Композиционный материал для доставки через слизистые оболочки

012306 Данное изобретение относится к композиционному материалу для доставки через слизистые оболочки. Более точно, данное изобретение относится к композиционному материалу для высокоэффективной доставки через слизистые оболочки рта биологически активных(ого) веществ(а), пакетику, содержащему композиционный материал, а также мягкой упаковке для данного композиционного материала или пакета. В последние годы все более и более широко изучались системы доставки биологически активных веществ через слизистые оболочки. Эти системы, как полагают, обладают преимуществами, которые не обнаружены у пероральных, трансдермальных или даже внутривенных систем доставки таких веществ. Активные вещества, для которых требуется неудобное внутривенное введение из-за плохой биодоступности при пероральном введении, являются особыми кандидатами для пути доставки через слизистые ткани рта. Защечная область рта, десны верхней челюсти и внутренняя область щеки представляют барьер для доставки, который более проницаем, чем сама кожа, и имеют тенденцию в меньшей степени варьироваться у индивидуумов. Мембраны рта являются тонкими и проницаемыми. Защечная слизистая оболочка менее чувствительна к раздражению, чем слизистая носа, что делает доставку через защечную слизистую более приемлемой для пациента. Это является особенно очевидным, когда пациент является носителем вирусной инфекции, которая часто - если она сопровождается набуханием и выделением большого количества секретов слизистой носа - может влиять на доставку через слизистую оболочку носа с сопутствующей неопределенностью доставляемой дозы. Это делает доставку через слизистую защечной области особенно привлекательной. Другим преимуществом для использования этого пути является устранение пресистемного метаболизма вещества в печени. Кроме того, исключаются условия высокой кислотности в желудке и воздействие протеаз и их зимогенов (проферментов). Последние действуют в кишечнике, и хорошо известно, что они инактивируют и разрушают разные биологически активные вещества. Однако главное преимущество доставки через слизистые оболочки составляет то, что биологически активные вещества могут всасываться непосредственно в кровоток, давая возможность быстрого поглощения вещества организмом. Кроме того, при поступлении в кровоток через слизистые нет потери активного вещества из-за метаболизма при первом проходе через печень. Таким образом, система доставки через слизистые обеспечивает быстрый проход через мембраны слизистых рта по причине более быстрого всасывания. Слизистая оболочка за щекой имеет большую площадь гладких мышц и относительно стабильную слизистую. Это делает ее желательной областью для систем доставки через слизистую. Соответственно,защечная слизистая считается более подходящей для применения для длительной доставки, а также для доставки молекул с меньшей способностью к проникновению. Однако быстрое высвобождение биологически активного вещества во много раз более желательно сразу после его введения. Например, быстрое высвобождение активного вещества имеет ключевое значение, в частности, для анальгетиков в целях достижения быстрого начала облегчающего боль действия. Подобным же образом люди с нарушениями сна и те, которые страдают от тошноты, нуждаются в быстром начале действия, когда применяют биологически активное вещество. Другим биологически активным веществом является никотин, когда люди предпочитают, чтобы его эффект был немедленным при употреблении. Часто используемой альтернативой курению табака, особенно в скандинавских странах и в США,была привычка использования нюхательного порошка, сделанного из табака, и альтернативно и главным образом в США, жевания табака. Жевательный табак состоит из табачного листа с удаленным черешком. Его изготавливают в виде длинных лент из табака. Жевательный табак продается также в небольших пакетиках, которые можно поместить между щекой и десной. Нюхательный порошок, с другой стороны,состоит из цельного табачного листа, который сушат и гранулируют или тонко режут. В эти некурительные табачные продукты добавляют разные подсластители и улучшающие вкус и запах вещества. Хотя некоторые люди предпочитают вдыхать нюхательный табак через нос, многие потребители берут щепотку нюхательного табака (2-3 мл) из коробочки с увлажненным порошком и помещают его между губой или щекой и десной и сосут его. Влажный нюхательный табак изготавливают также в виде порций, упакованных в пакетики, которые помещают таким же образом. В то время как удовольствие доставляет текстура тонко гранулированного табака, никотин вымывается из табака и поступает на слизистую потребителя. Нюхательный табак, упакованный по порциям, считается менее повреждающим для защечной слизистой, чем неупакованный нюхательный табак. Однако у лиц, потребляющих большие количества нюхательного табака, проявляется раздражение слизистой, подвергшейся чрезмерному воздействию, и сообщалось о признаках пародонтита. Кроме того, шведская традиция потребления влажного нюхательного табака имеет результатом тот эффект, который много людей воспринимают как отвратительный запах, к которому, по-видимому, чувствительны некоторые люди. Кроме того, щепоть или порция нюхательного табака придает лицу отекший вид, которое может выглядеть грубым (вульгарным). Кроме того, нюхательный табак имеет тенден-1 012306 цию давать вытекание окрашенной жидкости изо рта при длительном использовании. Он может также оставлять неприятные табачные пятна при последующем удалении и выбрасывании в туалетах, унитазах и т.д. Также хорошо известно, что жевательный табак и нюхательный табак содержат потенциально опасные вещества, такие как летучие и нелетучие нитрозамины, специфичные для табакаN-нитрозамины, полициклические ароматические углеводороды и полоний-210. Таким образом, потребители нюхательного табака могут подвергаться воздействию опасных химических веществ. В течение ряда лет был разработан и выпущен на рынок ряд заменителей табака в виде медицинских продуктов, т.е. никотиновых средств для удерживания от курения. Эти продукты используются для никотиновой заместительной терапии, как, например, накожные никотиновые пластыри и жевательные резинки. Никотиновые пластыри, т.