Способ лечения инфекций, вызванных streptococcus pneumoniae

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к лечению инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, гликопептидным антибиотиком. Предшествующий уровень техникиStreptococcus pneumoniae является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. По оценкам, в США инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae, ежегодно являются причиной 3000 случаев менингита, 50000 случаев бактеремии, 500000 случаев пневмонии и 7000000 случаев среднего отита. Кроме того,S. pneumoniae является самой распространенной бактериальной причиной респираторной инфекции, включая средний отит, синусит, обострения хронического бронхита и бактериальную пневмонию. Хотя мощные антибиотики были широко доступны для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae приблизительно в течение 50 лет, заболеваемость и смертность от системной инфекции остается существенной, особенно среди пожилых пациентов и лиц с ранее имевшимися заболеваниями. Кроме того, нередка рецидивирующая инфекция, вызванная S.pneumoniae. Современные способы лечения инфекции, вызываемой S. pneumoniae, характеризуются ограниченной эффективностью средств,обладающих активностью in vitro, устойчивостью к антимикробным средствам и повышенной восприимчивостью к инфекции. В последние годы во всем мире, включая Европу, США и Азию, все больше возрастает частота инфекции, вызванной S. pneumoniae,резистентным к беталактамным антибиотикам. В некоторых местах значительная часть резистентных штаммов S. pneumoniae также устойчива к макролидным антибиотикам, включая кларитромицин. Была также документирована устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, распространенность которой, как представляется, возрастает. Возрастает частота выявления изолятов, высоко устойчивых к пенициллину. Например, в США с 1987 по 1992 г. пропорция штаммов S. pneumoniae, имеющих высокую устойчивость к пенициллину, возросла с 0,02 до 1,3%, а в некоторых зонах достигла 11,8%. Ванкомицин активен in vitro и клинически при лечении инфекций, вызванных устойчивым к пенициллину S. pneumoniae (PRSP); однако, были отмечены случаи неэффективности при клиническом применении ванкомицина. Несколько сообщений свидетельствуют о том,что -лактамные средства обеспечивают соответствующее лечение среднего отита, пневмонии, бактеремии и менингита, вызванных PRSP. Однако другие данные свидетельствуют о том,что -лактамные средства могут иметь ограниченную эффективность. Вероятно, кроме современных хинолоновых антибиотиков, нет оральных средств, обладающих неизменной активно 004295 2 стью против устойчивого к пенициллину S.pneumoniae. Определенные группы пациентов имеют повышенный риск инфекции S. pneumoniae: например, (1) пациенты с гемоглобинопатиями(например, серповидноклеточной анемией); (2) пациенты, перенесшие спленэктомию; (3) пациенты с лимфомой, хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой; (4) пациенты с ВИЧ инфекцией; и (5) другие пациенты с различными видами иммунодефицита. У этих пациентов очень высокая смертность от сепсиса,вызванного S. pneumoniae. Хотя некоторые инфекции можно предотвратить вакцинацией, у некоторых из этих групп риска не развиваются адекватные реакции на пневмококковые вакцины. Некоторые пациенты для предупреждения инфекции S. pneumoniae в течение длительного времени получают пенициллиновую профилактику; однако, сообщалось о резистентности,достигающей от 33 до 62% у таких пациентов.with sickle cell disease Journal of Pediatrics,128(4), 531-5, (1996).) Поскольку имеется ограниченный выбор пероральных антибиотиков для лечения или профилактики инфекций, вызываемых S. pneumoniae, у "проблемных" пациентов, а вакцины могут иметь лишь ограниченную эффективность, существует необходимость в улучшенных профилактических мерах. Сущность изобретения Заявители обнаружили, что гликопептидное соединение NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В (именуемое здесь также как"LY333328") проявляет (1) значительную активность in vitro против S. pneumoniae, (2) концентрации в плазме, которые превышают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) устойчивого к пенициллину S. pneumoniae в течение