Таблетка с энтеропокрытием

007608 Данное изобретение относится к новой композиции, в особенности к композиции с модифицированным высвобождением, и к ее применению в медицине, особенно к применению для лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом. Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как обладающие антигипергликемической и гиполипидемической активностью. Один конкретный тиазолидиндион, раскрытый в ЕР 0306228, представляет собой 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее в данном документе упоминается как "Соединение (I)". WO 94/05659 раскрывает некоторые соли cоединения (I), включая малеат, приведенный в примере 1 данной заявки. Соединение (I) является примером агента, относящегося к классу антигипергликемических агентов,известных как "сенсибилизаторы к инсулину". В особенности, cоединение (I) представляет собой тиазолидиндионовый сенсибилизатор к инсулину. Европейские патентные заявки с номерами публикаций: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312,0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международная патентная заявка, номера публикаций 92/18501, 93/02079, 93/22445 и патенты США, номера 5104888 и 5478852, также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину. Другими видами соединений, обычно распознаваемых как обладающие сенсибилизирующей к инсулину активностью, являются типичные примеры соединений, раскрытых в международных патентных заявках, опубликованных под номерами WO 93/21166 и WO 94/01420. Данные соединения упоминаются в данном описании как "ациклические сенсибилизаторы к инсулину". Другие примеры ациклических сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в патенте США номер 5232945 и в международных патентных заявках, опубликованных под номерами WO 92/03425 и WO 91/19702. Примеры других сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в европейской патентной заявке, номер публикации 0533933, патентной заявке Японии, номер публикации 05271204 и патенте США, номер 5264451. Вышеупомянутые публикации включены в данный документ в качестве ссылок. В настоящее время показано, что определенная фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, содержащая cоединение (I), позволяет вводить разовую дневную дозу для поддержания замедленного благоприятного и полезного действия на гликемический контроль с минимальными ожидаемыми неблагоприятными побочными эффектами. Следовательно, ожидается, что такая композиция особенно полезна для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2 и состояний, связанных с сахарным диабетом. Соответственно, данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция содержит: сенсибилизатор к инсулину,такой как cоединение (I), и фармацевтически приемлемый носитель для него, где композиция составлена так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение сенсибилазатора к инсулину. В другом аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию с модифицированным высвобождением, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция содержит: сенсибилизатор к инсулину, такой как cоединение (I), и фармацевтически приемлемый носитель для него, где носитель скомпонован так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение сенсибилизатора к инсулину. Подходящим образом, модифицированное высвобождение является отсроченным, пульсирующим или замедленным высвобождением. В одном из аспектов модифицированное высвобождение представляет собой отсроченное высвобождение. Отсроченное высвобождение обычно достигается в результате применения устойчивого в желудке состава, такого как энтеральный состав, такой как таблетка или форма в виде микродраже, такая как форма в виде микросфер, покрытая устойчивым в желудке полимером, включающим Eudragit L100-55,например, как Eudragit L30D-55 или Eudragit FS30D. Другие устойчивые в желудке полимеры включают метакрилаты, фталат ацетатцеллюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно, Aquateric, Sureteric, HPMCP-HP-55S. Таблетка с энтеропокрытием может представлять собой однослойную или многослойную таблетку,такую как двух- или трехслойная таблетка, где активный агент присутствует в одном или нескольких отдельных слоях в прессованной таблеточной форме. Отдельные слои таблетки могут быть скомпонованы так, как требуется для обеспечения модифицированного или не модифицированного высвобождения активного агента. Формы в виде микродраже включают уникальные субстраты, покрытые лекарственными препаратами c оболочкой, такие как лактозные сферы, или лекарственный препарат, содержащий уникальные субстраты, такой как лекарственный препарат, содержащий лактозные сферы. Такие формы в виде микродраже покрывают, в соответствии с требованиями, соответствующим составом для энтеропокрытия,-1 007608 таким как Eudragit L100-55, например, как EudragitL30D-55 или Eudragit FS 30D. В следующем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой замедленное высвобождение, обеспечивающее, например, эффективное высвобождение активного агента в течение периода времени до 26 ч, обычно, в интервале от 4 до 24 ч. Замедленное высвобождение обычно обеспечивается путем применения матрицы для замедленного высвобождения, обычно в форме таблетки, такой как дезинтегрирующая, недезинтегрирующая или размываемая матрица. Замедленное высвобождение соответственно достигают путем применения таблеточного состава с недезинтегрирующей матрицей, например, путем включения в таблетку Eudragit RS. Альтернативно,таблеточные составы с недезинтегрирующей матрицей получают путем включения в таблетку метакрилатов, ацетатцеллюлоз, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно Eudragit L и RL, Сагbopol 971P, HPMCP-HP-55S. Кроме того, замедленное высвобождение получают путем применения таблеточного состава с дезинтегрирующей матрицей, например, путем включения в таблетку метакрилатов, метилцеллюлозы, особенно, Eudragit L, Methocel K4M. Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения таблетки, покрытой полупроницаемой мембраной, например, путем нанесения на таблетку метакрилатов, этилцеллюлозы,ацетатцеллюлозы, особенно, Eudragit RS, Surelease. Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения многослойной таблетки, где активный ингредиент включен по-разному в состав каждого слоя. Замедленное высвобождение может быть также достигнуто в результате применения форм в виде микродраже, покрытых полупроницаемыми мембранами. Формы в виде микродраже включают уникальные субстраты, покрытые покрытыми оболочкой лекарственными препаратами, такие как лактозные сферы, или лекарственный препарат, содержащий субстраты, такой как лекарственный препарат, содержащий лактоза/Avicel сферы. Такие формы в виде множества частиц покрывают, в соответствии с требованиями, соответствующими полупроницаемыми мембранами, такими как этилцеллюлозный полимер. В еще одном следующем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой пульсирующее высвобождение, обеспечивающее, например, до 4 импульсов, например, 2 импульса, активного агента в течение 24 ч. Одной из форм пульсирующего высвобождения является сочетание немодифицированного высвобождения активного агента и отсроченного высвобождения. Подходящее модифицированное высвобождение включает контролируемое высвобождение. Композиция данного изобретения также предусматривает сочетание пульсирующего, отсроченного и/или замедленного высвобождения активного агента, в результате чего становится возможным высвобождение реагента в разное время. Один из примеров такого сочетания обеспечивает немодифицированное и замедленное высвобождение активного агента, например, немодифицированное высвобождение 2 мгcоединения (I) и замедленное высвобождение 8 мг cоединения (I) в течение 12-часового периода, или немодифицированное высвобождение 2 мг cоединения (I) и замедленное высвобождение 6 мг соединения (I) в течение 12-часового периода, или немодифицированное высвобождение 1 мг соединения (I) и замедленное высвобождение 7 мг соединения (I) в течение 18-часового периода. Такое контролируемое высвобождение может быть достигнуто путем применения соответствующих таблеточных составов, таких как многослойная таблетка, или подходящий состав микродраже, содержащий комбинацию компонентов с соответствующими характеристиками высвобождения. Предпочтительным тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является cоединение (I). Другие подходящие тиазолидиндионовые сенсилибилизаторы к инсулину включают (+)-5-4-[(3,4 дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон),5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3 дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон). Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2 ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон). Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является (+)-5-4-[(3,4-дигидро-6 гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион(или троглитазон). В особом аспекте композиция включает от 2 до 12 мг cоединения (I). Подходящая композиция включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг cоединения (I). В особенности композиция включает от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг cоединения (I). В особенности композиция включает от 2 до 4 мг cоединения (I). В особенности композиция включает от 4 до 8 мг cоединения (I). В особенности композиция включает от 8 до 12 мг cоединения (I). Предпочтительно, композиция включает 2 мг cоединения (I). Предпочтительно, композиция включает 4 мг cоединения (I).-2 007608 Предпочтительно, композиция включает 8 мг cоединения (I). Подходящие количества сенсибилизаторов к инсулину включают известные допустимые для данных соединений дозы, как описано или упоминается в справочниках, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishig Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31-е издание, с. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше публикациях. Подходящие разовые дозы других сенсибилизаторов к инсулину включают от 100 до 800 мг троглитазона, например, 200, 400, 600 или 800 мг, или от 5 до 50 мг, включая от 10 до 40 мг пиоглитазона,например, 20, 30 или 40 мг, включая также 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Следует понимать, что сенсибилизатор к инсулину, такой как cоединение (I), вводят в фармацевтически приемлемой форме, которая включает его фармацевтически приемлемые производные, такие как фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, соответственно выбранному фармацевтически активному агенту. Следует понимать, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов сами по себе охватываются данным изобретением. Подходящие фармацевтически приемлемые формы сенсибилизаторов к инсулину включают формы, описанные в вышеупомянутых публикациях. Подходящие фармацевтически приемлемые формы cоединения (I) включают формы, описанные в ЕР 0306228 и WO94/05659, особенно фармацевтически приемлемые солевые формы. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солевой формой является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы cоединения (I) включают формы, описанные в ЕР 0306228 и WO 94/05659, особенно гидраты. Подходящие фармацевтически приемлемые формы сенсибилизатора к инсулину зависят от конкретного используемого агента, но включают известные фармацевтически приемлемые формы конкретного выбранного соединения. Такие производные могут быть найдены, или на них ссылаются, в стандартных справочниках, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31-е издание, с. 341 и страницы, которые цитируются здесь). Сенсибилизатор к инсулину, такой как cоединение (I), может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все они охватываются данным изобретением как индивидуальные таутомерные формы или их смеси. Если сенсибилизатор к инсулину, такой как cоединение (I), содержит один или несколько хиральных атомов углерода и, следовательно, может существовать в двух или более стереоизомерных формах, все данные стереоизомерные формы, а также индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы, охватываются данным изобретением. Выбранный сенсибилизатор к инсулину получают с помощью известных способов, которые могут быть найдены, или на них ссылаются, в стандартных справочных текстах, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31-е издание, с. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или таких, которые описаны в вышеупомянутых публикациях. Например, cоединение (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут быть получены с помощью известных методов, например, раскрытых в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Описания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены в данную заявку в качестве ссылки. В данном описании термин "состояния, связанные с диабетом" включает состояния, связанные с преддиабетическим статусом, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, и с осложнениями, связанными с сахарным диабетом. В данном документе термин "состояния, связанные с преддиабетическим статусом" включает такие состояния, как устойчивость к инсулину, включая наследственную устойчивость к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе и гиперинсулинемия."Состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом" включают гипергликемию, устойчивость к инсулину, включая приобретенную устойчивость к инсулину, и ожирение. Другие состояния,связанные непосредственно с сахарным диабетом, включают гипертонию и сердечнососудистое заболевание, особенно, атеросклероз, и состояния, связанные с устойчивостью к инсулину. Состояния, связанные с устойчивостью к инсулину, включают синдром поликистоза яичников и стероидиндуцированную устойчивость к инсулину, а также диабет беременных."Осложнения, связанные с сахарным диабетом" включают почечную болезнь, особенно, почечную болезнь, связанную с диабетом типа 2, невропатию и ретинопатию. Почечные заболевания, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит,клубочковый склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию почечной болезни. В данном описании термин "'фармацевтически приемлемый"' охватывает применение как на человеке, так и в ветеринарии: например, термин "фармацевтически приемлемый" охватывает соединение,приемлемое в ветеринарии. Для избежания неопределенности, если в данном описании делают ссылку на скалярные количест-3 007608 ва, включая мг количества, cоединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, то упоминаемое скалярное количество относится к самому cоединению (I): например, 2 мг cоединения (I) в виде малеатной соли означает такое количество малеатной соли, которое содержит 2 мг cоединения (I). Сахарный диабет предпочтительно представляет собой диабет типа 2. Гликемический контроль может быть охарактеризован с помощью традиционных методов, например, путем измерения обычно используемого индекса гликемического контроля, такого как уровень глюкозы в плазме на голодный желудок или гликозилированного гемоглобина (Hb Ale). Такие индексы определяют с помощью стандартной методологии, например, описанной в: Tuescher A, Richterich, P.,Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with GlycosolatedHemoglobin Measurements", Clinical Products 1988. Предпочтительно способ лечения согласно данному изобретению будет влиять на улучшение, связанное с немодифицированным высвобождением индивидуальных агентов, уровней конечных продуктов повышенного гликозилирования (AGEs), лептина и сывороточных липидов, включая общий холестерин,HDL-холестерин, LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения, особенно, улучшение уровней сывороточных липидов, включая общий холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения. Обычно композиции подготавливают для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены для других способов введения, например, парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения. В следующем аспекте данное изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно, диабета типа 2 и состояний,связанных с сахарным диабетом у млекопитающих, таких как человек, где данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и фармацевтически приемлемый носитель для него, причем данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину и фармацевтически приемлемый носитель, так, что создается возможность для модифицированного высвобождения сенсибилизатора к инсулину. В следующем аспекте изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно, диабета типа 2 и состояний, связанных с сахарным диабетом у млекопитающих, таких как человек, где данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как cоединение (I), и фармацевтически приемлемый носитель для него, причем данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину и фармацевтически приемлемый носитель, так, что создается возможность для модифицированного высвобождения сенсибилизатора к инсулину. Композиции, обеспечивающие модифицированное высвобождение активных агентов, получают с помощью соответствующих методов, раскрытых в Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,Editor Joe R. Robinson, Volume 7, published by Marcel Dekker under the title Drugs and the Pharmaceuticaland "Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract" Editors: J. G. Hardy, S. S. Davis and С. G. Wilson, а также со ссылкой на такие публикации, как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical SciencesBooks). Предпочтительно композиции представлены в дозированной лекарственной форме. Дозированные лекарственные формы для перорального введения могут быть представлены в виде таблетки или капсулы, и при необходимости могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты,наполнители, смазывающие, улучшающие скольжение, дезинтегрирующие и увлажняющие агенты. Примеры связывающих агентов включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу,этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, сорбит, крахмал, сироп, трагакант. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, пальмитостеарат глицерина, глицин, гидрированное растительное масло типа 1, каолин, лактозу, маисовый крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция, ксилит. Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия, лау-4 007608 рилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат цинка. Примеры агентов, улучшающих скольжение, включают коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, трисиликат магния, диоксид кремния, тальк. Примеры дезинтегрирующих агентов включают альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гуаровую смолу, силикат магния алюминия, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полакрилин калия, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, лаурилсульфат натрия, натриевую соль гликолят крахмала. Примером фармацевтически приемлемого увлажняющего агента является лаурилсульфат натрия. В соответствии с требованиями, твердые композиции для перорального применения могут быть получены с помощью традиционных методов смешивания, наполнения или таблетирования. Повторяющиеся операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всему объему композиций, содержащих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются общепринятыми в данной области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. При желании, композиции могут находиться в упакованном виде и сопровождаться написанными или напечатанными инструкциями к применению. Предполагается, что композиции данного изобретения в вышеуказанных интервалах дозировок не оказывают неблагоприятных токсикологических эффектов. Примеры Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером,Eudragit L100-55, таблеток, содержащих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси: Пример 3. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны Полупроницаемая мембрана состоит из Данную мембрану наносят на стандартные таблетки, каждая из которых содержит 4 или 8 мг соединения (I) (pfb). Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Eudragit. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:-5 007608 Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Carbopol. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси: Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Eudragit L100-55, устойчивым в желудке полимером. Энтеропокрытие состоит из Пример 7. Композиция, содержащая форму в виде микродраже с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение формы в виде микродраже достигают путем покрытия лактозных сфер, покрытых слоем лекарственного препарата (слой лекарственного препарата представляет 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (pfb) на дозу) рН-зависимыми полимерами, EudragitL30D-55 или Eudragit FS 30 D. Формы в виде микродраже, покрытых слоем лекарственного препарата,получают путем покрытия в псевдоожиженном слое сфер требуемым количеством соединения (I). Таким образом, формы в виде микродраже, покрытые слоем лекарственного препарата, состоят из На основе чистоты (как есть) 99,25 мас./мас. Чистое свободное основание: 74,9% мас./мас. Перед нанесением энтеропокрытия формы в виде микродраже, покрытые слоем лекарственного препарата, покрывают подслоем из пленки вышеуказанного Opadry Clear, составляющей 2% по массе. Энтеропокрытие состоит из Данные значения процентного содержания приведены по отношению к содержанию твердого вещества EudragitДобавляют количество воды, достаточное для того, чтобы содержание общего твердого вещества составляло 16%. Данные значения процентного содержания приведены по отношению к содержанию твердого вещества Eudragit.Добавляют количество воды, достаточное для того, чтобы содержание общего твердого вещества составляло 16%. Пример 8. Композиция, содержащая форму в виде микродраже с замедленным высвобождением. Отсроченное высвобождение формы в виде микродраже достигают путем покрытия лактозных сфер, покрытых слоем лекарственного препарата (слой лекарственного препарата представляет 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (pfb) на дозу) этилцеллюлозным полимером(Surelease). Формы в виде микродраже, покрытые слоем лекарственного препарата, состоят из: На основе чистоты (как есть) 99,2% мас./мас. Чистое свободное основание: 74,9% мас./мас. Перед нанесением полупроницаемой мембраны формы в виде микродраже, покрытые слоем лекарственного препарата, покрывают подслоем из пленки вышеуказанного Opadry Clear, составляющей 2% по массе. Полупроницаемая мембрана состоит из: Добавляют количество воды, достаточное для того, чтобы содержание общего твердого вещества составляло 15%. Формы в виде микродраже могут быть смешаны и помещены в капсулы, или спрессованы в таблетки для обеспечения желательного профиля высвобождения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка с энтеропокрытием, включающая композицию, содержащую от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, необязательно в форме фармацевтически приемлемого производного, и фармацевтически приемлемый для него носитель, причем таблетка покрыта устойчивым в желудке метакрилатным полимером. 2. Таблетка по п.1, где устойчивый в желудке метакрилатный полимер представляет собой EudragitL100-D55, Eudragit L30-D55 или Eudragit FS 30D. 3. Таблетка по п.1 или 2, где таблетка представляет собой однослойную таблетку. 4. Таблетка по п.1 или 2, где таблетка представляет собой многослойную таблетку. 5. Таблетка по п.4, где таблетка представляет собой двухслойную таблетку. 6. Таблетка по п.4 или 5, где отдельные слои скомпонованы так, чтобы обеспечить модифицированное и не модифицированное высвобождение активного агента.