е. трансдермальные никотиновые системы, обеспечивают отмеренную относительно медленно переносимую через кожу дозу никотина. Никотиновая жевательная резинка является относительно более быстро действующей формой замещения, которая действует через слизистую оболочку рта, когда жуют жевательную резинку. Жевание стимулирует выделение слюны, и содержащая никотин слюна вызывает раздражение горла, тогда как проглоченный никотин теряется из-за первого прохода через метаболизм в печени. Кроме того, продолжительное жевание приводит к дискомфорту во рту, жевательные резинки не всегда социально приемлемы, и само жевание считается невоспитанностью в некоторых культурах. Никотиновые назальные спреи доставляют никотин в кровоток более быстро, так как он всасывается через нос. Назальный спрей, как сообщается, сразу же облегчает симптомы отмены и тягу к никотину. Такая терапия доступна только по рецепту. Никотиновые ингаляторы введены в 1998 году и теперь доступны без рецепта (OTC (БРО во многих странах. В WO 95/12399 описаны порошковые фармацевтические композиции, которые главным образом предназначены для назального введения. Композиции содержат никотин и крахмальные микросферы и демонстрируют повышенную биодоступность лекарственного средства при назальном введении. В WO 91/09599 описана замещающая курение композиция, которая предназначена для назального,подъязычного или защечного введения. Композиция содержит никотин в виде комплекса включения с циклодекстриновым соединением. Это включение никотина в циклодекстриновый комплекс отражает склонность никотина испаряться, если он не связан или не заключен в чем-либо. Данная композицияWO 91/09599 также содержит вспомогательные вещества, принятые для пищевого и фармацевтического применения.B US 4369172 описана прессованная лекарственная твердая комплектная дозированная форма, которая содержит лекарственное вещество и в качестве носителя - гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу. Дозированные формы, как указано, обладают характеристикой более длительного высвобождения, чем у предыдущих продуктов этого типа. В US 4907605 описано дозирующее устройство для перорального введения никотина, которое содержит никотин и нерастворимое в воде полимерное вещество, образованное из полосок. Полимерное вещество может быть бумагой или целлюлозой, такой как ацетат целлюлозы, полиэтилен или полипропилен. Дозирующее устройство можно жевать или помещать в рот для медленного высвобождения сорбированного никотина в среду во рту. Подобно этому композиция с медленным высвобождением показана в US 3845217, которая состоит из основы из жевательной резинки, буферного средства и комплекса, содержащего никотин, связанный с синтетической катионообменной смолой. С комплексом легко обращаться, и это сводит к минимуму риск для персонала при производстве, когда он действует также в качестве улучшающего скольжение вещества. Целью данного изобретения является получение безопасного композиционного материала, который приспособлен для быстрого, а также медленного высвобождения биологически активного вещества. В соответствии с данным изобретением предлагается способ получения композиционного материала для быстрой и непосредственной доставки биологически активного вещества через слизистые оболочки при контакте с жидкостью тела. Биологически активное вещество может, например, всасываться внутренней выстилающей оболочкой рта, имитируя при этом фармакокинетику при парентеральном введении (т.е. инъекции). Данный способ включает в себя следующие стадии:(а) получение смеси биологически активного вещества и по меньшей мере одного ионного углевода в растворителе, имеющем pH, позволяющий ионное связывание биологически активного вещества по меньшей мере с одним ионным углеводом;(b) перемешивание смеси в растворителе в течение срока, который достаточен для того, чтобы дать возможность произойти ионному связыванию; и(c) выделение смеси из растворителя. Чтобы получить смесь, биологически активное вещество можно сначала добавить к ионному углеводу в растворителе или наоборот. Затем выполняют смешивание в течение периода, который достаточен-2 012306 для ионного связывания компонентов. Растворитель, разумеется, зависит от природы биологически активного вещества и может быть летучим гидрофильным растворителем. Предпочтительными растворителями являются те, которые летучи при низких температурах, в результате чего снижается потенциальное повреждающее действие на биологически активное вещество. Предпочтительно растворителем является этанол, вода или их смесь. Композиционный материал по данному изобретению предназначен для использования в широком ряду сочетаний углеводов, причем свойства каждого отдельного компонента материала используются для получения свойств эффективного связывания и подходящего высвобождения на слизистую рта, т.е. регулируемого высвобождения, в виде быстрого, а также медленного высвобождения. Ионный углевод может быть ионным полимерным углеводом или ионным олигомерным углеводом. Олигомерный углевод может быть олигомером ионного полимерного углевода или синтетическим углеводом. Ионный полимерный, а также ионный олигомерный углевод может быть структурированным (поперечно-связанным). Предпочтительно ионный полимерный углевод имеет природное происхождение. Если он анионный, углевод может быть природной органической катионообменной смолой. Примерами высокоанионных природных полимерных углеводов являются каррагенан, альгинат, полностью деметилированный пектин (полигалактуроновая кислота) , гепарин, гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат, которые пригодны для ионного связывания биологически активного вещества по данному изобретению. Более слабыми ионообменными веществами являются агар, фурцелларан, ксантан, смола гатти, смола карайа, аравийская камедь, а также менее деметилированный пектин. Разумеется, анионная сила полимерного углевода зависит от катионной силы биологически активного вещества, которое должно быть ионно-связанным. Предпочтительными являются пектин и альгинат, так как они могут быть получены отрицательно заряженными в широком интервале pH, обычно pH 2-9, что наиболее часто проявляется при свободных COO- группах. Анионный углевод также может быть химически модифицированным, т.