Способ получения рацемического циталопрама и s- или r- циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама

006446 Данное изобретение относится к способу получения рацемического циталопрама и S- или Rциталопрама разделением смеси R- и S-циталопрама с содержанием в ней более 50% одного из энантиомеров; фракции рацемического циталопрама и фракции S-циталопрама или R-циталопрама, содержащей небольшие количества другого энантиомера. Данное изобретение относится также к способу получения рацемического, а также энантиомерно чистого циталопрама из соединения R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила.S-циталопрам (эсциталопрам) является активным компонентом товарного циталопрама, который является рацемической смесью R- и S-энантиомеров. Данное соединение является ценным антидепрессантом типа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI). Как рацемический циталопрам, так и S-циталопрам продаются как антидепрессантные средства. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что смесь R- и S-циталопрама, содержащую более 50% одного из энантиомеров, т.е. нерацемическую смесь, можно разделить на фракцию рацемического циталопрама и фракцию S- или R-циталопрама осаждением циталопрама в виде свободного основания или в виде аддитивной соли кислоты. Избыток S-циталопрама или R-циталопрама может быть выделен из маточной жидкости после осаждения. Этот способ является важным и очень полезным способом, в частности, потому что он дает возможность получения рацемического циталопрама и S-циталопрама из смесей R- и S-циталопрама, полученных при производственных процессах, которые дают в результате смеси, не соответствующие спецификации на продажу ни рацемической смеси, ни S-циталопрама (в эсциталопраме количество Rциталопрама по сравнению с S-циталопрамом должно быть менее 3%, предпочтительно еще меньше).S-циталопрам может быть получен путем разделения R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (R- и S-диола) с последующим замыканием кольца Sдиола при сохранении конфигурации, как описано в ЕР-В 1-347066. Также доступны другие способы получения 3-циталопрама, включающие хроматографическое разделение энантиомеров. Например, можно отделить соответствующее бромпроизводное, 1-(4-бром-2 гидроксиметилфенил)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан-1-ол, от соответствующего R-диола с последующим замыканием кольца при сохранении конфигурации и цианированием с образованием Sциталопрама. Способы цианирования для циталопрама хорошо известны и описаны в патентах США 4136193, WO 00/11926 и WO 00/13648. В зависимости от конкретного применяемого способа и используемых условий энантиомерная чистота полученного продукта S-циталопрама может быть улучшена. Другие способы стереоселективного синтеза S-циталопрама также могут давать в результате смесиR- и S-циталопрама, которые не соответствуют спецификации на продажу S-циталопрама. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов данного изобретения изобретение представляет легкий путь улучшения энантиомерной чистоты S-циталопрама, получаемого такими способами. В ходе получения S-циталопрама хроматографическим разделением R- и S-4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с последующим замыканием кольца S4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила образуется Rэнантиомер формулы (I) в качестве побочного продукта. Было обнаружено, что замыкание кольца соединения формулы I в кислой среде дает реакционную смесь, содержащую избыток S-циталопрама по сравнению с R-циталопрамом. Другими словами, замыкание кольца в кислой среде происходит с частичной инверсией конфигурации. Соответственно, побочный продукт формулы (I) можно использовать для получения S-циталопрама и рацемического циталопрама, и способ получения S-циталопрама, таким образом, становится более рациональным и более экономичным по использованию реагентов и ресурсов. Краткое изложение изобретения Таким образом, данное изобретение относится к способу получения рацемических свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты и/или R- и S-циталопрама в виде свободного основания и его аддитивной соли кислоты разделением смеси R- и S-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров на фракцию, состоящую из рацемического циталопрама, и/или фракцию Sциталопрама или R-циталопрама, характеризующемуся тем, чтоi) циталопрам осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;ii) образованный осадок отделяют от маточной жидкости;iia) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;iib) если осадок является не кристаллическим, стадии i) и ii), необязательно, повторяют до тех пор,пока не получат кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;iii) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют S-циталопрам или R-циталопрам и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты. В соответствии с одним из