Таблетка с контролируемым высвобождением бетагистина

011569 Настоящее изобретение относится к препарату с контролируемым высвобождением бетагистина или его фармацевтически приемлемых солей. Бетагистин, или N-метил-2-пиридинэтанамин, представляет собой перорально активное сосудорасширяющее средство, применяемое в терапии головокружения само по себе или в форме гидрохлорида,дигидрохлорида, метансульфоната, фумарата или цитрата. В IT 1229237 и ЕР 397025 раскрыты другие соли бетагистина. Уже много лет бетагистин имеется в продаже, главным образом в форме таблеток с быстрым высвобождением. Очень высокая растворимость активного ингредиента требует особых технологий для контроля высвобождения в пероральном препарате. Обычная доза бетагистина включает 2-4 введения в сутки, в зависимости от дозировки применяемой лекарственной формы, и общее количество активного ингредиента в сутки обычно находится в диапазоне от 24 до 48 мг. Таким образом, будет полезным получение лекарственной формы с подходящим профилем высвобождения бетагистина, особенно если это обеспечит возможность введения один раз в сутки, сохраняя в то же время концентрацию активного ингредиента постоянной в пределах диапазона терапевтической дозировки. Композиции с пролонгированным высвобождением бетагистина раскрыты, например, в ЕР 502642,ЕР 0016890 и в ЕР 1158963, однако все еще сохраняется необходимость улучшения препаратов, особенно в отношении надежности, удобства и стабильности промышленных эффективных способов, а также стабильности препарата и возможности точного регулирования и корректировки характеристик высвобождения. Согласно первому воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка бетагистина со стабильным, улучшенным контролируемым высвобождением, включающая гранулят бетагистина или его солей, лимонной кислоты, гидрофильного полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы или смесей указанных гидрофильных полимеров, и нерастворимый в воде эксципиент. Согласно второму воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка с контролируемым высвобождением, как описано выше, дополнительно включающая покрывающий слой (предварительное покрытие), включающий гидрофильный полимер, выбранный из альгинатов, целлюлозы и ее производных, и нерастворимый в воде эксципиент. Согласно третьему воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка с контролируемым высвобождением, как описано выше, дополнительно включающая первый покрывающий слой, как описано выше, и второй покрывающий слой (конечное эстетическое покрытие), включающий гидрофильные полимеры, выбранные из полиэтиленгликолей, целлюлозы и ее производных, и красители. Если необходимо, в дополнение к первому, второму и третьему воплощениям указанный препарат обычно включает также традиционные эксципиенты, обычно используемые при приготовлении твердых лекарственных форм для перорального введения. Примеры этих эксципиентов включают скользящие вещества, разбавители, пеногасители, красители и тому подобное. Примеры подходящих гидрофильных полимеров, включаемых в таблетку и в первый покрывающий слой и возможно второй покрывающий слой, включают полиэтиленгликоли, альгинаты, целлюлозу и производные (простые эфиры, сложные эфиры и соли). Особенно предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза. Каждая таблетка обычно содержит активный ингредиент в количестве 4-100 мг, предпочтительно 864 мг дигидрохлорида бетагистина. Лимонная кислота предпочтительно представлена в безводной или гидратной форме. Процентное содержание кислоты в таблетке может составлять вплоть до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 5 мас.% в расчете на массу таблетки. Процентное содержание гидрофильного полимера в таблетке находится в диапазоне от 5 до 60%,предпочтительно от 10 до 40% в расчете на массу таблетки. Таблетка по настоящему изобретению может быть приготовлена способом, включающим следующие стадии: а) бетагистин, гидрофильный(ые) полимер(ы) и лимонную кислоту подвергают влажному гранулированию и последующей сушке; б) смешивают гранулят, полученный на стадии (а), с гидрофильными полимерами и нерастворимым в воде эксципиентом; в) смесь, полученную на стадии (б), подвергают прессованию. Таблетки, полученные на стадии (в), могут быть подвергнуты нанесению полимерного покрытия для обеспечения лучшей защиты активного ингредиента и получения дополнительных модификаций характеристик высвобождения.