Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки

009714 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к композиции, содержащей комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в форму для введения через слизистые оболочки,и к способу усиления биодоступности кладрибина при введении перорально и через слизистые оболочки. Уровень техники изобретения Кладрибин, который является неустойчивым в присутствии кислоты лекарственным средством,имеет химическую структуру, приведенную ниже: Он также известен как 2-хлор-2'-дезоксиаденозин или 2-CdA. Кладрибин представляет собой антиметаболит, который имеет применение при лечении лимфопролиферативных нарушений. Его применяли для лечения экспериментальных лейкозов, таких как L1210, и в клинике для лечения волосато-клеточного лейкоза и хронического лимфоцитарного лейкоза, а также макроглобулинемии Вальденстрома. Его также применяли в качестве средства иммуносупрессии и в качестве возможного средства лечения различных аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание толстой кишки (например, болезнь Крона, язвенный колит) и рассеянный склероз (см., например, J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet., 32(2): 120-131, 1997). Он также был исследован экспериментально или клинически, например, при лимфомах, гистиоцитозе клеток Лангерганса,эритематозной волчанке, хроническом псориазе с бляшками, синдроме Сезари, синдроме Бинга-Нееля,возвратной глиоме и солидных опухолях. Пероральная доставка лекарственных средств часто предпочтительна по отношению к парентеральной доставке по большей части из-за приверженности пациента или по соображениям стоимости или терапии. Приверженность пациента увеличивается, поскольку пероральные дозированные формы отменяют повторные визиты медицинского работника или позволяют избежать дискомфорта от инъекций или длительных инфузий, ассоциированных с некоторыми активными лекарственными средствами. В период обострения проблем стоимости здравоохранения значимость приобретает сниженная по сравнению со стоимостью парентерального введения стоимость, связанная с пероральным введением или введением через слизистые оболочки. Стоимость парентерального введения гораздо выше из-за требований к тому,чтобы кладрибин вводил профессиональный медицинский работник в условиях медицинского учреждения, что также включает в себя дополнительную стоимость, связанную с такого рода введением. Более того, в некоторых случаях такие терапевтические соображения, как потребность в медленном высвобождении кладрибина в течение длительного периода времени, могут быть реализованы на практике только за счет пероральной доставки или доставки через слизистые оболочки. Однако к настоящему времени пероральной доставке кладрибина и его доставке через слизистые оболочки препятствует низкая биодоступность (см., например, J. Liliemark et al., J. Clin. Oncol., 10(10): 1514-1518, 1992) и субоптимальная вариация от пациента к пациенту (см., например, J. Liliemark, Clin.Pharmacokinet., 32(2): 120-131, 1997). См. также A. Tarasuik et al., где сообщается о слабом всасывании и рН-зависимой неустойчивости (Arch. Immunol. et Therapiae Exper., 42: 13-15, 1994). Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, составленные из циклических-(14)-связанных единиц D-глюкопиранозида. Циклодекстрины с числом единиц от 6 до 8 называются-, - и -циклодекстринами, соответственно. Число единиц определяет размер полости конической формы, которая характеризует циклодекстрины и в которую могут встраиваться лекарственные молекулы с образованием стабильных комплексов. Известно несколько производных -, - и -циклодекстрина,в которых одна или несколько гидроксильных групп замещены группами простого эфира или другими радикалами. Таким образом, данные соединения являются известными комплексообразующими средствами, и они ранее использовались в области фармации для образования комплексов включения с нерастворимыми в воде лекарственными средствами и для солюбилизации их за счет этого в водной среде. Недавно Schultz et al. в патенте США 6194395 В 1 описали образование комплекса и солюбилизацию кладрибина с циклодекстрином. Патент Schultz et al., главным образом, относится к проблемам,свойственным ранее описанным водным препаратам кладрибина, в частности, для подкожной и внутримышечной инъекции. Schultz et al. обнаружили, что кладрибин не только значительно более растворим в водной среде в препарате с циклодекстрином, но также более устойчив к катализируемому кислотой гидролизу при комбинации с циклодекстрином. Последнее наблюдение сообщается как особенное преимущество для получения твердых пероральных дозированных форм, в которых соединение обычно пре-1 009714 терпевает гидролиз при кислом рН содержимого желудка. Оказалось, что Schultz et al. не описывают каких-либо существующих работ, связанных с твердыми пероральными дозированными формами. Фактически, они описывают только способ получения твердой дозированной формы, который представляет собой процесс плавления-экструзии, где кладрибин и циклодекстрин смешивают с другими необязательными добавками и затем нагревают до расплавления. Более того, широкие интервалы дозировки от 1 до 15 мг кладрибина и от 100 до 500 мг циклодекстрина, перечисленные в патенте, не указывают на категории конкретного количества циклодекстрина, которое должно присутствовать с данным количеством кладрибина в твердой пероральной дозированной форме. Действительно, данные интервалы дозировки включают много комбинаций, которые могут быть подходящими как смеси, но не для образования комплекса. Например, отношение 1 мг кладрибина на 500 мг циклодекстрина содержит слишком много циклодекстрина, так что лекарственное средство не сможет легко покинуть комплекс и выполнить свою терапевтическую функцию. С другой стороны, 15 мг кладрибина и только 100 мг циклодекстрина не достаточно для образования комплекса с таким количеством кладрибина. Патент Schultz et al. указывает на улучшение стабильности форм кладрибина в пероральных дозированных формах путем комбинации/образования его комплекса с циклодекстрином, но не указывает на улучшение пероральной биодоступности данного лекарственного средства данными способами; фактически, патент не описывает или не указывает способ улучшения или максимизации биодоступности кладрибина посредством твердой пероральной дозированной формы кладрибина и циклодекстрина или композицию, сконструированную специально для этого. Кроме того, Schultz et al. не указывают на комбинации кладрибина/циклодекстрина для введения через слизистые оболочки, то есть в форме, предназначенной для введения через слизистые, выстилающие носовую, ротовую, вагинальную или ректальную полости, а не перорально-желудочным путем, который намного меньше усиливает биодоступность данного лекарственного средства при введении в такой дозированной форме. Многие специалисты исследовали растворимость конкретных лекарственных средств в воде, содержащей различные концентрации выбранных циклодекстринов для демонстрации того, что увеличенные концентрации циклодекстринов повышают растворимость лекарственных средств при выбранных температурах и уровнях рН, как, например, сообщается в патенте Schultz et al. Исследования фазовой расторимости также проводились различными специалистами для выяснения природы образования комплекса, например того, образуют ли циклодекстрин и лекарственное средство комплекс 1:1 или комплекс 1:2; см., например, Harada et al., патент США 4497803, который относится к комплексам включения антибиотиков группы ланкацидина с циклодекстрином, и Shinoda et al., патент США 4478995, который относится к комплексу аддитивной соли кислоты (2'-бензилоксикарбонил)фенил-транс-4-гуанидинметилциклогексанкарбоксилата с циклодекстрином. В области фармацевтики обычной практикой является применение избытка циклодекстрина в твердых дозированных формах, в которых циклодекстрин применяется для улучшения солюбилизации лекарственных средств, кроме случаев, когда растворимость такова, что избыток циклодекстрина становится в дозированной форме слишком большим. Обычные соображения указывают на то, что для твердой пероральной дозированной формы, особенно неустойчивого к воздействию кислоты лекарственного средства, такого как кладрибин, избыток циклодекстрина, как ожидается, будет приводить к защите лекарственного средства в кислотном окружении желудка и, в идеале, к его доставке через стенку кишки/слизистую желудка все еще в защищенном виде комплекса с циклодекстрином. В кровяном русле, вне разрушительного действия кислоты желудка, лекарственное средство, как ожидается, затем может диссоциировать из комплекса и выполнять свою терапевтическую функцию. Хотя Schultz et al. заявляют, что комплекс кладрибин-циклодекстрин улучшает растворимость кладрибина в воде и его стабильность в присутствии кислоты, в данной области не указано, как максимизировать или усилить преимущество образования комплекса в плане биодоступности и вариации от пациента к пациенту, когда данный комплекс подлежит введению в виде твердой пероральной дозированной формы или дозированной формы для введения через слизистые оболочки. Сущность изобретения Было обнаружено, что избыток циклодекстрина ингибирует всасывание кладрибина из твердой пероральной дозированной формы или из дозированной формы для введения через слизистые оболочки, содержащей комплекс кладрибин-циклодекстрин, и что твердая пероральная дозированная форма или дозированная форма для введения через слизистые оболочки насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин улучшает пероральную доступность и/или доступность при введении через слизистые оболочки и/или обеспечивает сниженную вариацию лекарственного средства от пациента к пациенту и/или у одного пациента. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе. В конкретном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или в дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по су-2 009714 ществу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. Данная композиция относится к кладрибину в состоянии его наивысшей термодинамической активности в комплексе. Данная композиция обеспечивает кладрибину состояние его наивысшей термодинамической активности во время его контакта со слизистой желудка (в случае пероральной дозированной формы) или с ректальной, вагинальной,щечной или носовой слизистой (в случае дозированных форм для введения через слизистые оболочки). Изобретение также относится к способу повышения пероральной или относящейся к введению через слизистые биодоступности кладрибина, охватывающему введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе. В конкретном аспекте способа вводимая композиция включает в себя насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. Изобретение далее относится к способу увеличения биодоступности кладрибина в твердой пероральной дозированной форме или в дозированной форме для введения через слизистые у млекопитающего, нуждающегося в лечении кладрибином, причем данный способ охватывает: (а) определение минимального количества циклодекстрина, требуемого для образования комплекса с выбранным количеством кладрибина и для поддержания указанного выбранного количества кладрибина в комплексе; (b) сочетание некоторого количества кладрибина в избытке по отношению к указанному выбранному количеству с указанным минимальным количеством циклодекстрина в водной среде; (с) удаление не вошедшего в состав комплекса кладрибина из среды образования комплекса; (d) удаление воды из полученного раствора с получением сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин; (е) составление указанного сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу, лишенную избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе; и (f) введение дозированной формы млекопитающему перорально или через слизистые оболочки. В конкретном аспекте данного способа стадия (е) охватывает составление указанного сухого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу, лишенную избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. Изобретение далее относится к лечению состояний, отвечающих на введение кладрибина у млекопитающих, посредством введения им композиции по изобретению. Также предоставляется применение кладрибина при получении фармацевтических композиций по изобретению для введения с целью лечения симптомов отвечающих на кладрибин состояний и для увеличения пероральной или относящейся к введению через слизистые оболочки биодоступности кладрибина. В одном из конкретных вариантов осуществления изобретение относится к новому комплексу кладрибин:-циклодекстрин 1:2, который является особенно предпочтительным. В связанном варианте осуществления предоставляется смесь комплекса кладрибин:-циклодекстрин 1:1 и комплекса кладрибин:-циклодекстрин 1:2, в которой преобладающим является комплекс 1:2. Краткое описание чертежей Более полная оценка изобретения и понимание многих присущих ему преимуществ будут легко достигаться при ссылке на следующее подробное описание и сопутствующие чертежи, в которых фиг. 1 представляет собой графическое представление результатов исследований фазовой растворимости, где строится график зависимости различных молярных концентраций циклодекстрина (CD) от различных молярных концентраций кладрибина, причемпредставляет собой гидроксипропил-циклодекстрин,представляет собой гидроксипропилциклодекстрин с добавлением гидроксипропилметилцеллюлозы ипредставляет собой -циклодекстрин. На фиг. 2 показаны профили кладрибина в плазме у собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина:внутривенный (в./в.) болюс;насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин для щечного введения; (х) насыщенный комплекс кладрибин-гидроксипропилциклодекстрин для щечного введения;насыщенный пероральный комплекс кладрибинциклодекстрин; пероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком -циклодекстрина;пероральная капсула комплекса кладрибина с десятикратным избытком -циклодекстрина;насыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропилциклодекстрин; ипероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропилциклодекстрина.-3 009714 На фиг. 3 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина:внутривенный (в./в.) болюс;насыщенный пероральный комплекс кладрибинциклодекстрин инасыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропилциклодекстрин. На фиг. 4 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина:насыщенный пероральный комплекс кладрибинциклодекстрин;пероральная капсула физической смеси кладрибина с десятикратным избытком -циклодекстрина ипероральная капсула комплекса кладрибина с десятикратным избытком -циклодекстрина. На фиг. 5 представлено сравнение профилей кладрибина в плазме собак после перорального введения единичных доз 5 мг кладрибина, где данные показывают среднюю концентрацию кладрибина в плазме в пг/мл, стандартное отклонение для 5-6 животных на группу, в зависимости от времени в часах после введения следующих препаратов кладрибина:насыщенный пероральный комплекс кладрибингидроксипропилциклодекстрин ипероральная капсула с комплексом кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропилциклодекстрина. На фиг. 6 проиллюстрирована средняя накопленная площадь под кривой (AUC) в пгч/мл для кладрибина в группах по 5-6 собак, в зависимости от времени в часах после введения всех препаратов, описанных в ссылке на фиг. 2, где символы соответствуют указанным в том абзаце. Подробное описание изобретения В пределах настоящей спецификации и формулы изобретения применяются следующие определения и общие положения. Цитируемые здесь патенты, опубликованные заявки и источники научной литературы подтверждают знания специалистов в данной области и включены сюда полностью в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая из них была конкретно и отдельно указана, как включенная в качестве ссылки. Любое противоречие между любой из цитируемых здесь ссылок и конкретными утверждениями данной спецификации будет разрешено в пользу последних. Сходным образом, любое противоречие между понимаемым в данной области определением слова или фразы и определением данного слова или фразы по конкретному утверждению данной спецификации будет разрешено в пользу последнего. Используемый здесь термин "комплекс" подразумевается как комплекс включения, в котором гидрофобная часть молекулы кладрибина (система азотосодержащих колец) встроена в гидрофобную полость молекулы циклодекстрина. При использовании здесь в переходной фразе или в теле формулы изобретения термины "включает в себя" или "включающий в себя" следует интерпретировать как имеющие неограниченное значение. То есть данные термины следует интерпретировать синонимично с фразами "имеющий по меньшей мере" или "содержащий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин "охватывающий" означает, что способ включает в себя, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать в себя дополнительные стадии. При использовании в контексте композиции термин "содержащий" означает, что данная композиция включает в себя перечисленные характеристики или компоненты, но может также включать в себя дополнительные характеристики или компоненты. Термины "состоит, по существу, из" или "состоящий, по существу, из" имеют частично ограниченное значение, то есть они не позволяют включение стадий, или характеристик, или компонентов, которые существенно меняют основные характеристики способа или композиции; например, стадий, или характеристик, или компонентов, которые значительно препятствуют требуемым свойствам описанных здесь композиций, т.е. способ или композиция ограничены указанными стадиями или материалами и теми, которые, по сути, не влияют на основные и новые характеристики изобретения. Основные и новые характеристики здесь представляют собой предоставление насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки, которая, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе, с тем, чтобы предоставить улучшенную биодоступность и/или более низкую вариацию от пациента к пациенту после введения. В конкретном варианте осуществления изобретения основные и новые характеристики здесь представляют собой предоставление насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки, которая,по существу, лишена избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, с тем, чтобы предоставить улучшенную биодоступность и/или более низкую вариацию от пациента к пациенту и/или у одного пациента после введения.-4 009714 Термины "состоит из" и "состоит" представляют собой закрытую терминологию и обеспечивают только включение указанных стадий, или характеристик, или компонентов. Использованные здесь формы единственного числа конкретно также охватывают формы множественного числа, к которым они относятся, кроме случаев, когда содержание ясно диктует иначе. Применяемый здесь термин "примерно" означает приблизительно, в области, грубо или около. Когда термин "примерно" используется в связи с численным интервалом, он модифицирует данный интервал путем расширения границ выше и ниже установленных численных значений. В основном, термин"примерно" или "приблизительно" используется здесь для модификации численного значения выше и ниже установленного значения с отклонением 20%. Термин "насыщенный" при использовании его в отношении комплекса кладрибина в циклодекстрине означает, что комплекс насыщен кладрибином, то есть комплекс содержит максимальное количество кладрибина, которое может образовывать комплекс с данным количеством циклодекстрина в применяемых условиях образования комплекса. Исследование фазовой растворимости может предоставить данную информацию, как более подробно описано здесь ниже. (Условия образования комплекса также описаны ниже более подробно.) Альтернативно, насыщенный комплекс может быть получен эмпирически простым добавлением кладрибина к водному раствору выбранного циклодекстрина до образования осадка (не образовавшего комплекс кладрибина); наконец, осадок удаляют и лиофилизируют раствор с обеспечением сухого насыщенного комплекса. Выражение "по существу", например "по существу, лишенный" или "по существу, весь", означает количество в пределах 20% от точно рассчитанного количества. В случае выражения "по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе" минимальное количество циклодекстрина,необходимое для поддержания кладрибина в комплексе, может быть получено путем исследований фазовой растворимости, которые обясняются более подробно ниже. Действительное количество циклодекстрина должно быть в пределах 20% от минимума в большую или меньшую сторону, предпочтительно в пределах 10% от данного минимума в большую или меньшую сторону, даже более предпочтительно в пределах 5% от данного минимума в большую или меньшую сторону и должно поддерживать по меньшей мере 90% или более, предпочтительно по меньшей мере 95% или более лекарственного средства в комплексе. С другой стороны, когда применяется выражение "по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который присутствует в минимальном количестве, необходимом для максимизации количества кладрибина в комплексе", может использоваться меньшее, чем указанное выше, количество циклодекстрина, и в результате в дозированной форме может присутствовать большее количество не образовавшего комплекс кладрибина. Это может происходить за счет применения менее концентрированного раствора циклодекстрина для реакции образования комплекса и/или за счет проведения образования комплекса на верхнем пределе интервала температуры, предложенного ниже. Однако особенно предпочтительным считается использование количества циклодекстрина, достаточного для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, что минимизирует, таким образом, количество не образовавшего комплекс кладрибина в дозированной форме. Термин "вариабельность от пациента к пациенту" означает вариацию среди пациентов, которым вводят лекарственное средство. Термин "вариабельность в пределах одного пациента" относится к вариации, которая происходит в одном пациенте при введении дозы в различные моменты времени. Используемое здесь перечисление числового интервала для переменной, как подразумевается, выражает, что изобретение может воплощаться с данной переменной, равной любому из значений в пределах интервала. Так, для переменной, которая, по сути, дискретна, она может быть равной любому целому числу в численном интервале, включая пределы интервала. Сходным образом, для переменной, которая, по сути, непрерывна, она может быть равной любому действительному числу в численном интервале, включая пределы интервала. Как пример, переменная, которая описана как принимающая значения от 0 до 2, может представлять собой 0, 1 или 2 для переменных, которые, по сути, дискретны, и может представлять собой 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любое другое действительное число для переменных, которые, по сути, непрерывны. В спецификации и формуле изобретения формы в единственном числе включают в себя ссылки на множественное число, кроме случаев, где контекст четко указывает иначе. При использовании здесь,кроме специально иначе обозначенных случаев, слово "или" используется во "включающем" смысле, как"и/или", а не в "исключающем" смысле, как "или/или". Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области, к которой относится изобретение, кроме случаев, где определено иначе. Здесь дается ссылка на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартные работы для ссылки, устанавливающие общие принципы фармакологии, включают в себя Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Здесь и далее дается подробная ссылка на конкретные варианты осуществления изобретения. Тогда как изобретение описывается в связи с данными конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что нет намерения ограничивать изобретение такими конкретными осуществлениями. Наоборот,есть намерение захватить альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут соответствовать-5 009714 сущности и объему изобретения, определенным прилагаемой формулой изобретения. В следующем описании установлены многие конкретные подробности для предоставления всестороннего понимания настоящего изобретения. Настоящее изобретение может воплощаться без некоторых из этих подробностей или без всех них. В других случаях хорошо известные действия способов подробно не описаны для того,чтобы без необходимости не усложнять понимание настоящего изобретения. Настоящее изобретение относится к композициям, а также к способам получения и применения фармацевтических композиций, которые могут использоваться для достижения подходящих фармакокинетических характеристик. Такие композиции исходят от открытия того, что растворы циклодекстрина и кладрибина, в которых кладрибин находится в его наивысшем термодинамическом состоянии, при нахождении в слизистой оболочке, через которую они всасываются (слизистые желудка, носовой полости, прямой кишки, щеки, подъязычного пространства или влагалища), ассоциированы с улучшенным всасыванием кладрибина, что отражается в повышении биодоступности и/или снижении вариации от пациента к пациенту. Постулируется, без намерения ограничить таким образом изобретение, что после растворения (например, путем контакта с жидкостью, такой как жидкость организма) сухие композиции насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин, не содержащие избытка циклодекстрина, образуют местно насыщенный раствор кладрибина, в котором кладрибин находится в состоянии наивысшей термодинамической активности (НТА), улучшая таким образом всасывание. Кладрибин имеет довольно низкую, хотя и не незначительную присущую ему растворимость в воде. Свободный кладрибин, образованный вследствие диссоциации комплекса в насыщенном водном растворе, достигает более стабильного уровня активности, и, если присутствует избыток циклодекстрина, кладрибин будет достигать большей стабильности за счет повторного образования комплекса с циклодекстрином. За счет контроля количества циклодекстрина таким образом, что дозированная форма, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который находится в количестве, необходимом для поддержания кладрибина в комплексе, кладрибину в местно насыщенном растворе будет нелегко повторно образовывать комплекс с циклодекстрином. Поэтому данный кладрибин достигнет состояния более низкой термодинамической активности/ большей стабильности, подвергшись всасыванию через слизистую оболочку желудка (в случае твердой пероральной дозированной формы) или через слизистую носовой полости, щеки, влагалища или прямой кишки (в случае дозированной формы для введения через слизистые). Данный подход показан здесь и далее, среди прочих, как увеличивающий биодоступность, вероятно, путем предотвращения или минимизации ингибирования всасывания кладрибина, которое происходит в присутствии избытка циклодекстрина. В присутствии большого избытка циклодекстрина кладрибин в растворе, как ожидается, повторно образует комплекс с циклодекстрином. При этом не достигается оптимальная биодоступность, поскольку существенно, что кладрибин удаляется из комплекса, в который он инкапсулирован, если данное лекарственное средство должно выполнить свою терапевтическую функцию. В свете предшествующей информации, понятно, что для продукции оптимальных фармацевтических композиций в твердой пероральной дозированной форме или дозированной форме для введения через слизистые оболочки данные дозированные формы следует составлять так, чтобы они высвобождали локализованный насыщенный раствор кладрибина после контакта твердых дозированных форм с жидкостью организма на слизистой оболочке, в котором кладрибин находится в своем состоянии НТА. Для предоставления такого локализованного насыщенного раствора in vivo важно вначале определить оптимальное отношение кладрибина к циклодекстрину для использования в твердой дозированной форме. В случае щечной дозированной формы получение высококонцентрированного раствора путем растворения насыщенного комплекса в минимальном количестве воды и помещение данного раствора в щечную полость может обеспечивать то же действие. Отношение НТА определяется эмпирически и идентифицируется как отношение кладрибина к конкретному циклодекстрину, которое соответствует максимальному количеству кладрибина, способному образовать комплекс с данным количеством циклодекстрина. Отношение НТА может определяться эмпирическим способом, таким как исследование фазовой растворимости, для выявления насыщающей концентрации кладрибина, который может солюбилизироваться различными концентрациями растворов циклодекстрина. Следовательно, в данном способе идентифицируются концентрации, при которых образуется насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Отмечено, что молярное отношение, представленное точкой на графике фазовой растворимости, показывает, сколько моль циклодекстрина, как минимум,требуется для поддержания лекарственного средства в комплексе при данных условиях; затем это может быть преобразовано в массовое отношение. Например, если на диаграмме фазовой растворимости показано, что 9 моль данного циклодекстрина требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в насыщенном комплексе, затем, умножая число моль кладрибина на его молекулярную массу и умножая число моль циклодекстрина на его молекулярную массу, можно получить отношение продуктов в виде подходящего оптимизированного массового отношения. Исследование фазовой растворимости также предоставляет информацию о природе образованного комплекса кладрибин-циклодекстрин, например о том, является ли комплекс комплексом 1:1 (1 молекула лекарственного средства в комплексе с 1 молекулой циклодекстрина) или комплексом 1:2 (1 молекула лекарственного средства в комплексе с 2 молекулами циклодекстрина).-6 009714 В соответствии с настоящим изобретением можно начать либо с циклодекстрина, либо с кладрибина в качестве фиксированной переменной, к которой добавляется избыток другого компонента для идентификации различных значений данных НТА (указывающих на насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин) и построения полученной в результате линии НТА. Обычно кладрибин добавляют к водному раствору, имеющему известную концентрацию циклодекстрина в условиях, которые, как найдено эмпирически, способствуют образованию комплекса. Концентрированный раствор, например примерно 27% для -циклодекстрина и примерно 40% для гидроксипропилциклодекстрина, является особенно предпочтительным в одном из осуществлений. В общем, образование комплекса проводят при комнатной температуре или при слабом нагревании (примерно до 50 С или даже до 60 С). Избыток кладрибина, если он имеется, затем удаляют и впоследствии измеряют концентрацию кладрибина в комплексе. Измеренная концентрация представляет собой концентрацию насыщения кладрибином для данной концентрации циклодекстрина. Данный процесс повторяют для другой известной концентрации циклодекстрина до получения нескольких значений данных. Каждое значение данных представляет насыщенную концентрацию кладрибина, растворенную в известной концентрации циклодекстрина. Затем значения данных строят в виде графика для того, чтобы показать концентрацию насыщения кладрибином при различных использованных концентрациях циклодекстрина. График представляет собой диаграмму фазовой растворимости, которая может применяться, чтобы определить количество насыщения кладрибином для любой конкретной концентрации циклодекстрина, используемой для образования насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин в данном наборе условий образования комплекса. Специалисту в данной области понятно, что концентрации, при которых образуются насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин (и, таким образом, также отношения НТА), могут определяться путем различных альтернативных методологий. Соответственно, любой способ, известный в данной области, подходящий для определения данных концентраций, входит в объем изобретения. Было обнаружено, что требуемые фармакологические характеристики (улучшенная биодоступность и/или более низкая вариация от пациента к пациенту и/или в пределах одного пациента) ассоциированы с комплексами включения по данному изобретению. Циклодекстрины в объеме изобретения включают в себя природные циклодекстрины -, - и -циклодекстрин и их производные, в частности производные, в которых одна или несколько гидроксигрупп замещена, например, на алкильную, гидроксиалкильную, карбоксиалкильную, алкилкарбонильную, карбоксиалкоксиалкильную, алкилкарбонилоксиалкильную, алкоксикарбонилалкильную или гидрокси(моно- или полиалкокси)алкильные группы и в которых каждый алькильный или алкиленовый радикал предпочтительно содержит до 6 углеродов. Замещенные циклодекстрины могут, в общем, быть получены путем вариации степени замещения, например, от 1 до 14, предпочтительно от 4 до 7; степень замещения представляет собой примерное среднее число групп-заместителей на молекуле циклодекстрина,например примерное число гидроксипропильных групп в случае молекулы гидроксипропилциклодекстрина, и все такие вариации входят в объем изобретения. Замещенные циклодекстрины, которые могут применяться по изобретению, включают в себя полиэфиры, например, как описано в патенте США 3459731. Дальнейшие примеры замещенных циклодекстринов включают в себя простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещен C1-6-алкильной, гидроксиС 1-6-алкильной, карбокси-С 1-6-алкильной или С 1-6-алкилоксикарбонил-С 1-6-алкильной группой или их смешанными простыми эфирами. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина замещен C1-3 алкилом, гидрокси-С 2-4-алкилом, или карбокси-С 1-2-алкилом, или, более конкретно, метилом, этилом,гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Термин"C1-6-алкил", как подразумевается, охватывает неразветвленные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, таких как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1 диметилэтил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, гексил и т.п. Другие циклодекстрины, рассматриваемые для применения здесь, включают в себя гликозилциклодекстрин и мальтозилциклодекстрин. Особо применимыми по настоящему изобретению являются простые эфиры -циклодекстрина, такие как диметилциклодекстрин, описанные M. Nogradi в Cyclodextrins of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578(1984), случайным образом метилированный -циклодекстрин и полиэфиры, такие как гидроксипропил-циклодекстрин, гидроксиэтилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин и гидроксиэтил-циклодекстрин, а также сульфобутиловые простые эфиры, особенно сульфобутиловый эфир -циклодекстрина. В дополнение к простым циклодекстринам можно использовать разветвленные циклодекстрины и диклодекстриновые полимеры. Описаны другие циклодестрины, например Chemical and PharmaceuticalBulletin 28: 1552-1558 (1980); Yakugyo Jino No. 6452 (28 марта 1983 г.); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344-362 (1980); патенты США 3459731 и 4535152; европейские патенты ЕР 0149197 А и ЕР 0197571 А; публикация международного патента РСТWO90/12035; и публикация патента Великобритании GB 2189245. Другие ссылки, в которых описаны циклодекстрины для применения в композициях по настоящему изобретению и которые предоставляют руководство по получению, очистке и анализу циклодекст-7 009714 ринов, включают следующее: Cyclodextrin Technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) в главе Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry by M.L. Bender et al., Springer-Verlag, BerlinIrie et al., Pharmaceutical Research, 5, pp. 713-716 (1988); Pitha et al., Int. J. Pharra. 29, 73 (1986); патенты США N' 4659696 и 4383992; патенты ГерманииDE-3118218 и DE-3317064; и европейский патентЕР 0094157 А. Патенты, в которых описано гидроксиалкилированное производное - и -циклодекстрина, включают в себя Pitha, патенты США 4596795 и 4727064, Mller патенты США 4764604,4870060 и Mller et al. патент США 6407079. Циклодекстрины, вызывающие особый интерес в плане образования комплекса с кладрибином,включают в себя -циклодекстрин; гидроксиалкильные, например гидроксиэтильные или гидроксипропильные, производные - и -циклодекстрина; карбоксиалкильные, например карбоксиметильные или карбоксиэтильные, производные - или -циклодекстрина; сульфобутиловый эфир -циклодекстрина; диметилциклодекстрин; и случайным образом метилированный -циклодекстрин. 2-Гидроксипропил-циклодекстрин (HPCD), 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPCD), случайным образом метилированный -циклодекстрин, диметилциклодекстрин сульфобутиловый эфир, карбоксиметилциклодекстрин (CMCD), карбоксиметилциклодекстрин (CMCD) и -циклодекстрин (CD) сами по себе вызывают особый интерес, особенно -циклодекстрин и гидроксипропилциклодекстрин, наиболее конкретно -циклодекстрин. Композиции насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для применения по настоящему изобретению могут быть получены в условиях, благоприятных для образования комплекса в жидкой среде, как описано и проиллюстрировано здесь. Полученные в результате жидкие препараты могут впоследствии преобразовываться в сухую форму, подходящую для введения в виде твердой пероральной дозированной формы или дозированной формы для введения через слизистые оболочки. Специалисту в данной области понятно, что в данной области доступны различные подходы для получения описанных здесь композиций. Один доступный, проиллюстрированный здесь способ охватывает стадии смешивания кладрибина в водном растворе циклодекстрина с поддержанием среды образования комплекса при комнатной температуре и перемешивании примерно в течение 6-24 ч, то есть в течение времени, достаточного для достижения равновесия, отделения не образовавшего комплекс кладрибина, если он имеется (например, путем фильтрования или центрифугирования), и лиофилизации или сушки вымораживанием насыщенного раствора с образованием твердой насыщенной смеси комплекса кладрибин-циклодекстрин. Сушка вымораживанием, также известная как лиофилизация, состоит из трех основных стадий: в начале стадии замораживания, затем стадии первичной сушки и, наконец, стадии вторичной сушки. Ниже в примере 2 предоставлены подробности лиофилизации, которая проводится на описанных там порциях материала. Данная процедура может быть далее оптимизирована по принципам, описанным Xiaolin(Charlie) Tang и Michael J. Pikal в Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004, 191-200, причем данный источник включен сюда полностью в качестве ссылки и на него полагаются авторы изобретения. Фармацевтические композиции по изобретению могут необязательно включать в себя один или несколько наполнителей или других фармацевтически инертных компонентов. Одним из преимуществ изобретения, однако, является то, что лекарственные формы кладрибина могут быть получены с минимальным количеством наполнителей, необходимых для придания формы и продукции конкретной формы,такой как таблетка или пластырь. Наполнители могут быть выбраны из тех, которые не препятствуют функции кладрибина, циклодекстрина или образованию комплекса. Дозированные формы необязательно составляются в фармацевтически приемлемом носителе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, связующих веществ,смазок, дезинтегрирующих средств, поглотителей, вкусовых добавок, красителей и наполнителей (см.of Pharmacy, Lippincott, WilliamsWilkins (1995. Единичная твердая пероральная дозированная форма или дозированная форма для введения через слизистую оболочку состоит из насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин, спрессованного с малым количеством (например, примерно 1 мас.%) подходящего связующего вещества или смазки, такого как стеарат магния. В конкретных вариантах осуществления насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин применяется для введения кладрибина через слизистые или перорального введения кладрибина.-8 009714 Используемый здесь термин "слизистая оболочка" означает эпителиальные мембраны, выстилающие полости носа, рта, влагалища и прямой кишки, а также выстилающие желудок (слизистая желудка). Применяемые здесь выражения для слизистых и для введения через слизистые используются взаимозаменяемо. Способы и формы доставки через слизистые хорошо известны в данной области. Они включают в себя щечные и подъязычные таблетки, пилюли, адгезивные пластыри, гели, растворы или спреи(порошок, жидкость или аэрозоль) и суппозитории или пены (для ректального или вагинального введения). Способы и формы доставки через слизистые не включают в себя способы и формы для перорального введения, которые предназначены для проглатывания и просто называются здесь пероральными дозированными формами, несмотря на тот факт, что они, в конечном счете, доставляют лекарственное средство через слизистую желудка. Когда форма для введения через слизистые является жидкой, она может быть получена путем растворения насыщенного комплекса в минимальном количестве воды, например 500 мг насыщенного комплекса с HPCD в 0,5 мл воды (50% мас./мас. раствор) или 500 мг насыщенного комплекса CD в 1,0 мл воды. Несколько капель такого раствора могут помещаться в щечную полость и оставаться там примерно в течение 2 мин для всасывания через щечную слизистую. Тем не менее, твердые дозированные формы для введения через слизистые, в основном, являются предпочтительными по сравнению с жидкими формами. В некоторых случаях пероральное всасывание или всасывание через слизистые может быть далее облегчено добавлением различных наполнителей или добавок для увеличения растворимости или для усиления проникновения, например, путем модификации микроокружения или путем добавления мукоадгезивных наполнителей для улучшения контакта между системой доставки и тканью слизистой. Щечная доставка лекарственного средства может осуществляться путем помещения щечной дозированной единицы между нижней десной и противостоящей ей слизистой ротовой полости пациента,подлежащего лекарственной терапии. Могут использоваться наполнители или носители, подходящие для щечного введения лекарственного средства, и они включают в себя любые такие материалы, известные в данной области, например любую жидкость, гель, растворитель, жидкий разбавитель, солюбилизатор или подобное средство, которое нетоксично и не взаимодействует с другими компонентами композиции,разрушая их. Твердую дозированную единицу производят таким образом, что она постепенно растворяется в течение заранее определенного периода времени с продукцией, по существу, насыщенного раствора лекарственного средства в слюне щечной полости, что обеспечивает всасывание кладрибина через слизистую, в которой доставка лекарственных средств предоставляется, по существу, в течение всего данного периода времени. Щечная дозированная единица может далее включать в себя смазочное средство для облегчения производства, например стеарат магния или подобное ему. Дополнительные компоненты, которые могут входить в состав щечной дозированной единицы, включают в качестве неограничивающих примеров вкусовые добавки, средства увеличения проницаемости, разбавители, связующие средства и т.п. Остальная часть щечной дозированной единицы может содержать разрушающийся в биологических условиях полимерный носитель и любые наполнители, которые могут потребоваться, например связующие средства, дезинтегрирующие средства, смазочные средства, разбавители, вкусовые добавки, красители и т.