длительных периодов времени после введения; (3) высокие концентрации в тканях в течение длительных периодов времени после введения; и (4) эффективность на экспериментальных моделях инфекции S. pneumoniae. Комбинация всех этих свойств является веским основаниям для того, чтобы считать NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В (или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват или их смесь) эффективным средством для длительной профилактики инфекции S. pneumoniae или профилактики заболеваний, вызванных инфекцией S. pneumoniae, таких как пневмония,бактеремия, менингит, септический артрит,бронхит, синусит, обострения хронического обструктивного легочного заболевания и средний отит, у восприимчивых индивидуумов. 3 Настоящее изобретение предоставляет способ лечения для длительной профилактики инфекции S. pneumoniae (или профилактики заболеваний, вызванных инфекцией S. pneumoniae) у восприимчивых индивидуумов, включающий введение восприимчивому индивидууму, по меньшей мере, ежемесячно дозы NDISACC(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В или тейкопланина (или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов) или их смесей. Эффективная доза в целом больше чем 0,5 мг/кг массы тела в месяц или равна ей, предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг/кг, еще более предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/кг. В некоторых ситуациях может быть эффективна доза менее чем 0,5 мг/кг массы тела в месяц. В другом варианте реализации настоящего изобретения предоставляется применениеNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В или тейкопланина (или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов) или их смеси при изготовлении лекарственного препарата для длительной профилактики инфекции S.pneumoniae или профилактики заболеваний,вызванных инфекцией S. pneumoniae, у восприимчивых индивидуумов. Определения Используемый здесь термин восприимчивый индивидуум относится к индивидууму,которому угрожает риск инфекции S. pneumoniae или риск смерти от инфекции S. pneumoniae. Примеры восприимчивых индивидуумов,имеющих повышенный риск бактериальной инфекции, включают людей с нарушенной иммунной функцией (например, с недостаточностью иммуноглобулина, нарушением функции селезенки, спленэктомией, ВИЧ инфекцией,нарушенной функцией лейкоцитов, гемоглобинопатиями), людей с определенными злокачественными заболеваниями (например, множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом, лимфомой), людей с повышенным профессиональным риском (например, шахтеров золоторудных шахт Южной Африки, сварщиков,лиц, производящих окраску), людей в определенных этнических группах (например, американских индейцев в резервациях), людей в закрытых популяциях во время вспышки подтвержденной инфекции S. pneumoniae (например, заключенных или военнослужащих) и других людей, имеющих различные виды иммунологической недостаточности, которые могут усилить их восприимчивость к бактериальной инфекции. Термин доза, единичная доза, единичная дозировка или эффективная доза относится к физически дискретным единицам,которые содержат заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект. 4 Термин длительная профилактика относится к профилактике, продолжающейся не менее чем 28 дней. Термин ежемесячно относится к частоте введения 1 раз в 28-31 дней, а один раз в 2 месяца относится к частоте введения 1 раз в 58-62 дней. Термин МИК или минимальная ингибирующая концентрация относится к наименьшей концентрации средства, которая предотвращает видимый рост бактерий после 18-24 ч инкубации. МИК 90 относится к наименьшей концентрации средства, которая предотвращает на 90% рост бактерий после 18-24 ч инкубации. МБК или минимальная бактерицидная концентрация относится к наименьшей концентрации, которая приводит к снижению числа бактерий на 99,9%. Хотя величина МБК как клинического теста не была установлена, она может использоваться в особых случаях, когда имеет решающее значение точное представление о способности данного антимикробного средства убивать определенный клинический изолят, как это бывает при лечении бактериального эндокардита.NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В или "LY333328" имеет