е. дериватизированным природным полимерным углеводом. Примеры таких углеводов хорошо известны специалистам в данной области, например карбоксиметилцеллюлоза, сульфатированная целлюлоза и сульфопропилцеллюлоза. Альтернативно, таким же путем могут быть дериватизированы декстран и крахмал. В зависимости от природы биологически активного вещества, которое должно быть ионно связано,ионным полимерным углеводом может быть также катионный природный полимерный углевод, например хитозан. Подобным же образом, катионный природный полимерный углевод может быть катионно дериватизированным природным полимерным углеводом, таким как диэтиламиноэтил или диэтил(2-гидроксипропил)аминоэтильным дериватизированным природным полимерным углеводом. Подходящими природными полимерными углеводами, которые могут быть катионодериватизированными, являются целлюлоза и крахмал. Чтобы достичь связывания с отрицательно заряженным углеводом, биологически активное вещество должно быть заряжено положительно, т.е. должен быть получен pH, позволяющий ионное связывание. Если потенциал биологически активного вещества имеет pKa, который выше более низкого интервала pH анионного углевода, должен быть установлен подходящий для ионного связывания pH. Например,если в качестве биологически активного вещества используют никотин, который имеет pKa, равный 8,2,должен быть достигнут подходящий для связывания pH, равный примерно 7,0. Может быть необходимо соответствующее изменение pH, если катионный углевод используют для связывания биологически активного вещества с противоположным зарядом. Чтобы получить позволяющий ионное связывание биологически активного вещества с ионным углеводом pH, в смесь заявляемого способа можно включить подходящее количество регулирующего pH средства (стадия а'). Предпочтительно регулирующее pH средство является летучей кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.д. Другими подходящими регулирующими pH средствами являются лимонная кислота и фосфатные буферы. Регулирующее pH средство также может быть ионным углеводом, который описан выше. В этом случае ионный углевод, используемый в качестве регулирующего pH средства, должен иметь заряд, противоположный тому, который используется для связывания биологически активного вещества. После связывания смесь выделяют из растворителя. Это выполняется в зависимости от природы ионного углевода и ионно-связанного с ним биологически активного вещества. Можно применять разные способы, известные специалистам в данной области, например центрифугирование и последующую лиофилизацию. Однако предпочтительнее, когда смесь выпаривают досуха. В этой связи выражения "досуха" или "сухой" означают содержание воды менее 15%, предпочтительно менее 10%, причем остаточная вода главным образом является связанной водой. С помощью этой процедуры как растворитель, так и летучая кислота будут выпариваться, оставляя биологически активное вещество, ионно-связанное с ионным углеводом. Предпочтительно, чтобы смесь дополнительно включала по меньшей мере один увлажняемый нерастворимый полимерный углевод, природа которого является принципиально не ионной. Таким образом, заявляемый способ дополнительно включает стадию (а") добавления к смеси по меньшей мере одно-3 012306 го смачиваемого нерастворимого полимерного углевода. В этой связи выражение "нерастворимый" означает, что полимерный углевод имеет интактную матрицу и не растворяется в пределах по меньшей мере 1 ч. Пролонгированное растворение достигается химическим поперечным смыванием полимерного углевода, например, с помощью эпихлорида. Выражения "увлажняемый", "увлажненный" или "смачиваемый" относятся к тому, что полимерный углевод увлажнен, адсорбирует жидкость и/или может набухать при контакте с влагой или жидкостью,такой как растворитель, при изготовлении или жидкостью тела во время вымывания, например при контакте со слюной. Большинство волокнистых углеводов обладает этими свойствами. При использовании смачиваемого нерастворимого полимерного углевода биологически активное вещество - ионно-связанное с ионным углеводом - может быть включено в структуру композиционного материала. Полагают, что, когда изготавливают композиционный материал, материал всасывает растворитель для биологически активного вещества через поры, образованные переплетенными волокнами полимерного углевода, а также ионного углевода со связанным с ним веществом. Можно использовать ионные углеводы - модифицированные химически или нет - с разным числом кислотных групп, независимо от их растворимости, так как они взаимоперемешиваются со смачиваемым нерастворимым полимерным углеводом. Смачиваемый нерастворимый полимерный углевод может быть природным углеводом, таким как целлюлоза, гемицеллюлоза, декстран, агароза или крахмал и т.д. Благоприятно, если природный углевод происходит из нерастворимых пищевых волокон, таких как получаемые из картофеля, риса, кукурузы,сахарной свеклы и сои. Другие волокнистые целлюлозные материалы, пригодные в качестве соносителя с полимерным углеводом для ионно-связываемого биологически активного вещества, получают из древесины и хлопка. Примерами промышленных материалов являются целлюлозная вата (например, Cellucotton отKimberly-Clark), микрокристаллическая целлюлоза (например, AviCell от FMC) и материалы из фильтровальной бумаги (например, от Whatman). B этой связи можно использовать модифицированные целлюлозные волокна, например дериватизированный хлопок. Смачиваемый нерастворимый полимерный углевод обычно используют в качестве неионного материала. Однако он сам обладает ионообменным действием, хотя очень небольшим. Примерами таких углеводов являются агар-агар, картофельный крахмал и крахмал из растения Curcuma zeodoaria (shoti). Подобным же образом сорбционная способность различных полимерных углеводов может быть использована в зависимости от применяемого биологически активного вещества. Высвобождение этого вещества может дополнительно регулироваться не только небольшими ионообменными свойствами различных нерастворимых полимерных углеводов, но также их способностью адсорбировать, поглощать или неспецифически связывать биологически активное вещество. Кроме того, к смеси можно добавлять этанол и/или воду с благоприятным эффектом для поддержания пористой структуры и текстуры конечного композиционного материала. Подходящей смесью углеводов, которую можно использовать в данном изобретении, является смесь 17-19% пектина, 27-30% целлюлозы и 20-24% гемицеллюлозы, которую можно приобрести в виде богатого волокнами остаточного продукта после получения картофельного крахмала. Этот волокнистый материал содержит также 12-15% картофельного крахмала. Связывание и высвобождение биологически активных(ого) веществ(а) для этого предпочтительного материала зависит от нескольких параметров. Ионное/неспецифическое связывание и ограничение диффузии, как полагают, дают регулируемое высвобождение веществ(а) сорбированных(ого) на/в предпочтительном материале. Одну из причин для регулируемого высвобождения можно объяснить медленным набуханием продукта, высвобождающего активное вещество, связанное глубоко в композитном материале (см. фиг. 2). Композитная форма пищевых волокон, сочетающая, например, пектинцеллюлозу и гемицеллюлозу и т.