п., и/или дополнительные активные средства. Щечный носитель может содержать полимер, имеющий достаточную вязкость для гарантии прилипания дозированной единицы к щечной слизистой на необходимый период времени, т.е. период времени,в течение которого кладрибин должен доставляться в щечную слизистую. Кроме того, полимерный носитель постепенно "разрушается в биологических условиях", т.е. полимер гидролизуется с заранее определенной скоростью после контакта с влагой. Могут применяться любые полимерные носители, которые фармацевтически приемлемы, предоставляют подходящую степень прилипания и требуемый профиль высвобождения лекарственного средства и совместимы с кладрибином, который должен вводиться, и любыми другими компонентами, которые могут присутствовать в щечной дозированной единице. В общем, полимерные носители включают в себя гидрофильные (водорастворимые и набухающие в воде) полимеры, которые прилипают к влажной поверхности щечной слизистой. Примеры полимерных носителей, которые могут использоваться здесь, включают в себя полимеры и сополимеры акриловой кислоты, например те, что известны как "карбомеры", такие как Carbopol. Другие подходящие полимеры включают в себя в качестве неограничивающих примеров гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды (например, Sentry Polyox), полиакрилаты (например, Gantrez), виниловые полимеры и сополимеры, поливинилпирролидон, декстран, гуаровую смолу, пектины, крахмалы и полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (например, Methocel), гидроксипропилцеллюлоза (например, Klucel), простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и т.п. Дозированная единица должна содержать только насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Однако в некоторых случаях может потребоваться включение одного или нескольких указанных выше носителей и/или одного или нескольких дополнительных компонентов. Например, может быть включено смазочное вещество для облегчения способа производства дозированных единиц; смазочные вещества также могут оптимизировать скорость эрозии и поток лекарственного средства. Если смазочное-9 009714 средство присутствует, оно будет составлять примерно от 0,01 до 2 мас.%, предпочтительно примерно от 0,01 до 1,0 мас.% от дозированной единицы. Подходящие смазочные вещества включают в себя в качестве неограничивающих примеров стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, гидрогенизированные растительные масла и полиэтиленгликоль. Насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин может также вводиться по изобретению в виде суппозиториев или пен для вагинального или ректального введения. Данные композиции могут быть получены хорошо известными способами, например в случае суппозиториев путем смешивания насыщенного комплекса с подходящим нераздражающим наполнителем или со связующим средством, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при вагинальной или ректальной температуре и поэтому будет расплавляться во влагалище или в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают в себя масло какао и полиэтиленгликоли. Традиционные связующие вещества и носители включают в себя, например, полиалкиленгликоли или триглицериды (например, ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%. Такие суппозитории могут быть образованы из смесей, содержащих активные ингредиенты в интервале примерно от 0,5 примерно до 10% (мас./мас.); предпочтительно примерно от 1 до 2% (мас./мас.). Для интраназального применения может использоваться порошковый спрей, гель или мазь, предпочтительно порошкообразная форма насыщенного комплекса. Более того, для применения у людей вызывает интерес щечная дозированная форма, особенно щечная таблетка, или облатка, или диск, предпочтительно характеризующаяся временем дезинтеграции, равным примерно 15-30 мин, или щечный пластырь (в котором лекарственное средство высвобождается только с той стороны, что прилипает к щечной слизистой, в то время как другая сторона непроницаема). Щечное введение может применяться по изобретениям Nagai et al., описанным в патентах США 4226848 и 4250163, причем оба они включены сюда полностью в качестве ссылки и на них полагаются авторы изобретения. Таким образом, может быть образована щечная прилипающая к слизистой таблетка для применения здесь, включающая в себя: (а) набухающий в воде и прилипающий к слизистой полимерный матрикс, содержащий примерно от 50 до 95 мас.% эфира целлюлозы и примерно от 50 до 95 мас.% гомо- или сополимера акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и (b) диспергированное по матриксу подходящее количество кладрибина в виде насыщенного комплекса с 2-гидроксипропилциклодекстрином или -циклодекстрином. В идеале, для стабильности при хранении таблетка является безводной. Описанные здесь способы и фармацевтические композиции предоставляют новые терапевтические средства для лечения пациентов, нуждающихся в лечении кладрибином. Как показано здесь, изобретение относится к решению проблемы слабой биодоступности, традиционно ассоциированной с пероральным введением кладрибина. Альтернативно, орогастральный путь может полностью избегаться путем введения формы для доставки через слизистые оболочки. Композиции по изобретению являются особенно подходящими в качестве средств для лечения любого отвечающего на введение кладрибина заболевания. Некоторые патологические состояния, отвечающие на введение кладрибина, хорошо документированы в литературе (см. ниже). Для любого целевого патологического состояния используют эффективное количество оптимизированного комплекса кладрибин-циклодекстрин(например, количество, эффективное при лечении рассеянного склероза, ревматоидного артрита или лейкоза). Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" применяют для обозначения лечения при дозировках, эффективных в плане достижения искомого терапевтического результата. Терапевтически эффективные дозировки, описанные в литературе, включают в себя применяемые при волосато-клеточном лейкозе (0,09 мг/кг/сутки в течение 7 суток), при рассеянном склерозе(примерно от 0,04 до 1,0 мг/кг/сутки (см. патент США 5506214; о других заболеваниях см. также патенты США 5106837 (аутогемолитическая анемия); 5310732 (воспалительное заболевание кишечника); 5401724 (ревматоидный артрит); 5424296 (злокачественная астроцитома); 5510336 (гистиоцитоз); 5401724 (хронический миелогенный лейкоз); и 6239118 (атеросклероз). Далее, в литературе приведены различные количества дозировки и режимы дозировки для применения при лечении рассеянного склероза; см., например: Romine et al., Proceedings of the Association of AmericanPhysicians, Vol. 111, No. 1,35-44 (1999); Selby et al., The Canadian Journal of Neurological Sciences, 25, 295299 (1998); Tortorella et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2 (12), 1751-1756 (2001); Rice et al.,Neurology, 54, 1145-1155 (2000); и Karlsson et al., British Journal of Haematology, 116, 538-548 (2002); все данные источники включены сюда полностью в качестве ссылки, и на них полагаются авторы изобретения. Более того, следует рассматривать путь введения, для которого в литературе приведены терапевтически эффективные дозировки. Тогда как настоящие композиции оптимизируют биодоступность кладрибина после перорального введения или введения через слизистые оболочки, понятно, что от пероральных дозированных форм или дозированных форм для введения через слизистые даже с оптимальной биодоступностью не ожидается достижение биодоступности, получаемой после внутривенного введения,в особенности в ранние моменты времени; см., например, фиг. 3 здесь и далее. Таким часто подходящим является увеличение дозировки, предложенной для внутривенного введения, для достижения подходящей дозировки для введения в твердую пероральную дозированную форму или в форму для введения че- 10009714 рез слизистые оболочки. В настоящее время представляется, что для лечения рассеянного склероза 10 мг кладрибина в настоящей твердой дозированной форме в виде комплекса кладрибин-циклодекстрин вводят 1 раз в сутки в течение периода от 5 до 7 суток в первый месяц, повторяют в течение другого периода от 5 до 7 суток во второй месяц с последующими 10 месяцами без лечения. Альтернативно, пациенту вводят 10 мг 1 раз в сутки в течение периода от 5 до 7 суток в месяц в течение 6 месяцев с последующими 18 месяцами без лечения. Для дальнейшей информации по дозировке см. предварительную заявку на выдачу патента США [IVAX0021-P-USA/Attorney Docket No. 033935-011], предварительную заявку на выдачу патента США [IVAX0022-P-USA/Attorney Docket No. 033935-012], причем обе они озаглавлены"Режим введения кладрибина для лечения рассеянного склероза", обе поданы 25 марта 2004 г. и включены сюда полностью в качестве ссылки. Более того, специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективное количество кладрибина, вводимое здесь, может быть снижено или увеличено за счет точной настройки и/или путем введения кладрибина по изобретению с другим активным ингредиентом. Поэтому изобретение относится к способу приспособления введения/лечения к конкретным потребностям, характерным для данного млекопитающего. Терапевтически эффективные количества можно легко определить, например, эмпирически, начиная с относительно малых количеств и путем их постепенного увеличения с одновременной оценкой благоприятного эффекта. Как отмечено в предшествующем абзаце, введение кладрибина по изобретению может сопровождаться введением одного или нескольких дополнительных активных ингредиентов для лечения отвечающего на кладрибин состояния. Дополнительный активный ингредиент вводят тем путем введения, и в тех количествах, и с той частотой дозировки, которые подходят для каждого дополнительного активного ингредиента и подлежащего лечению состояния. Например, при лечении рассеянного склероза другие подходящие лекарственные средства включают в себя интерферон-бета (Rebif, Betaseron/Betaferon,Avonex), идентичный встречающемуся в природе белку, находящемуся в человеческом организме; глатирамерацетат (Copaxone), случайную цепь (полимер) аминокислот глутаминовой кислоты, лизина,аланина и тирозина; натализумаб (Antegren), моноклональное антитело; алемтузумаб (Campath-1H),гуманизированное моноклональное антитело против CD52; 4-аминопиридин (также известный как 4-АР и Fampridine), лекарственное средство, которое блокирует калиевые каналы в нейронах; и амантадин,противовирусное средство, которое улучшает мышечный контроль, и снижает мышечную жесткость, и применяется для ослабления симптомов усталости при рассеянном склерозе, причем для этой цели могут также использоваться пемолин (Cylert) и L-карнитин (растительный продукт). При лечении волосатоклеточного лейкоза дополнительные