следующую структурную формулу:NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензила)А 82846 В и его аналогов можно найти в патенте США 5840684, включенном сюда в виде ссылки. Тейкопланин относится к комплексу гликопептидных антибиотиков, продуцируемыхActinoplanes teicomycetus и состоит из 5 основных компонентов, которые дифференцируются специфичной жирнокислотной частью Z)-4 деканоевая кислота; 8-метилнонаноевая кислота; н-деканоевая кислота; 8-метилдеканоевая кислота и 9-метилдеканоевая кислота). См., например, Merck Index Reference No. 9269 - TheCo.,Inc., Whitehouse Station, N.J. (1996). Тейкопланин и его алкилированные производные описаны ниже в заявке на патент США 09/053848 Cooper et al., озаглавленной Производные тейкопланина, поданной 1 апреля 1998 г., которая включена сюда в виде ссылки. в которой один из R1 и R2 представляет -СН 3,-CH2-(C1-C11 алкил), -СН 2-(С 2-С 11 алкенил), -CH2(C2-C11 алкинил), циклоалкилметил формулы где X представляет соединяющую структуру формулы -(CH2)x-Z-(СН 2)у-,в которой каждый из х и у равен 0-6,и сумма х и у равна 0-6,Z представляет связь, -О-, -S-, -СН=СНили -СС-, и в которой Х представляет то же, что определено выше, и любой Y представляет независимо гало,низший алкил C1-C5, низший алкокси C1-C5,низший алкилтио C1-C5, трифторметил, или трифторметокси, а каждый m независимо равен 0 или 1; а другой из R1 и R2 идентичен или представляет Н, или, в случае R2 аминозашитную группу, или их фармацевтически приемлемую соль."НККЛС" относится к Национальному комитету клинических лабораторных стандартов,расположенному в Wayne, Pennsylvania, USA. Комитет рекомендует и устанавливает рабочие стандарты для тестирования антимикробной чувствительности. Краткое описание чертежей Чертеж иллюстрирует связь между концентрациями NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В в плазме после введения его однократной дозы и МИК 90 для устойчивого к пенициллину S. pneumoniae. Подробное описание Заявители обнаружили, что NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил) А 82846 В обладает соответствующими свойствами для обеспечения возможности введения 1 раз/мес для лечения ин 004295 6 фекций, вызванных S. pneumoniae, у восприимчивых индивидуумов. Хотя профилактической эффективностью могут обладать другие средства, ни от одного из них не ожидается, эффективность при введении 1 раз/мес. Даже при введении 1,2 миллионов единиц бензатина пенициллина для внутримышечного применения(препарата, вводимого 1 раз/мес для предотвращения инфекций Streptococcus pyogenes у пациентов с ревматизмом в анамнезе) нельзя было бы ожидать предотвращение инфекции S. pneumoniae более чем на 10 дней, когда уровень в плазме упал бы ниже 0,06 мкг/мл (МИК 90 устойчивого к пенициллину S. pneumoniae). В отличие от других известных в настоящее время в данной области средств, NDISACC-(4-(4-xлopфeнил)бeнзил)A82846B имеет четыре свойства,которые веско свидетельствуют о том, что он может быть эффективным при длительной профилактике инфекции Streptococcus pneumoniae у восприимчивых индивидуумов: (1) существенная активность против S. pneumoniae in vitro; (2) концентрации в плазме, которые превышают МИК устойчивого к пенициллину S. pneumoniae в течение длительных периодов времени; (3) высокие тканевые концентрации в течение длительных периодов времени; и (4) эффективность на экспериментальных моделях инфекции S.NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В и других соединений против собранной во всем мире коллекции Streptococcus pneumoniae. NDISACC-(4(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В отчетливо проявляет значимое увеличение активности в отношении всех трех групп штаммов. Тейкопланин также проявляет заметное повышение активности, хотя и не столь выраженное как уNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В. Таблица 1 Сравнительная МИК 90 различных антибиотиков против Streptococcus pneumoniaeNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В Ванкомицин Тейкопланин Цефтриаксон Рифампин Имипенем МИК определяли с использованием методологии НККЛС микроразведения в бульоне(1996. Чувствительные, имеющие промежуточную чувствительность и устойчивые микробы определяются с использованием