Лечебное и профилактическое средство при употреблении алкоголя

ЛЕЧЕБНОЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРИ УПОТРЕБЛЕНИИ АЛКОГОЛЯ Изобретение относится к области медицины и направлено на создание средств и методов, которые могут использоваться как в наркологической практике, так и в профилактических целях при бытовом употреблении спиртных напитков для снижения риска заболеваемости таким грозным современным заболеванием, которым является болезнь алкогольной зависимости. Изобретение предусматривает использование некоторых представителей из группы известных химических соединений - вицинальных дитиогликолей. Их предложено применять по новому назначению, а именно для создания лекарственных средств, обладающих свойствами предупреждать возникновение, или предупреждать развитие, или снижать скорость протекания патологических процессов, лежащих в основе формирования алкогольной болезни, в частности формирования синдрома отмены. Предлагаемые вещества снижают или блокируют фармакологические эффекты введения этанола, т.е. оказывают прямое воздействие на патогенетические механизмы развития болезни алкогольной зависимости. Отмечено, что наибольшую эффективность эти средства проявляют при пероральном применении. Изобретение сопровождается экспериментальным материалом,подтверждающим большую перспективу предлагаемых средств и метода профилактики, предусматривающего употребление средств перед примом или после прима алкогольсодержащих напитков. Внедрение предлагаемого изобретения позволит снизить уровень заболевания алкоголизмом, а также снизить токсическое воздействие алкогольных напитков при их бытовом употреблении.(71)(72) Заявитель и изобретатель: ЗЕНОВИЧ СЕРГЕЙ МИХАЙЛОВИЧ; СТРЕЛЕЦ БОРИС ХАИМОВИЧ (RU) 010649 Изобретение относится к области медицины и касается лекарственных средств, используемых в наркологической практике, а также в профилактических целях. Распространение алкогольной зависимости является серьзной социальной угрозой и представляет на сегодняшний день комплекс медико-социальных проблем. По данным ВОЗ, из числа лиц, употребляющих алкоголь, около 6% становятся больными и только 5-6% из них впоследствии излечиваются. Тревожат статистические данные по России. Россия традиционно является страной с высоким уровнем потребления крепких алкогольных напитков. В последнее десятилетие двадцатого столетия стало быстро расти потребление пива, что также расширило базу алкоголизма. Высокий уровень бытового употребления этанола, факторы социального и экономического характера, обычаи среды приводят к тому, что десятки миллионов людей эпизодически или систематически злоупотребляют алкоголем, что является основной предпосылкой для приобретения тех или иных признаков синдрома зависимости. Эти данные свидетельствуют о том, что Россия является страной с высоким риском заболеваемости и высоким уровнем болезненности в отношении болезней зависимости, особенно алкоголизма. В то же время известно, что лечение больных с синдромом алкогольной или наркотической зависимости малоэффективно, поскольку ремиссию длительностью более одного года после лечения в медицинском стационаре регистрируют лишь у нескольких процентов больных. Поэтому целесообразно больше внимания уделять разработке средств и методов лечения (воздействия), направленных на профилактику заболеваний, связанных с зависимостью, или направленных на снижение или блокирование тех фармакологических эффектов введения этанола, вследствие действия которых формируется зависимость. Речь идт о воздействии на патогенетические механизмы развития алкогольной зависимости. Настоящее изобретение направлено на разработку средств для решения проблем в данной области. В настоящее время разработаны и предлагаются к использованию различные медикаментозные средства для лечения и профилактики алкоголизма, а также различных патологий, связанных с ними. Одним из средств для борьбы с зависимостью от алкоголя или других токсических веществ является гомеопатический препарат, получаемый путм соответствующих разведений самого токсического вещества (патент RU 2148993 С 1, 2000 г.). Известно также использование препаратов на основе лекарственных растений, например препарата наркотон, который проявляет тонизирующее, очищающее и психосоматическое действие при приме(патент RU 2142289 С 1, 1999 г.), а также антиоксидантов, например мексидола (патент RU 2145855 С 1,2000 г.), а также средств, купирующих интоксикацию, например комплекса пикамелона, липоевой кислоты, пиридоксина и пантенола (патент RU 2165759 С 1, 2001 г.). Известен препарат для снятия наркотической зависимости и интоксикации химическими веществами на основе серосодержащих соединений, включающий тиосульфат натрия, витамин С, сульфат магния и бикарбонат натрия (патент RU 2108101 С 1, 1998). Перечисленные выше средства являются разноплановыми по своей химической природе, большей частью предназначены для снятия тех или иных симптомов, возникающих при приме токсических веществ, алкоголя. Однако они не предотвращают эффективно развитие алкоголизма. Задачей настоящего изобретения является введение в оборот эффективного средства, без побочных действий или с минимальными побочными действиями, для предупреждения возникновения, и/или блокирования, и/или снижения скорости развития патологических процессов, вызываемых как однократным,так и неоднократным, в частности длительным, систематическим употреблением алкогольных напитков,употреблением алкоголя бытового уровня. Поставленная задача решается средством для перорального введения, представляющим собой по меньшей мере одно из веществ, определяемых общей формулой (1), называемых в общем виде вицинальными дитиогликолями, при необходимости введнном в фармацевтически приемлемый носитель. Вицинальным дитиогликолем называют вещества общей формулы где под R1 и R2 подразумевают подходящие радикалы, часть из них описана ниже. В наиболее распространнных случаях использования для наших целей под R1 могут быть обозначены радикалы (-Н) или (-СООН), под R2 могут быть обозначены радикалы (-СООН) или (-СН 2-SO3H) или их соли, производные от соединений, содержащих солеобразующие группы (-СООН) или (-SO3H). Указанные соединения общей формулы (1) известны из уровня техники. Их описание, пути синтеза приведены, например, в Химической энциклопедии (Химическая энциклопедия в 5 т., М.: Советская Энциклопедия, 1990, т. 2, с. 91-92). К известным вицинальным дитиогликолям относятся, в частности,1. Дитиоглицерин (Дикаптол, БАЛ - Бритиш Антилюизит), имеющий формулу Вицинальные дитиогликоли применяют как лекарственные средства радиопротекторного действия,а также как антидоты при отравлении тяжлыми металлами и их соединениями, в частности отравлениях мышьяком, свинцом, ртутью (Машковский М.Д., Лекарственные средства, в 2 т., М.: Медицина, 1988,т. 2, с. 181-183). Это низкомолекулярные соединения с двумя смежными меркаптогруппами, благодаря чему они являются хорошей ловушкой для тяжелых металлов, в том числе радионуклидов. В наркологической практике известно использование Унитиола при алкогольном делирии, остром алкогольном отравлении, наркотической интоксикации, как вспомогательного компонента в комплексной терапии совместно с другими детоксицирующими средствами (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., Медицина, 1993). Известно применение Унитиола при купировании абстинентного синдрома при проведении дезинтоксикационной терапии как одной из стадий (Алкоголизм, под ред. Г.В. Морозова, М., Медицина, 1985, с. 314-321). По приведнным показаниям до настоящего времени эти соединения применяли только в инъекционной форме, причм всегда в качестве вспомогательного лекарственного средства. Нами было впервые выявлено, что некоторые вицинальные дитиогликоли при пероральном применении проявляют неожиданно более высокий эффект при перечисленных известных показаниях, а также при более широких показаниях. Более того, нами было неожиданно обнаружено, что введение, а особенно оральное введение, указанных вицинальных дитиогликолей дат новый эффект, проявляющийся,прежде всего, в блокировании и/или ингибировании развития патологических процессов, возникающих вследствие употребления этанолсодержащих напитков. Предлагаемое средство вызывает следующие эффекты, проявляемые, прежде всего, в связи с употреблением этанола бытового уровня или злоупотреблением алкогольсодержащими напитками: уменьшение скорости формирования зависимости; уменьшение скорости формирования синдрома отмены; блокирование или ингибирование развития соматовегетативных симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование развития психоневрологических симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование формирования патологического влечения к алкоголю; блокирование или ингибирование формирования симптома утраты количественного контроля; торможение развития толерантности; торможение развития органных патологий на фоне высокой толерантности; торможение развития соматоневрологических расстройств на фоне высокой толерантности; торможение развития вегетативно-сосудистых, вегетативно-астенических расстройств на фоне высокой толерантности; торможение развития психопатоподобных или психических расстройств на фоне высокой толерантности; снижение подкрепляющих свойств этанола; снижение скорости развития органных патологий, в частности патологий мозга, печени, миокарда; снижение скорости развития соматоневрологических нарушений; уменьшение скорости снижения когнитивно-мнестических функций, в частности предупреждение появления алкогольной амнезии. Поскольку нами обнаружены новые свойства соединений общей формулы (1), ещ одним аспектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного вицинального дитиогликоля в качестве агента, предупреждающего развитие алкоголизма (синдрома алкогольной зависимости - по терминологии ВОЗ). Данное назначение является новым, оно не основано на известных дезинтоксикационных, антиоксидантных свойствах этих веществ. Нами обнаружены новые свойства указанных веществ, благодаря которым проявляется их действие по новому назначению. Известно, что важным звеном в механизме патогенеза при употреблении этанола является нарушение в системе нейромедиаторной регуляции, в частности в катехоламиновой системе. При острой интоксикации этанолом изменение функций центральной нервной системы (ЦНС) вызвано как самим этанолом, так и его метаболитами, прежде всего ацетальдегидом. Они увеличивают высвобождение катехола-2 010649 минов из адренергических окончаний. Ацетальдегид может вступать в реакцию конденсации с катехоламинами, в частности с дофамином, с образованием тетрагидроизохинолинов (ТГИХ). Один из ТГИХ сальсолинол, является галлюциногеном, приводящим к развитию абстинентного синдрома. Конденсация ацетальдегида с серотонином приводит к образованию гармалина, также сильного галлюциногена. Накопление ТГИХ, действующих по типу ложных медиаторов взамен катехоламинов, в мозговых нейронах ведт к активации опиатных рецепторов, снижению синтеза энкефалинов и к развитию синдрома отмены, зависимости, алкоголизму. Введение, в том числе и особенно профилактическое введение, вицинальных дитиогликолей приводит к блокированию или ингибированию процесса образования ТГИХ и, следовательно, к такому же воздействию