активные ингредиенты могут включать в себя интерферон-альфа,пентостатин, флударабин, ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) и рекомбинантный иммунотоксин BL22 против CD22; другие дополнительные активные ингредиенты могут быть подходящими для других типов лейкозов. При лечении ревматоидного артрита имеется много других активных ингредиентов, которые могут быть выбраны. Они включают в себя NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), которые бывают трех типов: салицилаты, такие как аспирин, традиционныеNSAID, такие как ибупрофен и индометацин, и ингибиторы СОХ-2, такие как асцелекоксиб (Celebrex),рофекоксиб (Vioxx), мелоксикам (Mobic), вальдекоксиб (Bextra), лумиракоксиб (Prexige) и эторикоксиб (Arcoxia). Другие лекарственные средства, применяемые при лечении ревматоидного артрита,которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают в себя DMARD, глюкокортикоиды, модификаторы биологического ответа и не относящиеся к NSAID анальгетики. DMARD представляют собой изменяющие заболевание противоревматические средства, которые включают в себя метотрексат, плаквенил, лефлуномид (Arava), сульфасалазин, золото, пеницилламид, циклоспорин, метилциклофосфамид и азатиоприн. Глюкокортикоиды включают в себя дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и многие другие. Модификаторы биологического ответа (которые сохраняют способность к действию иммунной системы) включают в себя этанерцепт (Enrel), ингибитор фактора некроза опухолей, инфликсимаб (Remicade), который также является лекарственным средством против TNF, анакинру (Kineret),избирательный блокатор IL-1, и Humira, человеческое моноклональное антитело, которое представляет собой другое лекарственное средство против TNF. Не относящиеся к NSAID анальгетики включают в себя ацетаминофен, а также наркотические анальгетики, такие как гидрокодон, оксикодон и пропоксифен. Говоря в общем, те лекарственные средства, которые работают по механизму, отличному от такового кладрибина, являются особенно подходящими для сопутствующей терапии с описанной здесь композицией кладрибина. Те лекарственные средства, которые эффективны при пероральном пути введения или пути введения через слизистые оболочки и которые совместимы с настоящими комплексами кладрибина в единичной дозированной форме, могут включать в настоящие дозированные формы; если иначе,то их следует вводить отдельным курсом в подходящем для них количестве, с подходящей частотой и подходящими для них путями введения. Используемый здесь термин "лечение" означает снижение, предотвращение, предупреждение развития, контроль, ослабление и/или обращение сипмтомов у пациента, которому вводят соединение по изобретению, по сравнению с симптомами пациента, которого не лечили по изобретению. Специалисту- 11009714 практику понятно, что описанные здесь комплексы, композиции, дозированные формы и способы должны использоваться в сочетании с непрерывными клиническими оценками, проводимыми специалистом(врачом или ветеринаром) для определения последующей терапии. Такая оценка способствует оценке и позволяет получить информацию о том, увеличивать, снижать или сохранять ли конкретную дозу лечения и/или изменять ли способ введения. Способы по настоящему изобретению предназначены для применения на любом пациенте, который может испытать преимущества способов по изобретению. Таким образом, по изобретению термин "пациенты" включает в себя людей, а также не относящихся к человеку пациентов, в особенности домашних животных. Любые подходящие материалы и/или способы, известные специалистам, могут использоваться при воплощении настоящего изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и т.п., на которые сделаны ссылки, получены по следующему описанию и примерам из коммерчески доступных источников, кроме отмеченных иначе случаев. Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации конкретных предпочтительных осуществлений и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области с использованием экспериментов, не превышающих по объему рутинные, поймут или узнают многочисленные эквиваленты описанных здесь конкретных веществ и процедур. Примеры Пример 1. Исследование фазовой растворимости. Исследование фазовой растворимости проводили следующим образом. Избыток кладрибина добавляли к растворам циклодекстрина с различными концентрациями -циклодекстрина (CD) или гидроксипропилциклодекстрина (HPCD) и позволяли образовываться комплексу, как описано ниже в примере 2. Кроме того, в одном наборе экспериментов исследовали эффект гидроксипропилметилцеллюлозы(НРМС) на образование комплекса. Избыточный, нерастворенный кладрибин удаляли путем фильтрации. Количество кладрибина в растворе образования комплекса измеряли с получением одного значения данных. Этот процесс повторяли с различными известными концентрациями циклодекстрина до получения нескольких значений данных. Затем эти значения представляли графически, причем каждое значение отражало максимальное количество кладрибина, которое может быть скомплексовано со специфической концентрацией циклодекстрина, т.е. каждое значение представляет насыщенный комплекс кладрибинциклодекстрин. Точки на линии, образованные значениями данных, представляют отношения НТА. Любая точка линии представляет конкретный, уникальный насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин. Специалисту в данной области понятно, что те же результаты будут получены, если избыток циклодекстрина будут добавлять к растворам кладрибина известной концентрации. В качестве примера растворы циклодекстрина различных концентраций получали и насыщали кладрибином путем предоставления избытка кладрибина. Насыщенные растворы циклодекстрина для данного циклодекстрина в данной концентрации циклодекстрина приведены ниже в табл. I. Таблица I- 12009714 Молярные концентрации кладрибина в зависимости от молярных концентраций циклодекстрина из табл. I строили в виде графика и представляли графически в виде фиг. 1. Линии, построенные для кладрибина-HPCD, кладрибина-HPCD, 0,1% НРМС и кладрибина-CD, представляют максимальную солюбилизацию кладрибина для тестируемых состояний, то есть отношение НТА концентрации кладрибина к концентрации циклодекстрина. Область над каждой из построенных линий представляет условия, в которых присутствует избыток нерастворимого кладрибина. Область под каждой из построенных линий представляет условия, в которых циклодекстрин находится в избыточном количестве относительно необходимого для поддержания комплекса в растворе. Очевидно, что данные в табл. I и на фиг. 1 показывают, что НРМС, известное средство облегчения образования комплекса, не оказывает воздействия в более низких концентрациях и имеет отрицательный эффект в более высоких концентрациях. График НТА для кладрибина-HPCD, показанный на фиг. 1, является приблизительно линейным; это указывает на комплекс 1:1, в котором 1 молекула лекарственного средства образует комплекс с 1 молекулой циклодекстрина. На фиг. 1 также показано, что для поддержания кладрибина в комплексе требуется дополнительный циклодекстрин. Например, в случае -циклодекстрина для поддержания примерно 0,01 моль кладрибина в его насыщенном комплексе требуется примерно 0,10 моль CD; в случае HPCD для поддержания примерно 0,017 моль кладрибина в его насыщенном комплексе требуется примерно 0,10 моль циклодекстрина. Однако в случае CD растворимость лекарственного средства значительно возрастает при более высоких концентрациях циклодекстрина; при молярной концентрации CD, примерно равной 0,15, наклон линии изменяется, что указывает на образование комплекса 1:2 кладрибина в циклодекстрине, то есть 1 молекула кладрибина образует комплекс с 2 молекулами -CD, которые, по существу, окружают и защищают молекулу кладрибина. 2 молекулы -CD, как полагают, при высокой концентрации циклодекстрина связываются друг с другом водородными связями, и в полость между ними включается молекула кладрибина. Полагают, что это постадийный процесс, в котором вначале образуется комплекс 1:1, затем вторая молекула -CD связывается водородной связью с -CD в комплексе 1:1, образуя комплекс 1:2. Конечно, часто получается смесь комплексов 1:1 и 1:2, но предпочтительно преобладание комплекса 1:2. Так, в случае -CD молярная концентрация циклодекстрина, примерно равная 0,20, поддерживает примерно 0,017 моль кладрибина в его насыщенном комплексе. Затем, при более высоких концентрациях циклодекстрина и лекарственного средства меньше различий между CD и HPCD в количестве циклодекстрина, необходимом для данного количества кладрибина, и -CD растворяет пропорционально больше кладрибина, чем HPCD. Поскольку комплекс 1:2, образуемый при более высоких концентрациях CD, является более прочным,чем комплекс 1:1, кладрибин в насыщенном растворе, образуемом при высвобождении такого комплекса 1:2 в жидкости организма на слизистой оболочке, является даже более стабильным, то есть имеет даже более высокую термодинамическую активность, чем кладрибин, высвобождаемый из комплекса 1:1, способствуя даже большему движению лекарственного средства через слизистую. Комплекс с CD также является предпочтительным, поскольку CD представляет собой природный циклодекстрин, представляя, таким образом, меньший риск токсичности при встрече с этим соединением. Далее, в случае твердых дозированных форм , полагают, что комплекс 1:2 с -CD лучше защитит кладрибин от атаки кислоты желудка, поскольку данный циклодекстрин способен существенно окружать молекулу лекарственного средства, и, таким образом, он уникально подходит для целей изобретения. Пример 2. Получение комплекса кладрибин-циклодекстрин. Часть А. Кладрибин образует комплекс с HPCD или CD по следующему общему способу. Водную суспензию кладрибина в избытке и концентрированный раствор (примерно 27% -циклодекстрина и примерно 40% HPCD) циклодекстрина смешивают при встряхивании при комнатной температуре примерно в течение 9 ч. Смесь достигает равновесия. Избыток, не образовавший комплекса кладрибин, если он есть, удаляют фильтрацией. Для образования твердого насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин водные растворы кладрибина-циклодекстрина сушат путем лиофилизации перед введением в твердые щечные или пероральные таблетки. Процедура лиофилизации включает в себя стадию заморозки, на которой раствор образования комплекса быстро доводится до температуры примерно от -40 до -80 С на период примерно от 2 до 4 ч, предпочтительно примерно от 3 до 4 ч, например при температуре, примерно равной -45 С, приблизительно на 200 мин, с последующей стадией первичной сушки примерно при -25 С, продолжающейся приблизительно в течение 80-90 ч, обычно при низком давлении, и затем со стадией вторичной сушки примерно при 30 С приблизительно в течение 15-20 ч. Продукт, полученный путем указанной выше общей процедуры, может