д., имеющие распределение частиц по размеру от 0,1 до 2 мм, или их ситовые фракции объясняет уникальное сочетание быстрого начала и регулируемого высвобождения, которое может быть усилено добавлением регулирующего pH средства и/или разных количеств перекрестно-связывающего вещества и/или соответствующего количества активного вещества на 1 мг добавленного композитного материала. Это является уникальным для защечных лекарственных форм. Кроме того, в смесь могут быть включены один или несколько усилителей проникновения, которые известны специалистам в данной области. Эти соединения помогают повышению скорости доставки через слизистую оболочку в зависимости от природы биологически активного вещества, например от его липофильных и гидрофильных характеристик, размера и молекулярного веса. Примерами усилителей являются желчные кислоты, дигидрофузидаты, ионные и неионные поверхностно-активные вещества, а также хелатирующие вещества. Сухой композиционный материал по данному изобретению может быть выделен с помощью способа данного изобретения с увлажняемым нерастворимым полимерным углеводом или без него.-4 012306 В принципе, в композиционном материале данного изобретения могут быть использованы все биологически активные вещества, имеющие изоэлектрическую точку между pH 4 и 9. Подходящими биологически активными веществами являются белки, пептиды, алкалоиды, лекарственные средства для лечения мигрени, снотворные, успокоительные средства, местные анестетики, анальгетики и лекарственные средства для лечения педиатрических заболеваний. Можно также использовать стимуляторы. Еще одним подходящим веществом является нитроглицерин. Примерами подходящих пептидов являются десмопрессин, липрессин, окситоцин, нафарелин, бусерелин и гормоны роста. Примерами подходящих алкалоидов являются никотин, котинин и лобелин или их производные и соли, а также кофеин. Алкалоиды спорыньи и агонисты 5HT1-рецепторов можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения мигрени, например, золмитриптаны. Композиционный материал по данному изобретению обеспечивает дозированную лекарственную форму, которая способствует эффективному всасыванию через выстилающую оболочку полости рта. Достигается непосредственное всасывание и быстрое начало действия биологически активного вещества. Например, это можно использовать в связи с морской болезнью, нарушениями сна и когда необходимо быстрое введение антидотов. Биологически активное вещество может всасываться системно и может проявлять местное действие на примыкающие тканевые структуры. Например, анестетик можно применять местно при стоматологическом применении с помощью композиционного материала данного изобретения вместо инъекции. Местным анестетиком может быть лидокаин или мепивакаин. Свободное биологически активное вещество само может иметь регулирующее pH действие за счет придания буферной способности и стабилизации pH, например, в слюне. Однако предпочтительно, когда способ данного изобретения дополнительно включает стадию (с'), добавления регулирующего pH средства к выделяемой смеси. Когда смесь является сухой, поддерживающее pH средство должно быть, разумеется, также сухим. Поддерживающее pH средство включают в выпаренную смесь или густую суспензию, чтобы достичь высокого pH в течение продолжительного периода времени, т.е. более 1 ч, когда сухой композиционный материал приходит в контакт с водой. Предпочтительно особенно, когда используют анионный углевод, поддерживающее pH средство является биологически совместимым буфером, имеющим pKa, который выше pH жидкости тела, такого как pH слюны. Стабильный pH для десорбции из ионного углевода, т.е. близкий или выше pKa биологически активного вещества, может, например, достигаться добавлением карбонатного или фосфатного буфера. Может также применяться соединение аммония. Если применим более низкий pH, альтернативой может быть уксусная или лимонная кислота. Благоприятные изменения pH получают с помощью композиционного материала данного изобретения. Например, когда для связывания биологически активного вещества противоположного заряда используют анионный полимерный углевод, сначала обеспечивают низкий pH, ниже pKa биологически активного вещества. В этот момент слабое основание будет растворяться и связываться с анионным полимерным углеводом, так как преобладает ионизированная форма. Когда затем pH повышают до высокогоpH, выше pKa биологически активного вещества и значительно выше pH жидкости тела, ионизированное вещество будет превращаться в его не ионизированную форму и десорбироваться из данного материала. Будет преобладать эта форма, которая больше проникает в биологические ткани, причем отталкивающая сила высокого общего отрицательного заряда мембран устраняется. Таким образом, высвобождение биологически активного вещества и его поглощение через слизистую оболочку можно регулировать путем подбора пропорций регулирующего pH средства. Кроме того, изобретение предоставляет композиционный материал для быстрой доставки через слизистые биологически активного вещества. Композиционный материал данного изобретения содержит по меньшей мере один ионный углевод, с которым ионно связано биологически активное вещество, и по меньшей мере один увлажняемый нерастворимый полимерный углевод. При контакте со слюной материал композиции должен иметь pH между 4 и 9, предпочтительно между 5,4 и 8,2. Композиционный материал пригоден для дозированных лекарственных форм, которые во рту быстро доставляют биологически активные вещества через слизистую оболочку. Его можно помещать за губой или между щекой и десной, т.е. быть доставленным посредством вымывания на защечную слизистую оболочку губ и десен. В данном изобретении используется главная причина для доставки через слизистую оболочку рта биологически активного вещества, т.