на процесс формирования синдрома отмены и синдрома зависимости, а также на другие последствия появления ТГИХ. Дофаминергическая система мозга играет важную роль в генезе различных психических расстройств. Доказано участие дофамина в контроле подкрепляющих механизмов мозга, в частности гипоталамических эффектов самостимуляции. Доказано также участие кальция в эффектах воздействия этанола на дофаминергические нейроны. Острые эффекты этанола опосредуются также нейромедиаторной системой глутаминовой кислоты(глутамата) через, главным образом, рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). Этанол изменяет активность глутаматергической системы, тормозя е активность. NMDA-рецепторы участвуют в формировании следов памяти за счт длительной постсинаптической потенциации синапсов. Рецептор NMDA связан с кальциевым каналом и его возбуждение повышает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Этанол даже в низких дозах вызывает уменьшение ионных токов и угнетает стимулируемыйNMDA захват кальция, а также блокирует длительную потенциацию, вызванную кальцием. Повышение уровня внутриклеточного кальция (которое может быть опосредовано активностьюNMDA-рецептора) также рассматривают как модуляцию активности комплекса рецептор ГАМК/хлорный канал (ГАМКаминомасляная кислота). Считается, что ГАМКергическая нейромедиаторная система, отвечающая за торможение возбуждения, также является мишенью токсического действия этанола. Эти системы модулируются уровнем ионов кальция. Известно участие ГАМКергической системы в механизмах формирования алкогольной зависимости и феномене отмены этанола, в частности, за счт опосредованного ГАМК тока ионов хлора. Злоупотребление этанолом, в частности его систематическое или хроническое употребление, ведт к разрегулированию проводимости в ГАМКергических нейронах, изменению свойств рецепторов ГАМК и ионных токов. Установлена ответственность системы цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и ионов магния для поддержания нормального уровня функционирования ГАМКергической системы. Установлена также ответственность явлений разрегулирования системы NMDA-рецепторов и связанных с нею кальциевых каналов в генезе синдрома отмены, повышении нервной возбудимости и других неврологических и психических расстройств. Известно также неблагоприятное воздействие этанола и других ПАВ на систему нейрогормональной регуляции. Нейрогормоны могут изменять эффективность афферентного притока или способствовать его переключению с одного на другой канал мультисенсорного притока, т.е. модулировать изменения функционального состояния больших популяций клеток мозга. На этой основе происходит регуляция поведенческих процессов, изменяется эффективность подкрепляющих систем, регулируются аффективные состояния, процессы обучения и консолидации памятных следов. Высвобождение ряда нейрогормонов является кальцийзависимым, а также зависимым от состояния биомембраны. Воздействие многих других ПАВ на мозг осуществляется, в частности, путм взаимодействия ПАВ и/или их метаболитов с рецепторными белками биомембран клеток нервной ткани, а также другими мембранными структурами, играющими роль функциональных пор для транспорта веществ, в том числе ионов, в частности ионов металлов. Некоторые металлы, такие как кальций, магний, играют важную роль в модуляции отклика нейрона на сигнал. Вицинальные дитиогликоли существенно влияют на обмен кальция, облегчая транспорт ионов кальция через мембраны. Они влияют также на процессы высвобождения и накопления кальция во внутриклеточных депо. За счт этого действия ВД способны изменять неблагоприятное воздействие этанола на метаболизм кальция, приводящее к воздействиям на процессы возбуждения и торможения в синапсах,а затем к нарушению функций ЦНС, в частности к нарушениям памяти, амнезии и более тяжлым когнитивно-мнестическим и поведенческим расстройствам. Таким же свойством обладают ВД в отношении ионов магния, что также позволяет снизить уровень фармакологических эффектов введения этанола. Многие фармакологические эффекты введения этанола и/или других ПАВ вызваны воздействием на свойства и строение биологической мембраны клеток. Речь идт об изменении физических и физикохимических свойств липидного бислоя, в частности повышении его текучести. Нарушение текучести при остром введении этанола нарушает нормальное течение нервных процессов. Процесс адаптации мембраны клетки к изменению текучести при систематической интоксикации приводит к уменьшению эффекта текучести, что является одной из составляющих механизмов формирования толерантности и зависимо-3 010649 сти, лежащих в основе развития алкоголизма и наркомании. В основе токсического повреждения биомембран при интоксикации алкоголем лежит механизм свободно-радикального окисления их липидного компонента с одновременным снижением антиоксидантной резистентности организма. Соединения, содержащие SH-группы, вместе с мочевой кислотой,витаминами Е, А, аскорбиновой кислотой, относятся к категории основных эндогенных антиоксидантов,поскольку именно они играют главную роль в защите биомембран при окислительном стрессе. Фармакологические эффекты введения этанола снижают активность естественных антиоксидантов, в частности,содержащих SH-группы, токсические метаболиты быстро истощают их запас, окислительный стресс получает развитие. Частые или эпизодические, но сильные интоксикации приводят к необратимой деструкции биомембраны и гибели клетки, что усиливает процесс разрушения нервной ткани. Миелиновые оболочки аксонов также постепенно разрушаются по механизму свободно-радикального окисления, что ведт к аксонным невропатиям, эффектам