анализироваться посредством ВЭЖХ (с использованием колонки с Hypersil ODS, частицы 3 мкм, и основанной на ацетонитриле мобильной фазы, с УФ детекцией при 264 нм) для поиска массового отношения кладрибина к циклодекстрину в конечном продукте. Препараты конечного продукта могут быть далее охарактеризованы способами, известными в данной области, включая, например, выявление наличия примесей путем определения их общего содержания посредством ВЭЖХ, определения содержания воды с использованием прибо- 13009714 ра для титрования Karl Fischer, определения профиля растворения стандартным способом, например с использованием оборудования USP711Apparatus II и УФ детекции при 264 нм, выявление однородности содержимого и проведение количественного анализа посредством ВЭЖХ-анализа активного ингредиента. Часть В. Две порции продукта кладрибин/циклодекстрин, FD02, в котором использовался -CD, и FD03, в котором использовался HPCD, получали по следующей общей процедуре следующим образом. Очищенную воду (585 мл для FD02 и 575 мл для FD03) помещали в 1-литровый стеклянный сосуд для каждой порции. -Циклодекстрин (116 г) и 2-гидроксипропилциклодекстрин (115 г) навешивали и медленно добавляли в перемешиваемую воду в течение периода 30 мин. Кладрибин (2,53 г для FD02 и 2,76 г для FD03) навешивали и добавляли к соответствующим перемешиваемым растворам циклодекстрина. Растворы обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Затем растворы помещали в пузырьки для лиофилизации объемом 100 мл (20 мл раствора на пузырек) и заполненные пузырьки частично запечатывали. Лиофилизация включала в себя заморозку при -45 С примерно в течение 3,3 ч, фазу первичной сушки примерно при -25 С под давлением 100 мторр примерно в течение 85,8 ч и вторичную фазу сушки при 30 С примерно в течение 17,5 ч, как установлено ниже. Цикл лиофилизации Порции FD02 и FD03 кладрибина/циклодекстрина, полученные по указанной выше процедуре, анализировали путем ВЭЖХ (с использованием колонки Hypersil ODS, размер частиц 3 мкм, и основанной на ацетонитриле мобильной фазы с УФ детекцией при 264 нм), и, как обнаруживали эмпирически, данные порции имели следующие характеристики. Продукты анализировали посредством DSR и методами рассеяния ретгеновских лучей для определения любого свободного кладрибина в лиофилизованном материале. Важно то, что образцы не характеризовались переходами в области от 210 до 230 С, которая ассоциирована с плавлением кристаллов кладрибина. В обоих случаях не фиксировали значимой термальной активности в интервале от 210 до 230 С, и это указывало на то, что полученные в конце лиофилизации комплексы не содержали какоголибо значимого количества свободного кристаллического кладрибина, с учетом чувствительности аналитического метода (до 3% мас./мас.). Данное заключение поддерживается отсутствием пиков кристаллического кладрибина на записях дифракции ретгеновского излучения на комплексах FD02 и FD03. Как отмечено выше, данные комплексы кладрибин:циклодекстрин имеют массовые отношения кладрибин:циклодекстрин, равные примерно 1:46 для кладрибина:-циклодекстрина и примерно 1:42 для кладрибина:гидроксипропилциклодекстрина. Наиболее желательными являются массовые отношения кладрибин:циклодекстрин, близкие к этим, например примерно от 1:35 до 1:50. Данные отношения могут- 14009714 изменяться в зависимости от конкретного используемого циклодекстрина и количества циклодекстрина в растворе образования комплекса, а также от температуры образования комплекса. Пример 3. Исследования по фармакокинетике. Биодоступность кладрибина при образовании комплекса с CD или HPCD оценивали с использованием в качестве экспериментальных животных гончих собак. Данные, полученные в данной модели,как ожидается, являются репрезентативными и для испытания на людях. Насыщенные комплексы кладрибин-циклодекстрин FD02 и FD03, полученные по примеру 2, часть В, использовали для получения пероральных и щечных таблеток. Материал комплекса пропускали через сито с ячейками 18 (0,9 мм) со стеаратом магния, перемешивали в течение 5 мин и прессовали с использованием штамповального пресса с отверстиями 10 мм. Таблетки размером 10 мм сверху имели округлую форму для глотания и снизу плоскую форму со скошенной кромкой. Препараты для производства были следующими. Таблица II Часть А Данное количество комплекса содержит примерно 5 мг кладрибина/таблетку. Часть В Исследования биодоступности и фармакокинетики проводили на гончих собаках в качестве экспериментальных животных следующим образом. Аутбредным гончим кобелям (с идентификаторами РМ 01-РМ 06), полученным из IDRI (Dunakeszi,Венгрия) обеспечивали лабораторную диету и воду по желанию. Этих же собак использовали при исследовании по минимизации вариабельности от пациента к пациенту и в пределах одного пациента. Исследования биодоступности и фармакокинетики проводили следующим образом. В первый период тестирования тестируемым пациентам вводили внутривенно 5 мг кладрибина(0,25 мг/мл в изотоническом солевом растворе). Образцы крови собирали в различные временные интервалы в течение 48 ч. Во второй период тестирования половина пациентов получала за щеку описанную выше таблетку, содержащую насыщенный комплекс кладрибин-CD или -HPCD. Серийные образцы крови получали в течение 48 ч. В третьем периоде тестирования повторяли второй период тестирования,за исключением того, что пациенты, ранее получавшие щечную таблетку с -циклодекстрином, теперь получали щечную таблетку с гидроксипропилциклодекстрином, при том, что животные, получавшие таблетку с гидроксипропилциклодекстрином во второй период, получали щечные таблетки с -цикло- 15009714 декстрином. Четвертый и пятый периоды тестирования повторяли второй и третий периоды тестирования, за исключением того, что таблетки давали перорально. Уровень кладрибина в крови измеряли путем ВЭЖХ и способом LC/MS/MS. Для анализа данных фармакокинетики применяли систему для анализа данных фармакокинетики и фармакодинамики TopFit 2.0. Результаты исследования биодоступности для контроля (внутривенного) и комплексов кладрибинциклодекстрин представлены ниже в табл. с III по VII и суммированы в табл. VIII. Заголовки столбцов в табл. III определены следующим образом.Cinitial представляет собой экстраполированное значение в конце болюсного введения;Cfirst представляет собой первую измеренную концентрацию через 5 мин после введения дозы;t1/2 конечное представляет собой конечный период полураспада;AUD представляет собой площадь под измеренными данными, интегрированную по линейному правилу трапеции;AUDext представляет собой экстраполированную область от последнего момента времени, когда было проведено измерение, до бесконечности;CItot представляет собой общий клиренс (доза/AUC); иMRTtot представляет собой среднее время пребывания. Заголовки столбцов в табл. IV-VII определены следующим образом.Cmax представляет собой измеренную пиковую концентрацию;Tmax представляет собой время до достижения Cmax;t1/2 конечное представляет собой конечный период полураспада;AUD представляет собой площадь под измеренными данными, интегрированную по линейному правилу трапеции;AUDext представляет собой экстраполированную область от последнего момента времени, когда было проведено измерение, до бесконечности;MRTtot представляет собой среднее время пребывания; иF представляет собой биодоступность, выраженную в %. Площади пиков, калибровочные кривые, точность, значения точности и концентрации определяли с использованием программного обеспечения Analyst 1.1 (РЕ SCIEX, Foster City, США). Для расчета среднего значения и стандартного отклонения использовали программное обеспечение Excel 5.0. Калибровочную кривую строили с использованием отношения концентраций аналита и внутренних стандартов по сравнению с отношением площадей их пиков. Прямую линию строили по экспериментальным точкам посредством регрессионного анализа взвешенных наименьших квадратов. Используемая схема расчета взвешенных значений представляла собой 1/квадрат концентрации в пг/мл плазмы. В первые моменты после внутривенного введения концентрации в плазме превышали верхний предел калибровочной кривой. Таким образом, повторно вводили инъекцией меньшее количество образца для подтверждения линейного детекторного ответа. Поскольку отношение стандарт/внутривенный стандарт оставалось тем же при подходящем детекторном ответе, могут быть принятыми для анализа концентрации выше 100 нг/мл. Для расчета среднего значения, стандартного отклонения и CV% использовали программное обеспечение Excel 5.0. Концентрации более низкие, чем предел количественного анализа, не были приняты. Значения среднего и стандартного отклонения рассчитывали только для концентраций, измеренных после внутривенного введения. Таблица III Исключено из расчета среднего (поскольку животное проглатывало лекарственную форму). Исключено из расчета среднего (поскольку полученные значения были аномально высокими по сравнению с таковыми для других пациентов). Таблица VII Исключено из расчета среднего (поскольку полученные значения были аномально высокими по сравнению с таковыми для других пациентов). Исключено из расчета среднего (поскольку животное проглатывало лекарственную форму). а Избыток циклодекстрина, 10 от насыщенного комплекса. Общее количество циклодекстрина в данных исследованиях составляло примерно 2,5 г с 5 мг кладрибина. Анализ фармакокинетики проводили на основе кривых зависимости концентрации в плазме отдельных пациентов от времени. Рассчитывали среднее и стандартное отклонение параметров, полученных из индивидуальных данных. Линейное правило трапеции использовали для расчета площади под временной кривой концентрации в плазме от 0 до последней измеренной концентрации (AUD). С использованием линии терминальной регрессии данную площадь, экстраполированную на бесконечность(AUCt-), рассчитывали следующим образом: AUCt-=Ccalc/z, где Ccalc представляет собой оцененную посредством линии регрессии концентрацию в плазме в последний момент взятия образца, при том, что измеренная концентрация превышает предел количественного анализа, и z представляет собой константу скорости, вычисленную из линии регрессии. Точки, определяющие линию регрессии, т.