конкретных воплощений данное изобретение относится к способу получения рацемических свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты с использованием способа, описанного выше. В соответствии с другим конкретным воплощением данное изобретение относится к способу получения свободного основания R- и S-циталопрама или его аддитивной соли кислоты с использованием способа, описанного выше. Кислота, используемая для осаждения соли циталопрама на стадии i), является кислотой, которая может осаждать смесь R- и S-энантиомера и обогащает маточную жидкость или S-, или R-энантиомером циталопрама. Одной из таких кислот является бромистоводородная кислота. В соответствии с предпочтительным осуществлением данного изобретения свободное основание циталопрама или гидробромидную соль циталопрама осаждают предпочтительно в кристаллической форме на стадиях i) и ii). В соответствии с еще одним воплощением данного изобретения смесь R- и S-циталопрама, используемая на стадии i), содержит более 50% S-циталопрама или более предпочтительно более 90% Sциталопрама. На стадии iii) S-циталопрам (или R-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости выпариванием маточной жидкости, а затем, необязательно, превращением S-циталопрама (или Rциталопрама) в аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль. Альтернативно, если полученная при осаждении маточная жидкость является кислой, S-циталопрам(или R-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости подщелачиванием маточной жидкости с последующим разделением фаз или экстрагированием растворителем и выпариванием растворителя, и затем, необязательно, превращением S-циталопрама (или R-циталопрама) в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль. Маточная жидкость, ее экстракты или фаза, содержащая R- или S-циталопрам, может быть подвергнута обычным способам очистки (таким как обработка активированным углем, хроматография и т.д.) и/или ее можно подвергнуть дополнительному осаждению, как на стадии i)-ii) выше, перед тем, как выделять R- или S-циталопрам. Смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50% S-энантиомера можно получить из смеси R- иS-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% S-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы и затем замыканием кольца в основной среде. В другом воплощении данного изобретения смесь и R-, и S-циталопрама с содержанием более 50%R-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% R-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы и затем замыканием кольца в основной среде. В дополнительном воплощении данного изобретения смесь и R-, и S-циталопрама с содержанием более 50% S-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% R-энантиомера замыканием кольца в присутствии кислоты. В еще одном дополнительном воплощении данного изобретения смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50% R-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% S-энантиомера замыканием кольца в присутствии кислоты. Предпочтительно, энантиомерная чистота исходного вещества R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила составляет более 90%. Кислота, используемая в реакции кислотного замыкания кольца, может соответственно быть минеральной кислотой, такой как H2SO4 или Н 3 РO4, карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты.-2 006446 Всякий раз при использовании в данном описании рацемическая смесь или рацемический циталопрам означает смесь 1:1 R- и S-циталопрама. Нерацемические смеси или нерацемический циталопрам означают смеси, которые не содержат R- и S-циталопрам в виде смеси 1:1. Циталопрам означает смесь R- и S-циталопрама. Энантиомер циталопрама или изомер означает Sили R-циталопрам. Как использовано в данном описании, осаждение означает образование осадка в виде кристаллов,аморфного твердого вещества или масла в растворителе. В данном описании осадок означает масло,аморфное твердое вещество или кристаллы. Как использовано в данном описании, маточная жидкость означает растворитель, остающийся после удаления или отделения от осадка. Подробное описание изобретения Как приведено выше, способы получения молекулы циталопрама могут давать в результате смесьR- и S-циталопрама, которая не приемлема для фармацевтического применения. В соответствии с данным изобретением неожиданно был найден эффективный способ разделения таких смесей на рацемическую фракцию и фракцию S-циталопрама или R-циталопрама. Этот новый способ включает осаждение свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты в виде масла, аморфного твердого вещества или кристаллической формы из растворителя и выделение S-циталопрама (или R-циталопрама) из маточной жидкости из данного процесса осаждения. Осаждение свободного основания циталопрама может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси R- и S-циталопрама в подходящем растворителе, необязательно