эфаптической передачи возбуждения и нарастанию психопатологических процессов и невропатологии. Вицинальные дитиогликоли способны прекращать процесс свободно-радикальной деструкции биомембраны, в частности, они защищают миелиновые оболочки аксонов от повреждения, защищают гепатоциты, сосуды, структуры мозга. На основе вышеуказанных свойств вицинальных дитиогликолей их введение позволяет блокировать или снижать уровень повреждающих воздействий на ткань миокарда,поджелудочную железу, сосудистую систему и другие органы и системы организма. Эти и другие воздействия вицинальных дитиогликолей на процессы, связанные с фармакологическими эффектами введения этанола, обуславливают наличие тех эффектов, которые перечислены выше и которые являются техническими результатами заявляемого решения. Токсические эффекты введения этанола проявляются воздействием на многие органы и системы организма, т.е. ведут к одновременному запуску или активации целого ряда патологических процессов. С учтом вышеизложенных свойств вицинальных дитиогликолей можно утверждать, что они благоприятно воздействуют на целый ряд таких патологических процессов, но это воздействие может проявляться или осуществляться, хотя и одновременно, но с разной степенью выраженности. Степень выраженности воздействия на конкретный патологический процесс зависит, прежде всего, от стадии его протекания. Возникновение одних процессов может быть блокировано профилактическим введением средств по изобретению. При этом другие, уже начавшиеся патологические процессы могут быть ингибированы примом этих средств. Выраженность воздействия на конкретный патологический процесс, обусловленный токсическими эффектами введения этанола, зависит также от дозы средства по изобретению, соматических и других особенностей индивида, тактики прима средства, токсической нагрузки и других факторов. Нами обнаружено, что указанные выше физиологически благоприятные воздействия проявляются,причм особенно сильно проявляются, при пероральном применении. По-видимому, это связано с высокой скоростью попадания активного вещества в печень и особенностями взаимодействия вещества с ферментами печени. Указанные нами выше эффекты значительно расширяют известные ранее свойства вицинальных дитиогликолей. Их известная детоксикационная активность использовалась для купирования острых абстинентных состояний, т.е. для лечения людей, поражнных алкоголизмом. Лечение Унитиолом при алкогольном делирии проводится в отношении больных, страдающих алкоголизмом в терминальной стадии заболевания, для которой характерно наличие тяжлого психического расстройства. Известная антиоксидантная активность также хорошо дополняет новые возможности вицинальных дитиогликолей. Нами была ранее выявлена способность вицинальных дитиогликолей облегчать тяжесть похмельного состояния бытового уровня, под которым понимались неблагоприятные последствия употребления этанола, наступающие в первые сутки после его употребления. Этот эффект обусловлен активностью вещества в отношении карбонильных соединений (патент RU2157647 С 1, 2000 г.). В настоящее время на основании вновь обнаруженных в экспериментах эффектах, их теоретического осмысления можно утверждать, что эффекты вицинальных дитиогликолей как активного вещества проявляются при их введении,происходящем в отрыве от факта употребления этанола, например при профилактическом введении за несколько недель (курсовой прим), или дней, или часов до употребления этанола, а также спустя сутки или более после прима этанола. Важно отметить, что нами установлено действие вицинальных дитиогликолей на общие звенья патогенеза болезни алкогольной зависимости. Таким образом, есть все основания для вывода о синергизме известных свойств вицинальных дитиогликолей с их вышеуказанными свойствами, позволяющими рекомендовать их применение по новому назначению. Фармацевтическая форма предлагаемых средств может включать различные формы, пригодные для орального введения. Фармацевтические формы могут представлять собой композиции и быть представлены в виде удобных дискретных дозированных единиц и могут быть приготовлены любыми способами,хорошо известными в области фармации. Все эти фармацевтические способы включают стадию соединения активного вещества с жидкими носителями или мелко размельчнными тврдыми носителями или с обоими при необходимости, а затем, если нужно, формование продукта в желаемой форме. Фармацевтические формы, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде-4 010649 дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, крахмальные облатки, причм каждая содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; или в виде порошков или гранул; или в виде раствора, суспензии или эмульсии. Активный ингредиент может также быть представлен в виде болюса или пасты или быть в чистом виде, т.