е. его быстрое введение. Композиционный материал данного изобретения предназначен для использования для регулируемого высвобождения в смысле быстрого неотложного или немедленного высвобождения, а также для поддерживаемого высвобождения или длительного высвобождения. Композиционный материал должен содержать количество биологически активного вещества, которое достаточно для получения эффективной дозы за короткое время, предпочтительно в пределах секунд или минут. Подразумевается, что композиционный материал будет сформирован в соответствующих размерах,чтобы можно было держать его во рту между слизистой губы и слизистой десен, причем биологически-5 012306 активное вещество высвобождается по меньшей мере в двух направлениях, в основном в противоположных направлениях как к противоположной слизистой губы, так и к слизистой десны. Материал может быть помещен на десну между губой или щекой на одной из сторон рта. Уже на месте биологически активное вещество быстро высвобождается на слизистую оболочку рта для местного нанесения или проникновения в кровоток. Это означает, что биологически активное вещество, заключенное в композиционном материале, доставляется путем вымывания с более чем одной стороны или поверхности его, т.е. в обычно противоположных направлениях. Эта доставка по двум направлениям по отношению к противоположной слизистой повышает скорость доставки. Композиционный материал является достаточно гибким, как когда он первоначально сухой, так и когда он увлажненный и/или набухший для адаптации к ткани рта при тесном контакте со слизистой(ыми) оболочкой(ами) в защечной полости. Материал можно наносить без значительного давления. Он остается между слизистой губы и противоположной слизистой десны только благодаря его размеру и соответствию формы. Таким путем он комфортно размещается между слизистой губы и слизистой десны на длительные периоды времени без прилипания и без существенного движения и риска случайного проглатывания, в то же время находясь в контакте со слизистой и будучи защищенным от контакта с большим количеством слюны, присутствующей где-либо еще во рту. Композиционный материал для быстрой доставки биологически активного вещества через слизистые под губой путем вымывания может быть в форме листка, диска, овала, формы почки, цилиндра,полосок, отдельных кусочков или в виде гранул. Последние три формы могут быть предпочтительно упакованы в пакетики, изготовленные из эластичного проницаемого для жидкости материала. Другие формы могут быть использованы в жевательных резинках в качестве системы доставки для биологически активных веществ. Таблетки, пилюли, капсулы и лепешки также можно использовать для доставки во рту. Общее преимущество размещения пакетика/таблетки и т.д. на изгибе десны во рту состоит в том,что происходит очень ограниченная диффузия активного биологических(ого) веществ(а) в другие части защечной области. Это особенно очевидно, когда их сравнивают с примером никотиновых жевательной резинки и лепешек, когда большая часть активного вещества диффундирует в слюну и проглатывается, и недоступна для защечной слизистой. Это легко становится очевидным, например, по сильному вкусу никотина во рту при жевании. Когда композиция, например, имеет форму листка, предпочтительные формы включают полоски,но можно также использовать другие формы, которые изменяются по форме во рту. Длина может составлять 5-40 мм, предпочтительно 15-30 мм. Подходящим размером является от 12 до 1020 мм. Толщина может быть менее 5 мм, такой как между 0,5 и 3 мм, предпочтительно между 1 и 2 мм. Разумеется,длина и толщина может изменяться в соответствии с тем, как быстро должно высвобождаться вещество. Альтернативно, композиционный материал разрезают на кусочки мелкоячеистого сетчатого материала,который при упаковке образует тонкую эластичную сетку, удобную для диффузии. Композиционный материал в виде листа или пакетика, содержащего его, изготавливают так, чтобы они имели толщину и жесткость при изгибе, что дает им возможность изменять форму по контурам поверхности десны потребителя и примыкать к мягкой ткани. При композиционном материале по данному изобретению используется высокое содержание влаги в тканях слизистых, причем устраняются трудности прилипания к ним твердых объектов. Материал данного изобретения адаптирован так, чтобы генерировать быстрое высвобождение биологически активного вещества при контакте с жидкостью тела. Это вещество может всасываться системно или оно может проявлять свой эффект местно на примыкающую ткань. Лист может быть изготовлен из композиционного материала, содержащего пектин, целлюлозу, гемицеллюлозу и связанное биологически активное вещество, причем в качестве связывающего средства используется крахмал. Подобным же образом могут быть получены тонкие пленки альгината и, например, ламинированные целлюлозные листы. В этом случае альгинатная пленка со связанным биологически активным веществом будет, во время ее растворения при контакте с водой, удерживаться на месте целлюлозным материалом, причем получается более быстрое высвобождение. Пакетик, содержащий композиционный материал по данному изобретению, предназначен для помещения на изгиб десны во рту. В качестве упаковочного материала для таких пакетиков предпочтительно используют нетканый материал. Таким образом, они похожи на маленькие чайные пакетики, и в них упаковано 0,05-2 г (сухой вес), предпочтительно 0,05-1,0 г композиционного материала, имеющего биологически активное вещество, ионно-связанное в нем. Предпочтительно, чтобы упаковочный материал являлся "нетканым флисом" поликарбоната, 25 г/м 3, без покрытия, который утвержден для применения для пищевых продуктов. Нетканый материал можно использовать в качестве связывающего средства для герметичной упаковки. Другой подходящий гибкий проницаемый для жидкости материал изготавливают из вискозного искусственного шелка (ксантат целлюлозы) - материала, который также может быть запаян нагреванием. Можно также использовать нетканые материалы из длинноволокнистой целлюлозы,включая способный склеиваться нагреванием связывающий материал, акриловые полимеры и найлон.