критериев НККЛС: чувствительные = МИК 0,012 мкг/мл пенициллина; промежуточная чувствительность= МИК 0,012 и МИК 2,0 мкг/мл пенициллина; и устойчивые = МИК 2 мкг/мл. Величины концентрации в плазме превышают МИК S. pneumoniae в течение длительного периода времени. Чертеж иллюстрирует связь между величинами концентрации после однократной дозыpneumoniae. Эти данные подтверждают, что однократная доза от 1 до 3 мг/кг массы тела должна обеспечить концентрации в плазме, превышающие МИК 90 для устойчивого к пенициллинуS. pneumoniae, в течение от 4 до 6 недель. Хотя однократные дозы NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил) А 82846 В могут обеспечить высокие концентрации в плазме в течение длительного периода времени, может также быть очень желательно поддерживать высокие концентрации в тканях дыхательной системы (основные ворота первоначальной тканевой инфекции и инвазии). Оказалось, что после введения крысам NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В в дозе 5 мг/кг массы тела, период полувыведения из легочной ткани составил 29 дней. Эффективность NDISACC-(4-(4-хлорфенил) бензил)А 82846 В на моделях животных в отношении инфекции S. pneumoniae.NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В проявляет значительную активность на моделяхNDISACC-(4-(4-xлopфeнил)бeнзил)A82846B имеет активность, которая в 30-40 раз превышает активность ванкомицина при подкожном введении мышам с системной стрептококковой или стафилококковой инфекциями. Этот выраженный эффект имел место несмотря на то, что NDISACC(4-(4-хлорфенил )бензил)А 82846 В плохо всасывается после подкожного введения у мышей. На мышиной модели системной инфекции различные режимы подкожного введения доз NDISACC(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В животным сравнивали после внутрибрюшинного заражения или S. pneumoniae или S. Aureus. Общая доза была в диапазоне от 0,18 до 2,01 мг/кг массы тела, подразделенная на 1-24 дозы в течение 48-часового периода лечения. Фармакокинетические исследования выполняли на неинфицированных животных с использованием биологического количественного анализа. При использовании множественного регрессионного анализа для выявления фармакодинамического показателя, связанного с выживанием, время под 004295 8 держания концентрации выше МИК оказалось более важным показателем (р 0,00001), чем максимальная концентрация в плазме Сmах(р=0,01); однако, для схем введения одной или двух доз, близких к ЭД 50, оказалось, что Сmах является самым лучшим прогностическим показателем исхода. Более подробное описание этого исследования можно найти в публикацииNo. 4076, June (1997), включенной сюда в виде ссылки. На аналогичной нейтропенической модели бактеремии S.pneumoniae у мышей NDISACC(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В,введенный подкожно или внутривенно в дозах 5 мг/кг массы тела, устранял бактеремию. Таблица 2 Эффективность на модели защиты мышей ЭД 50, доза, эффективная при защите 50% мышей от летальной инфекции. Инфекция была вызвана внутрибрюшинным контрольным бактериальным заражением; лечение состояло в подкожном введении двух доз через 1 и 5 ч после контрольного заражения. Бактерицидная активность NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В против Streptococcus pneumoniae на модели менингита in vivo,вызванного S. pneumoniae. Кроликов линии NZW внутрицистернально инфицировали 106 колониеобразующих единиц (КОЕ) чувствительного к пенициллину штамма типа 3 (МИК для NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В= 0,015 мг/л, МБК=0,03 мг/л). Через 12 ч после инфекции их лечили однократной дозой NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 828 46 В [1 мг/кг (n=5), 2,5 мг/кг (n=5), 10 мг/кг (n=10), 40 мг/кг (n=2)]. NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В растворяли в 5% глюкозе и вливали в течение 30 мин. Контрольные животные получали болюс цефтриаксона(20 мг/кг массы тела) с последующим постоянным вливанием со скоростью 10 мг/кг/ч (n=12). Для определения бактериальных титров, плотности лейкоцитов, концентрации липотейкоевой/тейкоевой кислоты, лактата и белка через 12, 14, 17, 20 и 24 ч брали образцы спинномозговой жидкости (СМЖ). Через 24 ч в СМЖ измеряли