-1 011569 Слой предварительного покрытия может эффективно контролировать первоначально высвобождаемые количества бетагистина, тем самым улучшая контролирование высвобождения, уже обеспечиваемого полимерами, содержащимися в таблетке, и увеличивая способность в еще более сильной степени уменьшать количества высвобождаемого бетагистина. Это покрытие получают путем нанесения в подходящем испаряющемся носителе совместной дисперсии по меньшей мере одного из вышеупомянутых гидрофильных полимеров вместе с нерастворимым в воде эксципиентом (таким как тальк, диоксид титана, соли кальция, глазури, диоксид кремния) в количествах, находящихся в диапазоне от 2 до 150 мг на каждую таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг/таблетку. Следующие примеры могут показать влияние предварительного покрытия на высвобождаемые invitro количества. Характеристики высвобождения композиции можно изменять, корректируя соотношение нерастворимого наполнителя и гидрофильного полимера. В частности, это соотношение находится в диапазоне от 1 части полимера/1 части нерастворимого в воде эксципиента до 1 части/40 частей этих компонентов, предпочтительно от 1 части до 10-20 частей этих компонентов. Наконец, может быть нанесено конечное покрытие без значительной модификации высвобожденияin vitro бетагистина. Суммарное высвобождаемое in vitro количество активного ингредиента может быть достигнуто, например, в течение промежутка времени от 5 до 24 ч. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно вводить дважды или даже один раз в сутки, в зависимости от терапевтических требований, которым они должны удовлетворять. Дополнительно настоящее изобретение будет описано посредством следующих примеров. Пример 1. Каждая таблетка содержит: Слой предварительного покрытия (10 мг/таблетку), содержащий наносят на таблетку для обеспечения точного регулирования характеристик высвобождения. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro. Слой предварительного покрытия (10 мг/таблетку), содержащий и возможный второй покрывающий слой (11 мг/таблетку) наносят на таблетку для обеспечения точного регулирования характеристик высвобождения. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro: Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro: Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro: Ниже в таблице приведен профиль высвобождения in vitro: Пример 8. Стабильность композиции примера 2 Композицию примера 2 подвергали экспресс-испытаниям на стабильность. Результаты, приведенные в следующей таблице, показывают, что в данных условиях к концу испытания (3 месяца) не наблюдается никакого разложения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка с контролируемым высвобождением бетагистина, включающая гранулят бетагистина или его солей, лимонной кислоты, гидрофильного полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы или смесей указанных гидрофильных полимеров, и не растворимый в воде эксципиент. 2. Таблетка по п.1, дополнительно включающая покрывающий слой, включающий гидрофильный полимер, выбранный из альгинатов, целлюлозы и ее производных, и не растворимый в воде эксципиент. 3. Таблетка по п.2, дополнительно включающая второй покрывающий слой, включающий гидрофильные полимеры, выбранные из полиэтиленгликолей, целлюлозы и ее производных, и красители. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, содержащая активный ингредиент в количестве 4-100 мг. 5. Таблетка по п.4, содержащая 8-64 мг дигидрохлорида бетагистина. 6. Таблетка по п.5, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. 7. Таблетка по любому из пп.1-6, где процентное содержание гидрофильного полимера находится в диапазоне от 5 до 60% в расчете на массу таблетки. 8. Таблетка по любому из пп.1-7, где лимонная кислота представлена в безводной или гидратной форме. 9. Таблетка по любому из пп.1-8, где процентное содержание кислоты может составлять вплоть до 15 мас.% в расчете на массу таблетки. 10. Таблетка по любому из пп.2-9, где состав первого покрывающего слоя представлен соотношением, находящимся в диапазоне от 1 части полимера/1 часть не растворимого в воде эксципиента до 1 части/40 частей этих компонентов, предпочтительно от 1 части до 10-20 частей этих компонентов.-5 011569 11. Таблетка по любому из пп.2-10, где первый покрывающий слой находится в количестве в диапазоне от 2 до 150 мг на таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг на таблетку. 12. Способ приготовления таблетки по п.1, включающий следующие стадии: а) бетагистин или его соли, гидрофильный(ые) полимер(ы) и лимонную кислоту подвергают влажному гранулированию и последующей сушке; б) смешивают гранулят, полученный на стадии (а), с гидрофильными полимерами и с не растворимым в воде эксципиентом; в) смесь, полученную на стадии (б), подвергают прессованию. 13. Способ по п.12, в котором на таблетку, полученную на стадии (в), наносят полимерное покрытие путем нанесения совместной дисперсии в подходящем испаряющемся носителе по меньшей мере одного гидрофильного полимера вместе с не растворимым в воде эксципиентом в количествах, находящихся в диапазоне от 2 до 150 мг на таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг на таблетку. 14. Способ по п.12, в котором не растворимый в воде эксципиент выбирают из талька, диоксида титана, солей кальция, глазурей, диоксида кремния.