-6 012306 При обеспечении связи активного вещества с матрицей в виде ионного углевода и при контакте со смачиваемым полимерным углеводом контакт данного вещества с влагой, а также с кислородом окружающей среды и светом ограничивается, что предотвращает его разрушение и удлиняет его срок хранения. При хранении композиционного материала по данному изобретению барьер для паров необходим только для предотвращения его контакта с кислородом, влагой или водой. Однако улетучивание любых ароматических соединений из него также может быть предотвращено. Заключенные в оболочку в конечном продукте такие ингредиенты будут равномерно распределены в материале. Предпочтительно используют пакет, который изготовлен из подходящего защитного материала. Подходящие защитные материалы хорошо известны специалистам в данной области, и они могут, например, быть изготовлены из алюминиевой фольги, полиамидной пленки, или пленки из этиленвинилового спирта, или пленки из акрилнитрилового сополимера, например барекса (Barex) от BP Chemical, отдельно или в комбинациях. Перед запаиванием может быть добавлен инертный газ, например азот, чтобы повысить срок хранения содержимого. Пакет затем запаивают, например, посредством термической спайки акрилонитрилового сополимера с алюминием, когда используют пакет, покрытый барексом . В соответствии с данным изобретением представлен промышленный с низкой стоимостью композиционный материал, который удобен для ношения и который может быстро доставлять достаточное количество биологически активного вещества с помощью хорошего контакта для оптимальной доставки. Необъемный активный композиционный материал дает возможность носителю использовать его во время социального общения без помехи виду и речи носителя. Подходящим испытуемым веществом для применения композиционного материала данного изобретения является никотин. Когда используют никотин, подходящее количество соответствует содержанию никотина в порции (доза) от 0,05 до 15 мг, предпочтительно от 0,05 до 6 мг на дозу, причем небольшие дозы являются стимулирующими, а большие дозы являются расслабляющими. Также возможно применять такой бездымный заменяющий табак материал с ароматическим соединением. Подходящими соединениями являются мятный, лакричный, ванильный, земляничный, клюквенный, малиновый, кофейный, мокко, шоколадный, эвкалиптовый, цитрусовый, смолистый и табачный ароматизаторы. Могут быть включены также и другие добавки, такие как жидкие ароматизаторы (например, виски), а также мед, ром, ментол, масло перечной мяты, камфора, эфирное масло роз и масло гвоздики. Ароматические соединения предпочтительно добавляют в виде сухого порошка. Они могут быть также высушены на увлажняемых нерастворимых полимерных углеводах. Когда биологически активное вещество является никотином, получают альтернативный, не требующий курения замещающий табак материал, который можно использовать в связи с лечением никотиновой зависимости; имеет быстрое начало действия, подобное курению или назальному введению, и долговременный эффект; снижает риск воздействия табака путем исключения тысяч проблемных веществ, которые обнаружены в табаке; не дает сильного отвратительного запаха, но достаточно горек, чтобы предотвращать потребление детьми, но не взрослыми; может быть использован, когда курение невежливо, невозможно или не разрешено; является значительно более удобным для обращения, чем курение сигарет, нет пепла или дыма, которые при этом получаются; является более социально приемлемой альтернативой и может быть произведен очень тонким, чтобы снизить визуальный эффект на лице пользователя; не просачивается жидкость при использовании и значительно легче выбрасывать без последующей чистки; дает ощущение при прикосновении, похожее на реальный нюхательный табак; требует меньшего действия руками по сравнению с традиционным нюхательным табаком и является более чистой формой замещающего материала, чем нюхательный табак, и доставляет более низкие дозы никотина, чтобы удовлетворить потребителя. Примеры Пример 1. Пакетики, содержащие 2 мг никотина, забуференные до pH 7,0. Трубку из нетканого поликарбонатного волокна, 12 мм (диаметр)24 мм и с размером пор, равным примерно 250 мкм, запаивали нагреванием с одного конца. Используемый адсорбент был предпочтительным материалом, содержащим 17-19% пектина, 27-30% целлюлозы, 20-24% гемицеллюлозы. Добавляли этот материал, 100 мг, и другой конец запаивали нагреванием. Затем добавляли раствор никотина-7 012306 Такой готовый пакетик затем упаковывали в покрытый алюминиевым барексом пакет, который в свою очередь также запаивали нагреванием, чтобы предотвратить потерю никотина. Пакеты снабжали небольшим срезом сбоку снаружи от спаечного шва, чтобы облегчить открывание. Чтобы определить содержание никотина, пакетики подщелачивали гидроксидом натрия, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и оценивали на содержание никотина с помощью газовой хроматографии с детектором ионизации в пламени. Пример 2. Пакетики, содержащие 4 мг никотина, без других буферных возможностей, кроме самого никотина,pH 8,0. К 1,840 г предпочтительного материала добавляли 160 мг чистого никотина, растворенного в 25 мл этанола, и хорошо перемешивали в вакуумной E-колбе. Колбу нагревали до 40C под вакуумом и этанол удаляли. Полное устранение этанола контролировали по весу. Трубку из нетканого акрилового волокна, 12 мм (диаметр)24 мм и с размером пор, равным примерно 250 мкм, запаивали нагреванием с одного конца. Добавляли сухой адсорбент, 50 мг, со связанным никотином и оставшийся открытым конец пакетика запаивали нагреванием. Окончательно пакетики упаковывали, как и в примере 1. Пример 3. Пакетики, содержащие 4 мг никотина, забуференные до примерно pH 8,3. К 1,640 г предпочтительного материала добавляли 160 мг чистого никотина, растворенного в 25 млEtOH. Колбу нагревали до 40C под вакуумом и EtOH удаляли. Полное удаление EtOH контролировали по весу. К сухому адсорбенту со связанным никотином добавляли NaHCO3, 200 мг. 50 мг смеси высыпали в трубку из нетканого поликарбонатного волокна, 12 мм (диаметр)24 мм и с размером пор, равным примерно 250 мкм, запаивали нагреванием с одного конца и оставшийся открытым конец пакетика затем также запаивали нагреванием. Пакетики упаковывали, как и в примерах 1 и 2. Пример 4. Пакетики, содержащие 2 мг никотина, забуференные до примерно pH 8,3. Этот пример идентичен примеру 3, за исключением того, что 80 мг никотина заменяют предпочтительным материалом. Пример 5. Пакетики, содержащие 2 мг никотина, забуференные до примерно pH 8,6. Этот пример идентичен примеру 3, за исключением того, что NaHCO3 заменяют таким же количеством Na2CO3. Пример 6. Никотиновые пакетики изготавливали в соответствии с примером 1. По одному пакетику давали двум субъектам. Данные субъекты были проинструктированы, что нужно держать пакетик в изгибе десны во рту в течение 30 мин, но не сосать его или не жевать его. Через 30 мин пакетик забирали и анализировали на остаточный и экстрагированный никотин методом, указанным в примере 1. Результаты. За первой дозой следовали еще 11 часовых доз. Все пакетики затем анализировали, результаты обобщены ниже. В течение