамола, поскольку в этом случае не происходит 20%-ной потери лекарства, что наблюдается при пероральном введении (Mancheras et al. 1989, Pharmaceutical Codex 1994). Парацетамол подвергается метаболизму под действием микросомальных ферментов печени и 95% его выделяется с мочой в виде сложных производных серной (35%) и глюкуроновой кислот (60%), в то время как лишь 2% выводится в неизмененном виде (Gillette 1981, Clissold 1986, Remington 1990, Insel 1992, AMADE 1994). Небольшая часть парацетамола, составляющая приблизительно 3%, окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический промежуточный метаболит, связанный с отложениями глютатиона в печени, что в итоге приводит к образованию нетоксической комбинации, выделяемой в связанном виде вместе с цистеином и меркаптуровой кислотой (Mitchell et al. 1982, Jackson et al. 1984, Remington 1990, Insel 1992). Таким образом, парентеральные растворы парацетамола необходимы для использования в современной терапии, с целью достижения более значительного и более быстрого терапевтического действия. Хотя парацетамол растворим во многих органических растворителях, тем не менее, растворы парацетамола в этих растворителях не пригодны для парентерального применения вследствие оказываемого ими токсического действия при парентеральном введении (внутримышечном или внутривенном) и вследствие существующих в настоящее время технических проблем, в частности, вследствие химической нестойкости, которая вызывает образование осадков, приводит к низкой текучести и т.д. Как указано выше, приготовление растворов парацетамола для инъекций и комбинаций парацетамола с другими активными веществами требует выбора подходящего растворителя или комбинации растворителей, включающих также воду, которые должны отвечать следующим требованиям при их использовании: они не должны обладать фармакологической активностью, не должны образовывать комплексов с активными веществами, должны смешиваться с кровью, не должны обладать сенсибилизирующим и раздражающим действием, должны быть химически устойчивыми, прозрачными и на них не должно оказывать влияния изменение рН. Кроме того, важно, чтобы выбранные растворители не мешали проявлению терапевтических свойств парацетамола или других веществ. С фармакотехнической точки зрения выбранный растворитель или система растворителей должна полностью смешиваться с водой не только потому, что таким путем растворитель или растворители облегчают процесс изготовления, но и потому, что это снижает производственные расходы. Далее, весьма большое значение имеет абсорбция раствора организмом и совместимость с кровью человека. Кроме того, химическая стойкость в значительной степени связана с антиоксидантными свойствами вводимого в виде инъекции раствора. Документы GR-B-871510, GR-B-1001523, GR-B-1002731 и патентная заявка EP 97 600009 относятся-1 006939 к пригодным для парентеральных инъекций растворам, которые содержат парацетамол, растворенный в этаноле, глицеринформале и воде. Однако ни в одном из указанных известных из области техники документов не объединяются вместе нипагин А и нипазол M, в качестве антиоксидантов, вместе с парацетамолом, в качестве единственного фармацевтически активного вещества, как это осуществлено в настоящем изобретении и определено в прилагаемой формуле изобретения, в частности, в независимом пункте 1 формулы изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение определяется прилагаемой формулой изобретения. Заявляемые растворы устраняют указанные выше проблемы, известные из данной области техники,т.