используя нагревание, а затем, давая раствору остыть. Осадок затем отделяют от маточной жидкости, предпочтительно фильтрованием или декантированием. Если осадок кристаллический, кристаллы, необязательно,перекристаллизовывают, и свободное основание рацемического циталопрама может быть затем превращено в его соль, предпочтительно гидробромидную соль. Если образовавшийся осадок является маслом или аморфным твердым веществом, процесс осаждения можно повторять до тех пор, пока не получится кристаллический продукт. Полученные кристаллы,необязательно, перекристаллизовывают и затем свободное основание рацемического циталопрама можно превратить в его соль, предпочтительно гидробромидную соль. В зависимости от соотношения R- и S-циталопрама в исходном веществе может быть необходимо осадить (в частности, кристаллизовать) свободное основание рацемического циталопрама более чем один раз, чтобы получить рацемический циталопрам. Маточные жидкости от каждого осаждения могут быть объединены, и энантиомер циталопрама, содержащийся в них, может быть выделен, как описано ниже. Подходящими растворителями для осаждения свободного основания циталопрама являются алканы, такие как гептан или гексан, спирты, такие как изопропанол, ароматические соединения, такие как толуол, бензол и ксилол, или смеси спирта и воды и смеси алканов и спиртов. Таким образом, может быть пригоден как апротонный, так и протонный растворитель. Если необходимо, кристаллизация может быть инициирована затравкой рацемическим кристаллическим основанием циталопрама. Осаждение кислотно-аддитивной соли циталопрама может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси R- и S-циталопрама в подходящем растворителе, если необходимо, при нагревании, а затем добавлением кислоты или в растворе, или в виде газа. Если образуются кристаллы,кристаллы отделяют от маточной жидкости, предпочтительно фильтрованием. Кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают растворением кристаллов в растворителе, предпочтительно нагревая и позволяя раствору остыть. Если образовавшийся осадок не кристаллический, а аморфный или в виде масла, процесс осаждения может быть повторен до тех пор, пока не получится кристаллический продукт. Полученные кристаллы, необязательно, перекристаллизовывают, как описано выше, и рацемическая соль циталопрама может быть необязательно превращена в его другую соль. В зависимости от соотношения R- и S-циталопрама в исходном материале может быть необходимо осадить (в частности, кристаллизовать) соль циталопрама более одного раза, чтобы получить рацемическую смесь. Маточные жидкости после каждого осаждения или кристаллизации могут быть объединены,и энантиомер циталопрама, содержащийся в них, может быть выделен, как описано ниже. Кислота, используемая для осаждения соли циталопрама, является кислотой, которая может осаждать смесь R- и S-энантиомера и давать маточную жидкость, обогащенную или S-, или R-энантиомером циталопрама. Одной из таких кислот является бромисто-водородная кислота. Подходящие для осаждения и перекристаллизации солей циталопрама растворители являются протонными растворителями, такими как вода, спирты, такие как метанол и этанол, кетоны, такие как ацетон, и их смеси, или апротонными растворителями, такими как ацетонитрил или диглим. Если необходимо, кристаллизация может быть инициирована затравкой рацемической кристаллической солью циталопрама. Кристаллизация свободного основания или гидробромидной соли циталопрама является предпочтительной.S-циталопрам (или R-циталопрам) может быть выделен из маточной жидкости с использованием обычных методов, таких как выпаривание растворителя из маточной жидкости или, в случае, когда маточная жидкость является кислой, подщелачивание с последующим разделением фаз (если она является маслом) или экстрагированием S-циталопрама (или R-циталопрама) с последующим выпариванием растворителя. S-циталопрам (или R-циталопрам) может быть затем превращен в его соль, предпочтительно оксалатную соль, и, необязательно, перекристаллизована. Маточная жидкость или ее экстракты могут быть подвергнуты обычным методам очистки перед выпариванием растворителя или она может быть подвергнута одному или более осаждению свободного основания циталопрама или соли циталопрама в соответствии с данным изобретением, чтобы улучшить энантиомерную чистоту энантиомерного циталопрама. Подобным образом, масляная фаза, отделенная от маточной жидкости, может быть подвергнута обычным методам очистки или ее можно подвергнуть одному или более осаждению свободного основания циталопрама или соли циталопрама в соответствии с данным изобретением, чтобы улучшить энантиомерную чистоту энантиомерного циталопрама. В другом аспекте данного изобретения было обнаружено, что замыкание кольца побочного продукта формулы I в кислой среде дает реакционную смесь, содержащую избыток S-энантиомера. Данный способ иллюстрируется на