дня отбирали образцы крови и плазму анализировали на никотин. Во всех случаях уровень никотина в плазме был менее 2 нг/мл. Пример 7. Пакетики, содержащие 2 и 4 мг никотина, производили в соответствии с примером 1. По одному пакетику применяли два субъекта и держали их в изгибе десны в течение разных сроков времени. Пакетики удаляли и анализировали на никотин. Пример 8. Пакетики, содержащие 4 мг никотина, производили в соответствии с примером 2. Один пакетик давали одному субъекту, и он выдерживал в изгибе десны в течение разных периодов времени. Пакетики удаляли и анализировали на никотин. Результаты. Пример 9. Пакетики, содержащие 4 мг никотина, производили в соответствии с примером 3. Один пакетик давали одному субъекту, и он выдерживал его в изгибе десны в течение разных периодов времени. Пакетики удаляли и анализировали на никотин. Результаты. Пример 10. Пакетики, содержащие 2 мг никотина, производили в соответствии с примером 4. Один пакетик давали одному субъекту, и он выдерживал его в изгибе десны в течение разных периодов времени. Пакетики удаляли и анализировали на никотин. Результаты. Пример 11. Пакетики, содержащие 2 мг никотина, производили в соответствии с примером 5. Один пакетик давали одному субъекту, и он выдерживал его в изгибе десны в течение разных периодов времени. Пакетики удаляли и анализировали на никотин. Результаты. Пример 12. Одну сотню пакетиков с дозами по 50 мг общего веса, каждый из которых содержит 4 мг никотина,получали посредством следующей процедуры. Никотин (400 мг) добавляли к 20 мл этанола и pH раствора доводили для связывания до pH 7,0 добавлением уксусной кислоты. Затем добавляли 2,5 г предпочтительного материала к этанолникотиновому раствору при перемешивании. После связывания этанол и уксусную кислоту выпаривали под вакуумом и при умеренном нагревании, 30C.-9 012306 В отдельном контейнере такое же количество (2,5 г) предпочтительного материала добавляли к 2,5 мл 0,1 M карбонатного буфера в воде, pH 8,5, при перемешивании. Эту смесь затем сушили на воздухе при 50C в течение ночи. Смеси тщательно перемешивали и упаковывали в маленькие пакетики из нетканого материала. Пакетики содержали в непроницаемом для газа контейнере до использования. Пример 13. Частоту сокращений сердца с течением времени сравнивали при применении разных никотиновых препаратов добровольцем-мужчиной, не подвергавшимся ранее действию никотина (55 лет). Композиционный материал данного изобретения в пакетике, изготовленном, как в примере 12,применял доброволец путем помещения его под губу, и сердцебиение контролировали по измерению пульса. Когда сердцебиение возвращалось к нормальному уровню и оставалось постоянным, применяли назальный спрей (никоретта; Nicorette) в виде двух последовательных введении доз, равных 0,5 мг никотина. Подобным же образом никотин вводился в виде жевательной резинки (никоретта, 4 мг никотина). Результаты показаны на фиг. 1. Как показано на фиг. 1, композиционный материал по данному изобретению демонстрирует немедленный эффект, который сравним с эффектом никотина назального спрея. Кроме того, материал данного изобретения дает в результате эффект длительного периода стимуляции, который сравним с эффектом жевательной резинки с никотином. Пример 14. Альтернативное использование композиционного материала данного изобретения состоит во включении его в качестве носителя биологически активного вещества в жевательную резинку. Одну сотню доз из расчета 4 мг никотина/доза получали из 95 г превращенной в порошок обычной мятной жевательной резинки, 2,5 г предпочтительного материала данного изобретения, содержащего 400 мг никотина и 2,5 г карбоната натрия в виде тонкого порошка. Смесь тщательно перемешивали при 5C и после повышения температуры до комнатной температуры массу жевательной резинки прессовали при экструзии и нарезали кусочками по 1 г. Далее получение альтернативного препарата с более приятной текстурой достигается нанесением покрытия на кусочки. После нескольких секунд жевания потребитель легко узнает о выделении никотина по сильному никотиновому вкусу в полости рта. Пример 15. Таблетки по 200 мг, содержащие 4 мг никотина, получали сначала путем связывания никотина с предпочтительным материалом, как в примере 2. Затем добавляли образующий массу компонент (лактозу) и обычные вспомогательные вещества (связывающее вещество, дезинтегрант, повышающее скольжение вещество и т.д.) и затем изготавливали таблетки с 20 мг предпочтительного материала на таблетирующей машине. Изготовленные таким образом таблетки с никотином, помещаемые в изгиб десны, распадались до порошка в пределах минут. Эффект таблетки оценивали по контролю сердцебиения у человека, не потреблявшего ранее никотина. Нормальная частота сокращений сердца, равная 60, повышалась до 72 через 3 мин, показывая, что никотин высвобождался из таблетки. Пример 16. Добавляли никотин (4 мг) и связывали его с 20 мг предпочтительного материала, как в примере 2. Получали сэндвичную структуру, вначале равномерно помещая гранулированный материал, полученный таким образом, на сухую гибкую композитную полимерную "полоску-пленку", изготовленную из смеси агарозы, крахмала и аравийской камеди, а также традиционных вспомогательных веществ. Идентичную"полоску-пленку", одна сторона которой была слегка увлажнена дистиллированной водой, затем помещали на гранулированный материал и прилагали давление к сэндвичной структуре для слияния последней. Из сэндвичной структуры вырезали овальные полоски от 5 до 10 мм и их остаточную влажность удаляли под вакуумом при 30C. Полоски затем упаковывали в покрытые алюминием барекс пакеты,как в примере 1. Изготовленные таким образом полоски с никотином помещали в изгиб десны, не потреблявшего никотин мужчины, и эффект оценивали путем контроля частоты сокращений сердца. Нормальная частота сокращений сердца, равная 60, повышалась до 72 через 2 мин, показывая, что никотин высвобождался из полоски. Пример 17. Процедуру из примера 16 повторяли, за исключением того, что пленки изготовляли из желатина и добавляли обычные вспомогательные вещества. Были получены похожие результаты в отношении выделения никотина. Пример 18. Пакетики (pouches), содержащие 4 мг никотина и 96 мг предпочтительного материала производили в соответствии с примером 3. Пакетики добавляли в пробирки для испытания и инкубировали в 5 мл- 10012306 0,5 M буфера HCl/карбонат/NaOH при pH 2, 4, 6, 7, 8 и 9 в течение 30 мин при комнатной температуре. Пробирки