е. они химически стойки, прозрачны, нетоксичны, не расслаиваются, обладают высокой текучестью, не образуют комплексов, смешиваются с кровью, не обладают сенсибилизирующей и раздражающей активностью, на них не оказывает влияние изменение рН, они хорошо абсорбируются в организме человека,очень хорошо совместимы с кровью человека, значительно более устойчивы к окислению, чем все ранее предложенные растворы, в частности такие растворы, которые содержат дополнительно фармацевтически активные компоненты, легки в приготовлении, органические растворители полностью смешиваются с водой, проявляют улучшенные фармакокинетические свойства, обладают лучшей биодоступностью и локальной переносимостью по месту инъекции. Поскольку парацетамол практически не растворим в воде, были предприняты усилия с тем, чтобы растворить его в органических растворителях или их смесях, пригодных для парентерального применения. Парацетамол растворим в метаноле, этаноле, ДМФА, этиленхлориде, бензиловом спирте и других органических растворителях, однако ни один из них не может быть использован самостоятельно или в смеси вследствие их токсичности. Проведенные авторами эксперименты показали, что пригодным растворителем в случае парацетамола является глицеринформаль. Глицеринформаль является практически нетоксичным растворителем (LD50 при внутривенном введении крысам составляет 3,4 г на кг веса тела), обладает тем преимуществом, что смешивается с водой, спиртом и пропиленгликолем, и было показано, что он является наиболее удобным и подходящим растворителем для получения растворов парацетамола, приготовленных для парентеральных инъекций, и может применяться как самостоятельно, так и в смеси с водой, этанолом, бензиловым спиртом и пропиленгликолем. Дополнительные соединения В композиции по настоящему изобретению могут также включаться одно или несколько дополнительных соединений. Такими добавками являются гидрохлорид лидокаина, фармацевтически активное соединение, обладающее способностью ослаблять боль в том месте, где проводится инъекция; динатрийфосфат, гидроксид натрия, карбонат натрия или динатриевая соль лимонной кислоты для регулирования рН до величины 5-6,5, предпочтительно 5,5-6 или еще более предпочтительно до величины 5,5; динатриевая соль ЭДТК в качестве хелатообразующего агента; нипагин А и нипазол M в качестве антиоксидантов и другие регулирующие добавки к компонентам, выполняющим функции антиоксидантов. Примеры Следующие примеры приводятся в соответствии с настоящим изобретением, как определено в независимом п.1 формулы изобретения, и демонстрируют все вышеуказанные преимущества. Эти преимущества включают улучшенные антиоксидантные свойства и абсорбционные способности как по сравнению с таким же раствором, но не содержащим смесь антиоксидантов нипагина А и нипазола M, или же в том случае, когда указанная смесь антиоксидантов полностью или частично заменяется другими антиоксидантами, такими как метабисульфит натрия, производные аскорбиновой кислоты,производные, содержащие тиольную группу, и/или бутилгидроксианизол, так и по сравнению с тем же раствором, содержащим другие фармацевтически активные добавки в дополнение к парацетамолу, такие как спазмолитическое средство гиосцин-N-бутилбромид, обезболивающее средство фосфат кодеина или любые синтетические или полусинтетические морфиновые болеутоляющие соединения, миорелаксанты каризопродол и цитрат орфенадрина, антиоксидант ацетилцистеин, аналгетик ацетилсалициловая кислота, кофеин и их фармацевтически приемлемые комбинации с парацетамолом. Пример 1. Компоненты Количество Парацетамол 150,00 мг Гидрохлорид лидокаина 5,00 мг Динатриевая соль ЭДТК 0,50 мг Динатрийфосфат Достаточное количество до рН 5-5,5 Нипагин А 1,80 мг Нипазол M 0,20 мг Глицеринформаль 0,75 мл Этанол 0,15 мл Вода для инъекций Достаточное количество-2 006939 до 1,00 мл Пример 2. Компоненты Парацетамол Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Динатрийфосфат Бутилгидроксианизол Аскорбиновая кислота Глицеринформаль Этанол Вода для инъекций Пример 3. Компоненты Парацетамол Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Динатрийфосфат Метабисульфит натрия Глицеринформаль Этанол Вода для инъекций Пример 4. Компоненты