е. без носителя. Таблетки и капсулы для орального прима, кроме дополнительных физиологически активных компонентов, могут содержать также общепринятые добавки, такие как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, разрыхлители, увлажняющие вещества. Таблетки могут быть изготовлены путм прессования или отливки в форме, по выбору, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путм прессования в подходящих машинах активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по выбору смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавляющим, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Литые таблетки могут быть приготовлены путм разливки по формам в подходящей машине смеси порошкообразных соединений, смоченной инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в данной области производства. Жидкие оральные препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухих продуктов для смешивания с водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты, кроме дополнительно введнных физиологически активных компонентов, также могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), вкусовые, ароматические, красящие агенты или консерванты. Перечисленные формы могут по выбору быть изготовлены так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение содержащегося в них активного вещества. Фармацевтические средства по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько других активных ингредиентов, добавление которых, как правило, служит усилению действия вещества по изобретению, а также может служить для достижения синергизма действия добавляемых ингредиентов и соединений по настоящему изобретению. Добавляемыми активными ингредиентами могут быть ингредиенты, выбранные из группы, включающей витамин, предшественник витамина, производное витамина, органическую кислоту, производную органической кислоты, липид, физиологически активный пептид, аминокислоту, производное аминокислоты, фермент, производное фермента, предшественник фермента, кофермент, производное кофермента, предшественник кофермента, углевод, белок и их смеси. Например, благоприятным может быть добавление аминокислот, являющихся нейромедиаторами, таких как глицин, -аминомасляная кислота (ГАМК). Благоприятно добавление источников ионов металлов, поскольку введение этанола нарушает водно-электролитный баланс. При этом благоприятно также добавление источников ионов двухвалентных металлов, поскольку некоторые из них, такие как магний, кальций, марганец, играют важную роль в ферментативном катализе и входят в состав коферментов. Дефицит кальция, являющегося модулятором ряда процессов, как указано выше, а также токсическое угнетение его метаболизма ускоряют развитие многих патологических процессов. Благоприятными добавлениями в составе средств по изобретению могут быть также источники липидов, в частности фосфолипидов, например лецитин, гликолипидов, другие гепатопротекторы, в частности витамины, например -токоферол, их предшественники, их производные, физиологически активные пептиды, например нейропептиды, а также многие другие известные физиологически активные вещества. Следует понимать, что, кроме ингредиентов, частично перечисленных выше, средства по настоящему изобретению могут включать другие ингредиенты, агенты, обычные для данной области применения и применяемые для той формы средства, о которой конкретно идт речь. Например, средства для орального введения могут содержать вкусовые или структурообразующие агенты. Предпочтительными формами с дробными дозировками являются формы, содержащие эффективную дозу активного вещества по изобретению, как изложено далее, или подходящую долю указанной дозы. Для достижения рекомендованных целей по изобретению вышеуказанное средство, содержащее активный ингредиент в эффективном количестве, может вводиться орально или другим удобным путм в дозе от 0,1 до 250 мг/кг (на 1 кг массы принимающего) в день. Уровень дозы для нормального взрослого человека обычно лежит в пределах от примерно 5 мг до примерно 10 г в день, как правило, ещ в более узких пределах от примерно 50 мг до примерно 2 г в день, наиболее предпочтительно от 100 до 1000 мг в день. Таблетки или другие формы изготовления средства, представленные в виде дискретных единиц,могут для удобства содержать количество, которое является эффективным при такой дозировке, или кратное количество, например, единицы, содержащие от 50 до 300 мг, обычно около 100-250 мг. Средство по изобретению предпочтительно вводится орально, при этом точное количество средства, соответственно дозы вещества, следует принимать в соответствии с инструкцией по применению или рекомендациями специалиста. Однако фактически используемая доза будет зависеть от многих факторов, включая пол, возраст, массу тела, факторы риска, сопутствующие условиям прима алкоголя, соматические и психоневрологические особенности индивида и пр. Факторы этого же плана должны прини-5 010649 маться во внимание при определении времени введения и продолжительности (частоты) введения средства. Средство может быть рекомендовано к введению в виде курса, оно может назначаться перед употреблением алкогольного напитка, или через определнный промежуток времени после употребления,или до и после употребления, или в других сочетаниях с употреблением этанола. При этом как перечисленные, так и другие возможные варианты, регламентирующие связь во времени между моментом (или моментами) введения средства и моментом (моментами) употребления этанола, могут частично сочетаться между собой. Приводимые ниже примеры иллюстрируют суть изобретения, но не ограничивают объм формулы изобретения. Пример 1. Таблетки Унитиола. Смешивают 25 г Унитиола (субстанции в порошке), 5 г лактозы, 10 г аэросила, 30 г крахмала, 5 г натрия гликолята крахмала, 5 г магния стеариновокислого, 1 г пантотената кальция, 7 г фолиевой кислоты, 7 г аскорбиновой кислоты, смесь увлажняют, тщательно перемешивают, гомогенизируют и таблетируют, получая таблетки по 0,5 г. Гранулы получены по известной в фармации технологии. Возможность использования по вышеуказанным назначениям была испытана на лабораторных животных и в клинической практике на добровольцах. Исследование профилактических и протекторных свойств вицинальных дитиогликолей при интоксикациях этанолом, а также наркотическим анальгетиком(морфином) (на примере Унитиола) было проведено по инициативе авторов совместно с Национальным научным центром