концентрацию нейроноспецифической энолазы. Бактерицидную активность в СМЖ оценивали методом логарифмической линейной регрессии бактериальных титров в динамике. Кроме того, строили кривые динамики гибели бактерий под воздействием NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В в концентрации 10 мг/л.NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В убивали S. pneumoniae в пределах 1 ч, в то время как культуры,обработанные цефтриаксином в концентрации 10 мг/л, через 12 ч были стерильны. Однократная дозаNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В 10 мг/кг массы тела снижала бактриальные титры в СМЖ так же быстро, как цефтриаксон в дозе 10 мг/кг/ч (lоg KОЕ/мл/чСО:-0,290,21, в сравнении с -0,330,15). Концентрации белка,лактата и липотейкоевой/тейкоевой кислоты в СМЖ не показали значимых различий. Бактерицидная активностьNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В в дозе 2,5 мг/кг была несколько ниже (log КОЕ/мл/чСО: -0,260,22). Доза NDISACC-(4-(4-хлорфенил) бензил)А 82846 В 40 мг/кг снижала бактериальные титры на -0,520,02log КОЕ/мл/ч. Доза 1 мг/кг массы тела оказывала лишь бактериостатический эффект (log КОЕ/мл/чСО: 0,010,11). Половина максимальной дозы (KD) и максимальная бактерицидная скорость (Еmах)LY333328, по данным построения графикаLineweaver-Burk, составили соответственно 5,3 мг/кг массы тела и -0,88 log КОЕ/мл/ч. Средняя концентрация нейроноспецифической энолазы в СМЖ через 24 ч как показатель повреждения нейронов была несколько ниже у животных, леченных NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В (10 мг/кг массы тела), чем у кроликов, получавших цефтриаксон (92,368,7, в сравнении с 152,597; р=0,14). Активность in vivo свидетельствует о том,чтоNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В может применяться для лечения менингита, вызванного S. pneumoniae. Воспалительная реакция во время лечения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В была сравнима с реакцией во время лечения цефтриаксоном. Безопасность и фармакокинетика однократных внутривенных доз NDISACC-(4-(4xлорфенил) бензил)А 82846 В дифосфата у восьми здоровых мужчин. Многофакторное, неконтролируемое исследование с нарастанием доз было проведено на восьми здоровых мужчинах. Все субъекты были в возрасте от 22 до 50 лет и в пределах 10% их идеальной массы тела. Однократные дозы в диапазоне от 0,5 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела вводили внутривенно в течение 30 мин. Образцы плазмы брали непосредственно перед началом вливания и через интервалы в течение 336 ч после окончания вливания для оценки концентрации препарата, биохимических и гематологических показателей. КонцентрацииNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил) А 82846 В в плазме и моче определяли соответственно при помощи ВЭЖХ и радиоиммунного анализа конкурентного связывания. Отдельные профили динамики концентрации в плазме оценивали на основании методики компартмен 004295 10 тального анализа. Результаты обобщены ниже в табл. 3. Таблица 3 Средняя Диапазон величина, % KB 201 (62) От 120 до 305 В конце вливания концентрации NDISACC(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В следовали трехэкспоненциальному снижению. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) и площадь под кривой (AUC0-), как оказалось, в пределах изученного диапазона доз возрастает линейно и пропорционально дозе. Концентрации в плазме, нормализованные к дозе и массе тела,были в целом согласованы при различных дозах. В изученном диапазоне доз не наблюдалось систематическое изменение клиренса в плазме(Сlр), стационарного объема распределения (Vss) и периода полувыведения (Т 1/2) . Конечное t1/2NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В оценивали по данным анализа плазмы, собранной менее чем через два t1/2 у большинства субъектов и, следовательно, результаты фармакокинетических исследований должны трактоваться с осторожностью. Площадь под конечной фазой представляла приблизительно 50% общей AUC0-.NDISACC-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В имеет уникальные фармакологические свойства,включая необычно длительное конечное t1/2(10,5 д). Собранные данные о безопасности и все отмеченные