схеме реакций, ниже: Когда реакцию осуществляют в присутствии кислоты, смесь R-циталопрама и S-циталопрама получают из R-диола. Стереохимия в этой реакции частично инвертируется, приводя к избытку Sциталопрама. Избыточное количество S-циталопрама по отношению к R-циталопраму зависит от отношения S/R в исходном веществе, как показано ниже. Отношение инверсии к удержанию составляет около 70:30-75:25, в зависимости от условий реакции эксперимента. Избыток S-циталопрама будет существовать, если в качестве исходного вещества используют 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил с содержанием более 50% R-энантиомера. Эту полученную смесь далее можно очистить с получением отношения S/R более 95/5 осаждением основания циталопрама из растворителя или осаждением циталопрама из растворителя в виде аддитивной соли кислоты. Чистый S-циталопрам (отношение S/R более 97/3) может быть выделен из маточной жидкости и осажден в виде аддитивной соли кислоты, такой как щавелевая кислота. Как указано выше, стереохимия частично инвертируется, когда замыкание кольца R- и S-4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила осуществляется в кислой среде. Любая подходящая кислота может быть пригодна для такой реакции замыкания кольца. Хорошие результаты были получены с помощью минеральных кислот, таких как серная кислота, НС 1 и фосфорная кислота, и органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота. В предпочтительном осуществлении данного изобретения используется серная кислота. Предпочтительно следует использовать избыточное количество кислоты по отношению к исходному веществу. Данная реакция может быть осуществлена в органических растворителях, пригодных для растворения исходных веществ. Предпочтительными растворителями являются растворители, подходящие для крупномасштабного химического производства. Хорошие результаты были получены при использовании толуола или ацетонитрила. Когда замыкание кольца исходного вещества формулы (I) осуществляется через лабильное сложноэфирное промежуточное соединение, т.е. в присутствии тозилхлорида в основной среде, как описано в ЕР-В 1-347066, реакция замыкания кольца протекает с сохранением стереохимии. Затем получают Rформу циталопрама при энантиомерной чистоте по существу одинаковой с исходным веществом. Так, полученная таким образом R-форма циталопрама может быть, необязательно, смешана со смесью R- и S-циталопрама, содержащей избыток S-циталопрама с получением рацемического циталопрама.-4 006446 Рацемический циталопрам может быть получен путем одного или более осаждений свободного основания или его соли с последующей перекристаллизацией, как описано выше. Примеры В следующих примерах оптическая чистота измеряется с помощью хиральной ВЭЖХ. Пример 1. Получение циталопрама из R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение R/S: 95,7/4,3) реакцией с разными кислотами в ацетонитриле Общая методика:R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г, отношение R/S: 95,7/4,3), растворенный в ацетонитриле (37 г), перемешивали при комнатной температуре и добавляли смесь кислоты и льда (или воды) (количество кислоты и льда указаны в табл. 1). Смесь перемешивали при 78-85 С (время реакции представлено в табл. 1). Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и толуол (315 мл). Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,510,5 и смесь нагревали до 50-55 С (5-10 мин). Фазы разделяли, в водную фазу добавляли толуол (50 мл) и фазы перемешивали при 50-55 С (5-10 мин). Фазы разделяли и объединенные толуольные фазы промывали трижды водой (3 х 65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60 С с получением продукта в виде масла. Циталопрам получали обычным способом, представленным выше. Тип кислоты и количества кислоты и льда (воды) в кислотной смеси указаны в табл. 1. Процентное содержание циталопрама, который является S-циталопрамом, определенное анализом хиральной ВЭЖХ, также представлены в табл. 1. Таблица 1. Циталопрам по реакции с разными кислотами в ацетонитриле Пример 2. Получение циталопрама из R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение R/S:95,7/4,3) реакцией с разными кислотами в толуоле Общая методика:R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г; отношение R/S: 95,7/4,3) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь кислоты и льда (или воды) (количества кислоты и льда представлены в табл. 2). Смесь перемешивали при 78-85 С (время реакции представлено в табл. 2). Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5-10,5. Смесь нагревали до 50-55 С (5-10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой(3 х 65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении, при максимальной температуре 60 С. Продукт представлял собой масло. Циталопрам получали в соответствии со способом, представленным выше. Вид кислоты и количества кислоты и воды в смеси представлены в табл. 2. Процентное содержание циталопрама, который является S-циталопрамом, определенное анализом хиральной ВЭЖХ, также представлены в табл. 2. Таблица 2 Циталопрам по реакции с разными кислотами в толуоле Пример 3. Получение циталопрама НВr (рацемического) из R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (отношение R/S: 95,7/4,3) объединением продуктов, полученных методами кислотного и основного замыкания кольца. Кислотное замыкание кольца.R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,5 г; отношение R/S: 95,7/4,3) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь-5 006446 серной кислоты (26 г, 96%) и льда (10 г). Смесь перемешивали при 78-85 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 40 мл воды. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5-10,0. Смесь нагревали до 55 С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой (3 х 65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60 С с получением масла (масло А). Выход: 63 г (99%). Основное замыкание кольца лабильного сложного эфира:R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (33,7 г; отношение R/S: 95,7/4,3) растворяли в ацетонитриле (16 г) и толуоле (135 мл). Добавляли 21,4 г триэтиламина. К смеси добавляли раствор тозилхлорида (19,7 г) и толуол (55 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 50 С. Смесь перемешивали при 10 С в течение 20 мин. Добавляли воду (75 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 9,5. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли толуол (35 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 45 С. Толуольные фазы объединяли и промывали водой (2 х 75 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 50 С с получением масла (масло В). Выход: 32,3 г (100%). Осаждение смеси масел А и В Масло А (57 г) и масло В (28 г) смешивали растворением в ацетоне (310 мл) при комнатной температуре. Отбирали 35 мл раствора, ВЭЖХ показала отношение S/R 49,6/50,4. Смесь охлаждали. рН составлял 3-4,5. Удаляли 15 мл раствора перед добавлением бромистого водорода. Газообразный бромистый водород добавляли до тех пор, пока рН не достигал 1,5. Смесь охлаждали до 15 С и перемешивали в течение ночи. Кристаллы отфильтровывали и промывали смесью ацетона (70 мл) и гексана (70 мл). После сушки получали кристаллы с выходом 75,7 г (71%). Чистота кристаллов составляла 99,2%(ВЭЖХ) и отношение S/R составляло 49,5/50,5 (хиральная ВЭЖХ). Перекристаллизация из воды Кристаллы (29,9 г) от осаждения масел А и В растворяли в 75 мл воды при температуре примерно 48 С. Раствор охлаждали, вводили затравку и перемешивали в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 8 С. Кристаллы отфильтровывали и промывали водой (24 мл). После сушки получали циталопрам НВr (рацемический) с выходом 27,9 г (93,3%). Чистота кристаллов составляла 99,4% (ВЭЖХ), а отношение S/R составляло 50/50% (хиральная ВЭЖХ), следовательно, получали рацемическое вещество. Пример 4. Получение оксалата S-циталопрама из R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (отношение R/S: 95,7/4,3) Замыкание кольца в присутствии серной кислоты R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,0 г; отношение R/S: 95,7/4,3) растворяли в толуоле(315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь серной кислоты (25 г, 96%) и льда (10 г). Смесь перемешивали при 80-85 С в течение 1 ч и 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (40 мл). Добавляли водный раствор аммиака (50 мл, 25 мас.%), чтобы довести рН до 10,5. Смесь нагревали до 55 С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу трижды промывали водой (3 х 65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60 С до получения масла. Выход: 60,4 г (95%). Масло (60,4 г) растворяли в гептане (600 мл) нагреванием до 89 С. Смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Маточную жидкость выпаривали,и выход составлял 20,4 г (34%). Маточную жидкость растворяли в этаноле (78 мл) и смесь охлаждали до 25 С. Добавляли раствор ангидрида щавелевой кислоты (10,2 г) в этаноле (48 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 15 С. Смесь фильтровали и промывали этанолом (24 мл). После сушки получали выход, равный 19,9 г (76%). Чистота кристаллов составляла 96,8% (ВЭЖХ), и отношение S/R составляло 97,6/2,4 (хиральная ВЭЖХ). Пример 5. Получение циталопрама из R-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение R/S: 69,0/31,0) реакцией с серной кислотой в ацетонитрилеR-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (31,1 г; отношение R/S: 69,0/31,0), растворенный в ацетонитриле (420 г), перемешивали при комнатной температуре и добавляли смесь серной кислоты (50 г, 96%) и льда (17 г). Смесь перемешивали при 78-80 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и толуол (160 мл). Добавляли водный раствор аммиака (25% по массе) для доведения рН до 10,5. Смесь нагревали до 50-55 С (5-10 