взбалтывали каждые 5 мин. Пакетики удаляли из пробирок и в каждую пробирку добавляли 5 мл толуола. Пробирки снова инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с перемешиванием каждые 5 мин. После фазы разделения водную фазу удаляли из каждой пробирки и добавляли 3 мл 0,5 M HCl. Пробирки снова инкубировали с перемешиванием в течение 30 мин, как описано выше. Водную фазу удаляли и спектрофотометрически делали количественное определение, и полученные результаты поглощения помещали на график зависимости от pH экстрагирующего буфера. Разные количества чистого никотина в 2 M NaOH подвергали экстрагированию по той же схеме,что и представленная выше для пакетиков. Полученные значения поглощения корректировали на фоновое поглощение, происходящее от пакетиков без какого-либо количества никотина. Линейную зависимость между поглощением и содержанием никотина получали для стандартной кривой до содержания 9 мг никотина. Стандартную кривую затем использовали для оценки результатов экстрагирования никотина(фиг. 2). При pH б и ниже никотин не высвобождался, тогда как почти весь никотин обязательно высвобождался в пределах 1 ч при pH 9. Эти результаты подтверждают результаты примеров 6 и 7, причем ограниченные количества никотина высвобождались при pH 7. Подобным же образом подтверждаются и результаты из примеров 8-11,причем получают быстрое и полное высвобождение никотина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиционный материал, который включает по меньшей мере один ионный полимерный углевод, имеющий по меньшей мере одно биологически активное вещество, ионно-связанное с ним, и по меньшей мере один смачиваемый нерастворимый полимерный углевод, для быстрой доставки через слизистую оболочку рта указанного по меньшей мере одного биологически активного вещества, причем указанный ионный полимерный углевод является анионным природным полимерным углеводом и указанное биологически активное вещество является никотином, где указанный природный углевод является целлюлозой или гемицеллюлозой, который состоит из смеси пектина, целлюлозы и гемицеллюлозы. 2. Композиционный материал по п.1, где указанный по меньшей мере один смачиваемый нерастворимый полимерный углевод может адсорбировать, впитывать или неспецифически связывать указанное по меньшей мере одно биологически активное вещество. 3. Композиционный материал по п.1, который имеет содержание воды менее 15%. 4. Композиционный материал по п.1, который дополнительно содержит регулирующее pH средство. 5. Композиционный материал по п.4, где указанное регулирующее pH средство является ионным углеводом. 6. Композиционный материал по п.5, где указанный ионный углевод имеет заряд, противоположный заряду указанного по меньшей мере одного ионного углевода. 7. Композиционный материал по п.4, где указанное регулирующее pH средство является аммиаком или карбонатным либо фосфатным буфером. 8. Композиционный материал по п.1, который при контакте со слюной имеет pH, который соответствует или выше pKa указанного по меньшей мере одного биологически активного вещества. 9. Композиционный материал по п.1, где содержание никотина составляет от 0,05 до 6 мг на дозу. 10. Композиционный материал по п.1 в виде листа, отдельных кусочков, гранул, таблеток, пилюль,капсул, пастилок или жевательной резинки. 11. Композиционный материал по п.10, где указанный лист имеет толщину менее 5 мм. 12. Композиционный материал по п.10, где указанные кусочки являются кусочками в виде мелкоячеистого сетчатого материала. 13. Пакетик, содержащий композиционный материал по п.1, который изготовлен из эластичного проницаемого для жидкости материала. 14. Пакетик по п.13, где указанный эластичный проницаемый для жидкости материал является тканью. 15. Пакетик по п.13, где указанная ткань изготовлена из поликарбоната. 16. Пакетик по п.13, который содержит от 0,05 до 1,0 г указанного композиционного материала. 17. Мягкая упаковка для композиционного материала по любому из пп.1-12 или пакетика по любому из пп.13-16, которая изготовлена из защитного материала. 18. Мягкая упаковка по п.17, где указанный защитный материал является алюминиевой фольгой. 19. Мягкая упаковка по п.17, где указанный защитный материал покрыт барексом (Вагех). 20. Способ получения композиционного материала для быстрой доставки по меньшей мере одного биологически активного вещества при контакте с жидкостью тела, который включает стадии:(a) получения смеси указанного по меньшей мере одного биологически активного вещества в виде никотина и по меньшей мере одного ионного углевода в растворителе, имеющем pH, позволяющий ион- 11012306 ное связывание указанного по меньшей мере одного биологически активного вещества с указанным по меньшей мере одним ионным углеводом, где указанный природный углевод является целлюлозой или гемицеллюлозой, который состоит из смеси пектина, целлюлозы и гемицеллюлозы;(b) перемешивания указанной смеси в указанном растворителе в течение срока, который достаточен для предоставления возможности того, чтобы произошло указанное ионное связывание; и(с) выделения указанной смеси из указанного растворителя. 21. Способ по п.20, где указанный растворитель является летучим гидрофильным растворителем. 22. Способ по п.21, где указанным растворителем является этанол, вода или их смесь. 23. Способ по п.20, который дополнительно включает стадию (а') добавления регулирующего pH средства к указанной смеси для получения указанного позволяющего pH. 24. Способ по п.23, где указанным регулирующим pH средством является летучая кислота. 25. Способ по п.24, где указанной летучей кислотой является уксусная кислота или муравьиная кислота. 26. Способ по п.20, где указанным регулирующим pH средством является аммиак. 27. Способ по п.20, который дополнительно включает стадию (а) добавления по меньшей мере одного смачиваемого нерастворимого природного полимерного углевода к указанной смеси. 28. Способ по п.27, где указанный по меньшей мере один смачиваемый нерастворимый полимерный углевод является природным углеводом. 29. Способ по п.28, где указанный по меньшей мере один смачиваемый нерастворимый полимерный углевод является целлюлозой или гемицеллюлозой. 30. Способ по п.20, где указанную смесь выделяют выпариванием досуха. 31. Способ по п.20, который дополнительно включает стадию (с') добавления регулирующего pH средства к указанной выделенной смеси. 32. Способ по п.31, где указанное регулирующее pH средство является аммиаком или карбонатным либо фосфатным буфером.