Парацетамол Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Динатрийфосфат Нипагин А Нипазол М Глицеринформаль Пропиленгликоль Вода для инъекций Пример 5. Компоненты Парацетамол Гиосцин-N-бутилбромид Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Гидроксид натрия Нипагин А Нипазол M Глицеринформаль Этанол Вода для инъекций Пример 6. Компоненты Парацетамол Фосфат или сульфат кодеина Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Динатрийфосфат Бутилгидроксианизол Количество 150,00 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 0,20 мг 0,50 мг 0,75 мл 0,15 мл Достаточное количество до 1,00 мл Количество 150,00 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 1,00 мг 0,75 мл 0,15 мл Достаточное количество до 1,00 мл Количество 150,00 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 1,80 мг 0,20 мг 0,70 мл 0,20 мл Достаточное количество до 1,00 мл Количество 150,00 мг 5,00 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 1,80 мг 0,20 мг 0,75 мл 0,15 мл Достаточное количество до 1,00 мл Количество 120,00 мг 6,50 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 0,20 мг-3 006939 Аскорбиновая кислота Глицеринформаль Пропиленгликоль Вода для инъекций 0,50 мг 0,75 мл 0,20 мл Достаточное количество до 1,00 мл Пример 7. Компоненты Парацетамол Каризопродол Гидрохлорид лидокаина Динатриевая соль ЭДТК Гидроксид натрия Нипагин А Нипазол M Глицеринформаль Этанол Вода для инъекций Пример 8. Компоненты Парацетамол Ацетилсалициловая кислота Кофеин Гидрохлорид лидокаина Гидроксид натрия Динатриевая соль Нипагин А Нипазол M Аскорбиновая кислота Глицеринформаль Пропиленгликоль Вода для инъекций Количество 100,00 мг 50,00 мг 5,00 мг 0,50 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 1,80 мг 0,20 мг 0,75 мл 0,15 мл Достаточное количество до 1,00 мл Количество 60,00 мг 100,00 мг 10,00 мг 5,00 мг Достаточное количество до рН 5-5,5 ЭДТК 0,50 мг 1,80 мг 0,20 мг 0,50 мг 0,80 мл 0,10 мл Достаточное количество до 1,00 мл ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический раствор для парентеральной инъекции, содержащий а) парацетамол в качестве фармацевтически активного вещества, b) смесь растворителей, включающую этанол, глицеринформаль и воду и с) смесь антиоксидантов нипагина А (торговое название компании Clariant UK Ltd., соответствует метилпарагидроксибензоату) и нипазола M (торговое название компании Clariant UK Ltd., соответствует пропилпарагидроксибензоату), причем отношение этанол : глицеринформаль : вода составляет 5-15:60-80:5-10, преимущественно 15:75:10 по объему. 2. Раствор по п.1, содержащий один или несколько антиоксидантов, таких как метабисульфит натрия,производные аскорбиновой кислоты, производные, содержащие тиольную группу, или бутилгидроксианизол. 3. Раствор по любому из пп.1-2, содержащий одно или несколько соединений, выбранных из гидроксида натрия, карбоната натрия, тринатриевой соли лимонной кислоты, динатрийфосфата, для достижения значения рН 5-6,5, предпочтительно 5,5-6, более предпочтительно 5,5-5,6. 4. Раствор по любому пп.1-3, содержащий динатриевую соль ЭДТК. 5. Раствор по любому из пп.1-4, содержащий бензиловый спирт или пропиленгликоль. 6. Раствор по любому из пп.1-5, содержащий одно или несколько фармацевтически активных веществ, таких как гиосцин-N-бутилбромид, фосфат или сульфат кодеина, каризопродол, цитрат орфенадрина, ацетилсалициловая кислота, кофеин, синтетические или полусинтетические производные морфина. 7. Фармацевтический раствор для парентеральной инъекции по п.1, содержащий 150 мг парацетамола, 5 мг гидрохлорида лидокаина, 0,40 мг динатрийфосфата, 0,50 мг динатриевой соли ЭДТК, 1,8 мг нипагина АM (торговое название компании Clariant UK Ltd., соответствует пропилпарагидроксибензоату), 0,75 мл глицеринформаля, 0,15 мл этанола и воду для инъекций в достаточном количестве до 1,00 мл. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6