мин). Фазы разделяли, к водной фазе добавляли толуол (25 мл) и смесь перемешивали при 50-55 С (5-10 мин). Фазы разделяли и объединенные толуольные фазы промывали трижды водой (3 х 50 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60 С. Продукт представлял собой масло. Выход: 32,9 г (90%). Чистота выпаренной маточной жидкости составляла 96,9%, и отношение S/R составляло 59,5/40,5 (хиральная ВЭЖХ). Пример 6. Получение циталопрама из S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила (отношение S/R: 99,1/0,9) реакцией с серной кислотой в толуоле S-4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил (67,0 г; отношениеS/R: 99,1/0,9) растворяли в толуоле (315 мл). При комнатной температуре добавляли смесь серной кислоты (25,8 г, 96%) и льда (10,7 г). Смесь перемешивали при 78-85 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (40 мл). Добавляли водный раствор аммиака (50 мл, 25% по массе) для доведения рН до 10,5-11,0. Смесь нагревали до 57 С (10 мин). Фазы разделяли и толуольную фазу промывали трижды водой (3 х 65 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении при максимальной температуре 60 С. Продукт представлял собой масло. Выход: 63,9 г (100%). Чистота масла составляла 94,9% и отношение S/R составляло 26,3/73,7 (хиральная ВЭЖХ). Пример 7. Очистка S-циталопрама осаждением свободного основания Эксперименты по осаждению проводили для того, чтобы определить насколько эффективным был способ в отношении удаления небольших количеств смесей R- и S-циталопрама из S-циталопрама. Результаты сведены в табл. 3. Общий метод следующий. К смеси S- и R-циталопрама (которая описана в колонке До осаждения) добавляли гептан (10 мл/1 г циталопрама). Смеси нагревали с обратным холодильником, в результате чего образцы циталопрама растворялись. Нагревание прекращали и образцам давали медленно остыть до комнатной температуры. Во всех случаях из раствора выпадало некоторое количество вещества. Когда в исходном веществе присутствовало большое количество R-циталопрама,осадок был обычно твердым, но в случае, когда в исходном веществе присутствовало только небольшое количество R-циталопрама, осадок был обычно маслом. Во всех случаях маточную жидкость отделяли фильтрованием (или декантированием, в случае масляного осадка). Отношение R/S в осадках представлено в табл. 3. Фильтраты выпаривали с получением масел/аморфных твердых веществ. Отношение R/S изомеров у масел/аморфных твердых веществ показаны в колонках Масла/аморфные твердые вещества после выпаривания в табл. 3. Во всех случаях продукты анализировали с помощью хиральной SCFC ВЭЖХ. Таблица 3. Осаждение свободного рацемического основания циталопрама Как показано на последних 5 строках табл. 3, когда отношение S/R в исходном веществе составляет менее 97/3, происходит существенное обогащение S-изомером в масле после выпаривания фильтрата. Во всех случаях отношение S/R в конечном продукте составляет 95/5. Пример 8. Очистка S-циталопрама осаждением циталопрама в виде гидробромидной соли Смесь изомеров циталопрама растворяли в изопропиловом спирте (ИПС) (10 мл ИПС/1 г циталопрама). По каплям добавляли раствор безводного НВr в ИПС (2,0 экв, 5,2 М) и производили затравку раствора кристаллами рацемического циталопрама НВr. Раствор перемешивали в течение ночи и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением масла/аморфного твердого вещества. Результаты данных экспериментов показаны в табл. 4. Раздел Перед осаждением относится к составу смеси перед добавлением НВr, и раздел После осаждения относится к двум продуктам, выделенным после фильтрования. В первом случае кристаллическое вещество не было выделено (когда Смесь изомеров представляла собой: S: 98,2% и R: 1,8%). Продукты анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ.-7 006446 Таблица 4. Кристаллизация соли циталопрама НВr Почти во всех случаях фактически не было R-изомера, остающегося в маточной жидкости, и выход осадков и масла после выпаривания отражает это. Рассмотрение первой колонки и предпоследней колонки показывает, что в большинстве случаев происходит существенное обогащение S-изомером и что во всех случаях отношение S/R в масле после выпаривания было более 96/4. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения рацемического свободного основания циталопрама или его аддитивной соли кислоты и R- или S-циталопрама в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты путем разделения смеси R- и S-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров на фракцию,состоящую из рацемического циталопрама, и фракцию S-циталопрама или R-циталопрама, отличающийся тем, чтоi) циталопрам осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;ii) образованный осадок отделяют от маточной жидкости;iia) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;iib) если осадок является не кристаллическим, стадии i) и ii), необязательно, повторяют до тех пор,пока не получают кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более с образованием рацемического циталопрама, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты;iii) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют S-циталопрам или R-циталопрам и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении S-циталопрама или R-циталопрамаi) циталопрам в смеси R- и S-циталопрама осаждают из растворителя в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты;ii) образовавшийся осадок отделяют от маточной жидкости иiii) маточную жидкость, необязательно, подвергают дополнительной очистке и из маточной жидкости выделяют S-циталопрам или R-циталопрам, и его необязательно превращают в аддитивную соль кислоты. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при получении рацемического циталопрамаi) циталопрам в смеси R- и S-циталопрама осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли кислоты;ii) образовавшийся осадок отделяют от маточной жидкости,iia) если осадок является кристаллическим, его, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более для образования рацемического циталопрама, а затем его необязательно превращают в аддитивную соль кислоты;iib) если осадок является некристаллическим, стадии i) и ii) повторяют до тех пор, пока не получат кристаллический осадок, и кристаллический осадок, необязательно, перекристаллизовывают один раз или более для образования рацемического циталопрама и, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты.-8 006446 4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что используемая для осаждения циталопрама на стадии i) кислота, является кислотой, которая осаждает смесь R- и S-энантиомера и дает маточную жидкость, обогащенную или S-, или R-энантиомером циталопрама. 5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что соль, осаждаемая на стадии i), является гидробромидной солью, предпочтительно в кристаллической форме. 6. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что свободное основание осаждают на стадии i). 7. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50% одного из энантиомеров содержит более 50% S-циталопрама или более предпочтительно более 90% Sциталопрама. 8. Способ по пп.1-2 или 4-7, отличающийся тем, что S-циталопрам выделяют из маточной жидкости выпариванием, а затем, необязательно, превращают в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль. 9. Способ по пп.1-2 или 4-7, отличающийся тем, что маточная жидкость является кислой и Sциталопрам выделяют из маточной жидкости подщелачиванием маточной жидкости с последующим разделением фаз или экстрагированием растворителем и выпариванием растворителя и затем, необязательно, превращением S-циталопрама в его аддитивную соль кислоты, предпочтительно оксалатную соль. 10. Способ по пп.1-2 или 4-9, отличающийся тем, что маточную жидкость подвергают одному дополнительному осаждению циталопрама или более, как описано для стадии i), перед выделением R- илиS-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% S-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы, а затем замыканием кольца в основной среде. 12. Способ по пп.1-6 и 8-9, отличающийся тем, что смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50% R-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% R-энантиомера путем образования лабильной сложноэфирной группы с последующим замыканием кольца в основной среде. 13. Способ по пп.1-9, отличающийся тем, что смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50%S-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% R-энантиомера путем замыкания кольца в присутствии кислоты. 14. Способ по пп.1-6 и 8-9, отличающийся тем, что смесь R- и S-циталопрама с содержанием более 50% R-энантиомера получают из смеси R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% S-энантиомера путем замыкания кольца в присутствии кислоты. 15. Способ получения смеси R- и S-циталопрама с содержанием более 50% S-энантиомера, отличающийся тем, что смесь R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-[4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% R-энантиомера подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты. 16. Способ получения смеси R- и S-циталопрама с содержанием более 50% S-энантиомера, отличающийся тем, что смесь R- и S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием более 50% S-энантиомера подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты. 17. Способ по пп.12, 13 или 15, отличающийся тем, что исходное вещество содержит более 90% иR-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила по сравнению с S-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом. 18. Способ по пп.13-16, отличающийся тем, что кислота, используемая в реакции замыкания кольца, является минеральной кислотой, карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что кислота является Н 2SO4 или Н 3 РO4.