наркологии Минздрава РФ и Московским научно-профилактическим центром профилактики наркоманий Комитета здравоохранения г. Москвы. Пример 3. Экспериментальная часть работы выполнена на крысах-самцах линии Wistar-100 с исходной массой 150-250 г. Животных содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки) и постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Каждая группа животных состояла из 10 особей. Для моделирования острой интоксикации наркотическими анальгетиками крысам однократно интраперитонеально вводили морфина гидрохлорид в дозе 25 мг/кг массы тела. Хроническую интоксикацию наркотиками моделировали введением животным интраперитонеально морфина гидрохлорида в течение 7 дней в равномерно возрастающих дозах от 10 до 70 мг/кг массы животного. Контрольным группам (КГ) животных вводили физиологический раствор в тех же объмах. Через 20 мин после введения животным наркотиков как в условиях острого эксперимента, так и при хроническом опыте животные первой опытной группы (ОГ-1) получали Унитиол перорально в желатиновой капсуле (15 мг/кг массы тела). Декапитировали животных через 2,5 ч после острого введения или в условиях хронического эксперимента - после последнего введения морфина (7-й день хронического эксперимента).-6 010649 Хроническую алкогольную интоксикацию моделировали путем предоставления животным свободного доступа к 12% раствору этанола (единственный источник жидкости) в течение 30 дней. Часть животных (первая опытная группа - ОГ-1) наряду с раствором этанола получила однократно в конце эксперимента Унитиол в количестве 25 мг/кг массы животного, вторая часть животных (вторая опытная группа - ОГ-2) получила вместо Унитиола пустую капсулу. Контрольная группа (КГ) в качестве источника жидкости имела в свободном доступе питьевую воду. Результаты эксперимента на животных показали, что концентрация конечных продуктов перекисного окисления липидов - ТБК-положительных (по тесту с тиобарбитуровой кислотой) соединений в плазме крови как хронически морфинизированных, так и хронически алкоголизированных принимает значения, достоверно отличающиеся от аналогичной группы без применения Унитиола в сторону снижения. Содержание основных эндогенных антиоксидантов - витаминов Е, А, SH-групп при этом (т.е. при оральном введении Унитиола) сохранялось на уровне, близком к значениям в контрольной группе. На диаграмме 1 представлены данные (в виде столбчатых диаграмм), характеризующие уровни перекисей липидов в каждой экспериментальной группе животных при острой интоксикации морфином. На диаграмме 2 представлены данные об измерениях уровней витаминов Е и А в плазме крови крыс каждой группы в опыте по хронической интоксикации морфином. Сравнение уровней для всех трх групп животных показывает, что резкое снижение уровня витаминов А и Е произошло у животных, получавших только морфин и пустую капсулу. Животные, получавшие Унитиол наряду с морфином, сохранили среднее значение витамина Е и А на уровне значений в контрольной группе. Такая же картина наблюдалась в изменениях других эндогенных антиоксидантов. Активность ферментов, характеризующих повреждения мембран гепатоцитов (АЛТ - Аланинаминотрансфераза, ACT - Аспартатаминотрансфераза), также оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе (без применения Унитиола). Измерения активности Аланинаминотрансферазы в гомогенатах печени крыс в эксперименте при хронической интоксикации морфином показали, что активность АЛТ крыс, получавших Унитиол параллельно с морфином, вдвое ниже, чем у животных, получавших морфин и пустую капсулу. В другом фрагменте эксперимента по хроническому введению этанола изучалось различие между путями введения Унитиола. Одна группа хронически алкоголизированных крыс получила однократно Унитиол в капсуле per os, а другая получила однократно такую же дозу Унитиола (25 мг/кг массы) инъекционно. Декапитировали животных через 2,5 ч после введения Унитиола. По гомогенатам ткани печени проводили сравнительное изучение содержания перекисей липидов (ТБК-положительных продуктов),триглицеридов, активностей ферментов-аминотрансфераз АЛТ, ACT. Для унификации сравнения по каждому показателю за 100% принимали уровень показателя для группы животных, получивших Унитиолper os. На диаграмме 3 представлены графически данные сравнения этих показателей. Данные показывают, что оральное введение Унитиола дат существенно лучшие значения биохимических параметров,характеризующих степень токсического воздействия этанола на ткань печени, чем инъекционное введение. Эти различия статистически значимы. Вторым фрагментом исследования профилактических, протекторных и антитоксических свойств Унитиола явилось изучение его влияния при приеме per os на состояние добровольцев после приема слабоалкогольного напитка (пива). Пример 4. Для эксперимента на добровольцах были созданы 3 группы: одна контрольная и две опытные. В эксперименте участвовали взрослые добровольцы обоего пола, не имеющие в анамнезе хронических заболеваний и не злоупотребляющие алкогольными напитками. Эксперимент продолжался две недели. Алкогольная интоксикация создавалась регулярным (в течение 2 недель) ежевечерним примом 1 л низкосортного пива, имеющего большое количество альдегидов, дополнительный прим испытуемыми алкогольных напитков не ограничивался. В течение первой недели первая опытная группа (ОГ-1) получала вечером алкогольную нагрузку, утром - Унитиол в количестве 250 мг перорально в виде водного раствора. В течение второй недели вместо раствора Унитиола первая опытная группа получала утром 250 мл питьевой воды, вечерняя алкогольная нагрузка сохранялась. Вторая опытная группа (ОГ-2), наоборот,при аналогичной вечерней алкогольной нагрузке получала утром 250 мл воды в первую неделю эксперимента, а раствор Унитиола утром в течение второй недели. Такой план эксперимента позволял выявить профилактические возможности Унитиола при достаточно высоком уровне токсической алкогольной нагрузки. Испытуемые находились под ежедневным медицинским контролем. Также проводились биохимические исследования биологических жидкостей испытуемых для оценки скорости перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояния системы эндогенной антиоксидантной резистентности организма. Измерялись концентрации продуктов ПОЛ (ТБК-тест) - малонового диальдегида (МДА), уровень витаминов Е и A, SH-групп, урата, а также активность ферментов-маркеров патологии печени (АЛТ, ACT) и триглицеридов. В испытаниях обнаружено, что пероральное употребление унитиола на фоне абстиненции снимает субъективное ощущение абстиненции через 8-10 мин после прима препарата. Прим питьевой воды-7 010649 состояние не облегчал. Объективные биохимические показатели также свидетельствуют о воздействии препарата на испытуемых. Статистически значимые различия между одними и теми же показателями на фоне алкогольной интоксикации без прима препарата и при его употреблении отмечены для всех участников испытаний. Для статистической обработки данных применялись непараметрические статистические методы. Все биохимические показатели, измеряемые в испытаниях, для участников опытных групп статистически значимо ухудшались при приме алкоголя без Унитиола. В первой опытной группе прим на первой неделе Унитиола на фоне вечернего употребления алкоголя не приводил к ухудшению биохимических показателей, зато на второй неделе, когда прим препарата заменялся примом воды, показатели статистически значимо ухудшались. Недельный прим алкоголя с последующим недельным примом алкоголя и Унитиола (ОГ-2) приводил к восстановлению первоначального (базового) уровня биохимических показателей испытуемых. На диаграмме 4 приведены данные по МДА для обеих групп испытуемых. Измерения проводились по моче каждые 2 дня в течение двух недель эксперимента. На диаграмме 5 представлены данные по уровням активности измерявшихся аминотрансфераз (на примере ACT) для обеих групп испытуемых. Измерения проведены трижды: в начале испытаний, через неделю, через 2 недели после начала опыта. Полученные данные убедительно свидетельствуют о системном профилактическом воздействии Унитиола, проявляющемся в блокировании развития синдрома отмены, ингибировании и даже блокировании токсического воздействия на паренхиму печени, блокировании перекисных процессов окисления и, следовательно, предупреждении развития процессов токсического воздействия этанола. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение по меньшей мере одного вицинального дитиогликоля общей формулы в которой под R1 могут быть обозначены радикалы (-H) или (-COOH), под R2 могут быть обозначены радикалы (-COOH) или (-CH2-SO3H) или их соли, производные от соединений, содержащих солеобразующие группы (-COOH) или (-SO3H), в форме, пригодной для перорального введения,для предупреждения возникновения, и/или предупреждения развития, и/или снижения скорости развития патологических процессов, вызываемых употреблением алкогольсодержащих напитков. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один вицинальный дитиогликоль общей формулы (1) применяется для достижения хотя бы одного эффекта, выбранного из группы, включающей уменьшение скорости формирования зависимости; уменьшение скорости формирования синдрома отмены; блокирование или ингибирование соматовегетативных симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование психоневрологических симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование формирования патологического влечения к алкоголю; блокирование или ингибирование формирования симптома утраты количественного контроля; торможение развития толерантности; торможение развития органных патологий на фоне высокой толерантности; торможение развития соматоневрологических расстройств па фоне высокой толерантности; торможение развития вегетативно-сосудистых, вегетативно-астенических расстройств на фоне высокой толерантности; торможение развития психопатоподобных или психических расстройств на фоне высокой толерантности; снижение подкрепляющих свойств этанола; снижение скорости развития органных патологий, в частности патологий мозга, печени, миокарда; снижение скорости развития соматоневрологических нарушений; торможение развития психопатоподобных или психических расстройств; уменьшение скорости снижения когнитивно-мнестических функций, в частности предупреждение появления алкогольной амнезии. 3. Применение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что в применяемой форме, пригодной для перорального введения, вместе с указанным вицинальным дитиогликолем общей формулы (1) содержится также фармацевтически приемлемый носитель. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что указанный носитель включает вспомогательные вещества, выбранные из группы, состоящей из связывающего агента, наполнителя, смазывающего вещества, дезинтегранта, смачивающего агента, инертного растворителя, поверхностно-активного агента, диспергирующего агента, суспендирующего агента, эмульгирующего агента, пищевого масла, вкусового,ароматического вещества, пищевого красителя или их смесей. 5. Применение по п.3, отличающееся тем, что применяемая форма выполнена в форме, пригодной-8 010649 для местного введения через слизистую полости рта, при этом вышеуказанный носитель включает ингредиент, выбранный из группы, состоящей из вкусового агента, углевода, акации, трагаканта, желатина,глицерина и их смесей. 6. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в применяемой форме количество вицинального дитиогликоля общей формулы (1) составляет от примерно 5 мг до примерно 10 г в день. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанное количество составляет от примерно 50 мг до примерно 2 г в день. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что указанное количество составляет от примерно 100 до примерно 1000 мг в день. 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что применяемая форма дополнительно содержит по меньшей мере один источник ионов металла. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный источник ионов металла включен для поддержания водно-электролитного баланса, и/или нормального уровня ферментативной активности,и/или систем нейрорегуляции и передачи возбуждения или торможения. 11. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанным металлом является двухвалентный металл, такой как кальций, магний, марганец и др. 12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что применяемая форма дополнительно содержит по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из витамина, предшественника витамина, производного витамина, органической кислоты, производного органической кислоты,липида, физиологически активного пептида, аминокислоты, производного аминокислоты, фермента,производного фермента, предшественника фермента, кофермента, производного кофермента, предшественника кофермента, углевода, белка и их смесей. 13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что применяемая форма предназначена для профилактических или лечебно-профилактических целей при состоянии, при котором возможно возникновение или развитие алкоголизма. 14. Применение по меньшей мере одного вицинального дитиогликоля общей формулы (1) в которой под R1 могут быть обозначены радикалы (-H) или (-COOH), под R2 могут быть обозначены радикалы (-COOH) или (-CH2-SO3H) или их соли, производные от соединений, содержащих группы(-COOH), или (-SO3H), для приготовления лекарственных средств, пригодных для пероралыюго введения, предназначенных для блокирования, и/или предупреждения развития, и/или снижения скорости развития патологических процессов, вызываемых употреблением алкогольсодержащих напитков. 15. Применение указанных соединений по п.14, отличающееся тем, что они применяются для достижения по меньшей мере одного эффекта, выбранного из группы, включающей уменьшение скорости формирования зависимости; уменьшение скорости формирования синдрома отмены; блокирование или ингибирование соматовегетативных симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование психоневрологических симптомов абстинентного синдрома; блокирование или ингибирование формирования патологического влечения к алкоголю; блокирование или ингибирование формирования симптома утраты количественного контроля; торможение развития толерантности; торможение развития органных патологий на фоне высокой толерантности; торможение развития соматоневрологических расстройств на фоне высокой толерантности; торможение развития вегетативно-сосудистых, вегетативно-астенических расстройств на фоне высокой толерантности; торможение развития психопатоподобных или психических расстройств на фоне высокой толерантности; снижение подкрепляющих свойств этанола; снижение скорости развития органных патологий, в частности патологий мозга, печени, миокарда; снижение скорости развития соматоневрологических нарушений; торможение развития психопатоподобных или психических расстройств; уменьшение скорости снижения когнитивно-мнестических функций, в частности предупреждение появления алкогольной амнезии. 16. Применение по п.14 или 15, при котором вицинальный дитиогликоль представляет собой Унитиол. 17. Применение по меньшей мере одного вицинального дитиогликоля общей формулы (1) в которой под R1 могут быть обозначены радикалы (-H) или (-COOH), под R2 могут быть обозначены радикалы (-COOH) или (-СН 2-SO3H) или их соли, производные от соединений, содержащих солеобразующие группы (-СООН) или (-SO3H), в качестве агента, предупреждающего возникновение или разви-9 010649 тие алкоголизма. 18. Применение по п.17, при котором вицинальный дитиогликоль представляет собой Унитиол. Диаграмма 1 Уровни перекисей липидов в плазме крови крыс в эксперименте по острой интоксикации морфином при введении Унитиола и без него Диаграмма 2 Уровни концентрации витаминов А и Е в эксперименте по хронической интоксикации крыс морфином при введении Унитиола и без него На переднем плане (ряд 1) - данные по токоферолу На заднем плане (ряд 2) - данные по ретинолу- 10010649 Диаграмма 3 Относительные соотношения (в %) биохимических показателей в гомогенатах печени крыс в эксперименте по хронической интоксикации животных этанолом при оральном способе введения и инъекционном способе введения вицинального дитиогликоля (на примере Унитиола) На переднем плане (ряд 1) - данные при инъекционном введении На заднем плане (ряд 2) - данные при оральном введении Диаграмма 4 Динамика среднего уровня малонового диальдегида (МДА) в моче испытуемых добровольцев в испытаниях по интоксикации слабоалкогольными напитками На переднем плане (ряд 1) - данные по опытной группе 2 На заднем плане (ряд 2) - данные по опытной группе 1- 11010649 Диаграмма 5 Динамика среднего уровня активности фермента ACT в плазме крови испытуемых добровольцев в испытаниях по интоксикации слабоалкогольными напитками На переднем плане (ряд 1) - данные по опытной группе 2 На заднем плане (ряд 2) - данные по опытной группе 1