е. терминальную фазу, выбирали путем визуального определения линейного сегмента полулогарифмической кривой. Общую площадь под кривой (AUC) рассчитывали сложением частичных площадей: AUC=AUD+AUCt-. Значения AUC нормализовали действительной дозой, введенной в течение конкретного периода. Для рассчета биодоступности значение щечная/пероральная AUC/доза делили на значение внутривенная AUC/доза. Получали индивидуальные кривые уровень в плазме-время. После внутривенного введения обнаруживали низкую вариабельность в пределах пациента. После очень быстрого начального снижения конечный период полураспада кладрибина составлял 10 ч. Средний общий клиренс оказался равным 17 мл/мин/кг. Во время щечного введения двух препаратов период растворения был больше для комплекса кладрибин:-циклодекстрин по сравнению с комплексом кладрибин: HPциклодекстрина. Хотя пиковые концентрации и профили всасывания характеризовались высокой индивидуальной вариабельностью и после щечного, и после перорального введения, значения общего воздействия (AUC) характеризовались намного меньшей вариабельностью. Биодоступность при пероральном введении оказалась хорошей: 503% и 45+5% для комплексов циклодекстрина и гидроксипропилциклодекстрина, соответственно. Значения биодоступности при щечном введении были ниже: 3710% для комплекса -циклодекстрина и 304,5% для комплекса гидроксипропилциклодекстрина. Результаты дальнейших фармакокинетических исследований на собаках комплекса -циклодекстрина приведены ниже в табл. IX. В колонке "пероральный комплекс" описаны результаты по абсолютной биодоступности 5 мг кладрибина в 2,5 г -циклодекстрина; это примерно в 10 раз превышает количество циклодекстрина в насыщенном комплексе с 5 мг кладрибина. Данный препарат представляет собой то же, что в столбце "Пероральная смесь", за исключением того, что данный комплекс был образован заранее, в противоположность простому смешиванию компонентов. Результаты для "пероральной смеси" и"перорального комплекса" сравнимы, и это указывает на то, что большой избыток циклодекстрина, который комплекс образует во время растворения, препятствует растворению и имеет отрицательное влияние на биодоступность. Применяли тех же собак и тот же экспериментальный способ, что и ранее. Данные результаты показывают, что применение избытка циклодекстрина является контрпродуктивным, т.е. насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, по существу, лишенный избытка циклодекстрина, который находится в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, обеспечивал улучшенную биодоступность и сниженную вариабельность от пациента к пациенту. Таблица IX Исключено из расчета среднего. Избыток циклодекстрина, 10 по сравнению с насыщенным комплексом. Общее количество циклодекстрина в данных исследованиях составляло 2,5 г на 5 мг кладрибина. а Результаты предшествующих исследований по фармакокинетике графически представлены на фиг. 2-6. На фиг. 2 показан профиль кладрибина в плазме собак после введения 5 мг единичных доз в различных препаратах, описанных выше, где данные представляют собой среднеестандартное отклонение для 5-6 животных на группу. Строили график средней концентрации лекарственного средства в плазме в пг/мл в зависимости от времени. Хотя каждый тест проводили в течение периода 48 ч, только первые 6 ч присутствовали на графиках; через 6 ч большая часть концентраций возвращались к фоновым значениям или к близким к фоновым значениям, и поэтому они не показаны на графиках. Считали, что значения при внутривенном введениидают 100% биодоступности, и с ними сравнивали уровни в плазме для пероральных и щечных форм. Значения символов даны здесь выше в кратком описании чертежей. Обнаружено, что щечные препараты насыщенных комплексов -циклодекстринаи гидроксипропил-циклодекстрина (х) в данных тестах менее эффективны, чем пероральные препараты, и это четко видно в фиг. 2. Результаты пяти различных пероральных препаратов могут быть более четко видны при ссылке на фиг. 3-5. На фиг. 3 предоставлено сравнение профилей в плазме для внутривенного препарата , насыщенного перорального комплекса кладрибинциклодекстрини насыщенного перорального комплекса кладрибин-гидроксипропилциклодекстрин , показанных на фиг. 2. Оба данных пероральных препарата давали требуемые профили. На фиг. 4 предоставлено сравнение профилей в плазме для насыщенного перорального комплекса кладрибинциклодекстрин , пероральной капсулы физической смеси кладрибина с десятикратным избытком -циклодекстринаи пероральной капсулы комплекса кладрибин-CD с десятикратным избытком -циклодекстрина , показанных на фиг. 2. Здесь видно, что избыток циклодекстрина снижает количество кладрибина в плазме, в особенности в первый час после введения. На фиг. 5 предоставлено сравнение профилей в плазме для насыщенного перорального комплекса гидроксипропилциклодекстрини пероральной капсулы с комплексом кладрибина с десятикратным избытком гидроксипропилциклодекстрина , показанных на фиг. 2. Здесь снова ясно видно, что избыток циклодекстрина снижает количество кладрибина в плазме. В данном случае снижение наблюдается в первые 2 ч после введения.- 20009714 На фиг. 6 показаны значения накопленной площади под кривой (AUC) в пгч/мл для восьми препаратов, показанных на фиг. 2. Данные опять приведены, в среднем, для 5-6 животных на группу. Таким образом, данные фигуры графически иллюстрируют то, что показано данными в табл. III-IX,то есть, что насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин, составленный в твердую пероральную дозированную форму или дозированную форму для введения через слизистые оболочки, по существу,лишенную избытка циклодекстрина, который находится в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, предоставляет улучшенную биодоступность с приемлемой вариабельностью от пациента к пациенту. Считается, что предшествующее иллюстрирует только принципы изобретения. Кроме того, поскольку специалисты в данной области легко внесут многочисленные модификации и изменения, нежелательно ограничивать изобретение конкретной конструкцией и манипуляцией, показанной и описанной,и, соответственно, можно обратиться к любым его подходящим модификациям и эквивалентам, лежащим в пределах заявленного в формуле изобретения объема изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин,составленный в твердую лекарственную форму для перорального приема, причем указанная композиция,по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин,составленный в лекарственную форму для введения через слизистую, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин,составленный в твердую лекарственную форму для перорального приема, причем указанная композиция,по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая насыщенный комплекс кладрибин-циклодекстрин,составленный в лекарственную форму для введения через слизистую, причем указанная композиция, по существу, лишена избытка циклодекстрина, который содержится в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин,гидроксипропилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, диметилциклодекстрин, случайным образом метилированный -циклодекстрин, карбоксиметилциклодекстрин или сульфобутил-циклодекстрин. 6. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин. 7. Композиция по любому из пп.1-4, в которой циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-циклодекстрин. 8. Композиция по п.6, в которой комплекс включает в себя комплекс кладрибин:-циклодекстрин 1:2. 9. Композиция по любому из пп.5-7, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50. 10. Композиция по п.6, в которой массовое отношение кладрибина к -циклодекстрину составляет примерно 1:46. 11. Композиция по п.7, в которой массовое отношение кладрибина к гидроксипропилциклодекстрину составляет примерно 1:42. 12. Композиция по любому из пп.3-7, в которой примерное молярное отношение кладрибина к циклодекстрину соответствует точке, расположенной на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина в различных концентрациях циклодекстрина. 13. Композиция по п.12, в которой циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин и берется точка из той части диаграммы фазовой растворимости, которая указывает на образование комплекса кладрибин:-циклодекстрин 1:2. 14. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния. 15. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния.- 21009714 16. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния. 17. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для введения при лечении симптомов отвечающего на кладрибин состояния. 18. Применение по любому из пп.14-17, в котором отвечающее на кладрибин состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкоза. 19. Применение по п.18, в котором отвечающее на кладрибин состояние представляет собой рассеянный склероз. 20. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, диметилциклодекстрин, случайным образом метилированный -циклодекстрин, карбоксиметилциклодекстрин или сульфобутилциклодекстрин. 21. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин. 22. Применение по любому из пп.14-19, в котором циклодекстрин представляет собой гидроксипропилциклодекстрин. 23. Применение по любому из пп.20-22, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50. 24. Применение по п.21, в котором массовое отношение кладрибина к -циклодекстрину составляет примерно 1:46. 25. Применение по п.22, в котором массовое отношение кладрибина к гидроксипропилциклодекстрину составляет примерно 1:42. 26. Применение по п.21, в котором комплекс включает в себя комплекс кладрибин:-циклодекстрин 1:2. 27. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при пероральном приеме. 28. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, что требуется для максимального увеличения количества кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при введении через слизистую. 29. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения твердой лекарственной формы для перорального приема, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе, для увеличения биодоступности кладрибина при пероральном приеме. 30. Применение насыщенного комплекса кладрибин-циклодекстрин для получения лекарственной формы для введения через слизистую, по существу, лишенной избытка циклодекстрина, присутствующего в минимальном количестве, требуемом для поддержания, по существу, всего кладрибина в комплексе,для увеличения биодоступности кладрибина при введении через слизистую. 31. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, диметилциклодекстрин, случайным образом метилированный -циклодекстрин, карбоксиметилциклодекстрин или сульфобутилциклодекстрин. 32. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой циклодекстрин. 33. Применение по любому из пп.27-30, в котором циклодекстрин представляет собой гидроксипропилциклодекстрин. 34. Применение по любому из пп.31-33, в котором массовое отношение кладрибина к циклодекстрину составляет примерно от 1:35 до 1:50. 35. Применение по п.32, в котором массовое отношение кладрибина к -циклодекстрину составляет примерно 1:46. 36. Применение по п.33, в котором массовое отношение кладрибина к гидроксипропилциклодекстрину составляет примерно 1:42. 37. Применение по п.32, в котором комплекс включает в себя комплекс кладрибин:-циклодекстрин 1:2.- 22009714 38. Комплекс кладрибин:-циклодекстрин 1:2. 39. Смесь комплекса кладрибин:-циклодекстрин 1:1 и комплекса кладрибин:-циклодекстрин 1:2, в которой преобладает комплекс 1:2.