неблагоприятные явления показывают, что в этих однократных дозах препарат был хорошо переносим и безопасен. Преклиническое микробиологическое исследование, изучение всасывания, распределения, метаболизма и выделения и экспериментальные модели, а также первоначальные фармакокинетические исследования однократной дозы у добровольцев свидетельствуют о том,чтоNDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В может предоставить важные преимущества для пациентов с повышенным риском тяжелой инфекции Streptococcus pneumoniae. Однократные внутривенные дозы 0,5 мг/кг (или ниже) могут обеспечить радикальное излечение инфекций,вызванных S. pneumoniae, включая пневмонию,бактеремию, менингит, септический артрит,бронхит, синусит, обострения хронического обструктивного легочного заболевания и средний отит. В случае рецидивирующих инфекций,вызванных S. pneumoniae (рецидивирующий средний отит, рецидивирующий или хронический синусит, хроническое обструктивное легочное заболевание) однократная доза может снизить частоту или тяжесть рецидива в преде 11 лах 60 дней после введения NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В. Более важно, что эти данные свидетельствуют о том, что NDISACC(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В может обеспечить защиту посредством нечастого введения,такого как 1 раз в 4-8 недели (1 раз/мес или 1 раз в 2 месяца). Получение NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В. Трехлитровая колба с тремя горловинами снабжена конденсатором, входным отверстием для азота и верхним механическим перемешивающим устройством. Колбу загружают порошкообразной ацетатной солью А 82846 В (20,0 г,1,2110-3 моль) и метанолом (1000 мл) в атмосфере азота. К этой перемешиваемой смеси добавляют 4'-хлорбифенилкарбоксальдегид (2,88 г, 1,3310-2 моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Наконец, добавляют цианборогидрид натрия (0,84 г, 1,3310-2 моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Полученную смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником (около 65 С). После 1 ч кипячения в сосуде с обратным холодильником реакционная смесь приобретает однородность. После 25 ч кипячения в сосуде с обратным холодильником источник тепла удаляют и рН-метром производят измерение рН прозрачной реакционной среды (6,97 при 58,0 С). По каплям добавляют 1 N NaOH (22,8 мл) для доведения рН до 9,0 (при 54,7 С). Колба оборудована дистилляционной головкой, и смесь концентрируют в частичном вакууме до массы 322,3 г при поддержании температуры бани от 40 до 45 С. Дистилляционную головку заменяют на воронку для добавления, содержащую 500 мл изопропанола (ИПА). ИПА добавляют по каплям в раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления приблизительно 1/3 ИПА образуется гранулированный осадок. Оставшийся ИПА добавляют с более высокой скоростью после начала осаждения. Колбу взвешивают (714,4 г суспензии ИПА/метанола). Колбу переоборудуют дистилляторной головкой и проводят дистилляцию в вакууме для удаления оставшегося метанола. Полученной в результате суспензии (377,8 г) дают возможность охладиться в холодильнике в течение ночи. Сырой продукт фильтруют через полипропиленовый рыхлый слой и дважды промывают холодным ИПА (25 мл). После сушки пропусканием через воронку в течение 5 мин материал помещают в вакуумную печь для сушки при 40 С. Выделяют светло-розовое твердое вещество (22,87 г, теоретически=22,43 г). Анализ ВЭЖХ в сравнении со стандартом указывает на наличие 68 мас.% NDISACC-(4-(4-хлорфенил) бензил)А 82846 В в неочищенном твердом веществе, 004295 12 которое переводится как утонченный выход неочищенного продукта 69,3%. Продукты реакции в целом анализируют ВЭЖХ в обращенной фазе с использованием колонки Zorbax SB-C18 с детекцией ультрафиолетовым светом (УФ; 230 нм). Используют 20-минутную градиентную систему растворителя, состоящую из от 95% водного буфера/5%CH3CN во время=0 мин до 40% водного буфера/60% СН 3 СN во время=20 мин, где водный буфер представляет ТЕАР (5 мл СН 3 СN, 3 мл фосфорной кислоты в 1000 мл воды).NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В может применяться сам по себе или в форме его фармацевтически приемлемой соли, гидрата,сольвата или их смесей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным кислотно-аддитивным солям, полученным из неорганических и органических кислот. Кислоты, обычно используемые для образования кислотно-аддитивных солей, представляют неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и им подобные, и органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота,щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, янтарная кислота,лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и им подобные. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как аммоний, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и им подобные. Таким образом, такие основания, которые могут использоваться при получении солей данного изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и им подобные. Особенно предпочтительны калиевые и натриевые солевые формы. Следует понимать, что природа определенного противоиона, образующего часть любой соли данного изобретения, не имеет решающего значения, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не придает соли в целом нежелательные качества. Различные аналогиNDISACC-(4-(4xлopфeнил)бензил)А 82846 В могут также применяться при осуществлении на практике настоящего изобретения, такие как соединения,представленные следующей общей структурной формулой: или их фармацевтически приемлемая соль,сольват или гидрат, в которой Х и Y, каждый независимо, представляет водород или хлор;R представляет водород, 4-эпиванкозаминил, актинозаминил, ристозаминил или группу формулы -Ra-R7a, в которой Ra представляет 4-эпиванкозаминил, актинозаминил, ристозаминил, a R7a, определенный ниже, прикреплен к аминогруппе Ra; R1 представляет водород или маннозу; R2 представляет -NH2, -NНСН 3,-N(CH3)2, -NHR7b или -N(CH3)R7b, в которых R7b определен ниже; R3 представляет -СН 2 СН(СН 3)2,[пара-ОН, мета-Cl]фенил, парарамнозафенил, [парарамноза-галактоза]фенил, [парагалактозагалактоза]фенил или [пара-СН 3 О-рамноза]фенил; R4 представляет -CH2(CO)NH2, бензил, [параОН]фенил или [пара-ОН, мета-Cl]фенил; R5 представляет водород или маннозу; R6 представляет 4 эпиванкозаминил, ванкозаминил, L-акозаминил,L-ристозаминил или L-актинозаминил; R7, как определено ниже, прикреплен к аминогруппе R6; и каждая из R7, R7a и R7b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С 2-С 16)алкенила,(С 2-С 12)алкинила, (C1-C12 алкил)-R8, (C1-C12 алкил)гало, (С 2-С 6 алкенил)-R8, (C2-C6 алкинил)-R8 и(C1-C12 алкил)-O-R8, при условии, что ни один изa) полициклического арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из(xiv) группы формулы -C(O)N(R10)2, в которой каждый заместитель R10 представляет независимо водород,(С 1-С 6)алкил,(C1 С 6)алкокси, фенил или фенил, замещенный (С 1 С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, гало или нитро;b) гетероарила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из(i) гало,(ii) (С 1-С 6)алкила,(iii) (С 1-С 6)алкокси,(iv) гало-(С 1-С 6)алкила,(v) гало-(С 1-С 6)алкокси,(vi) фенила,(vii) тиофенила,(viii) фенила, замещенного гало, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкенилом, (С 1-С 6)алкинилом,(С 1-С 6)алкокси, или нитро,(ix) карбо-(С 1-С 6)алкокси,(х) карбобензилокси,(xi) карбобензилокси, замещенного (С 1-С 6) алкилом, (С 1-С 6)алкокси, гало или нитро,(xii) группы формулы -S(O)n'-R9, как определено выше,(xiii) группы формулы -C(O)N(R10)2, как определено выше,(xiv) тиенила; с) группы формулы в которой А 1 представляет -OC(A2)2-C(A2)2-O-,-O-C(A2)2-O-, -С(А 2)2-O- или -C(A2)2-C(A2)2C(A2)2-C(A2)2-, а каждый заместитель А 2 независимо выбран из водорода, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6) алкокси и (С 4-С 10)циклоалкила; в которой р равно от 1 до 5; a R11 независимо выбран из группы, состоящей из(xxii) дифенил-(С 1-С 6)алкила,при условии, что, когда R11 представляет (С 1-С 8) алкил, (С 1-С 8)алкокси или гало, р должно быть больше или равно 2, или когда R7 представляет в которой q равно от 0 до 4; R12 независимо выбран из группы, состоящей изr равно от 1 до 5, при условии, что сумма q и r не больше чем 5;(i) одинарной связи,(ii) двухвалентного (С 1-С 6)алкила, замещенного или незамещенного гидрокси, (С 1 С 6)алкила или (С 1-С 6)алкокси,(iii) двухвалентного (С 2-С 6)алкенила,(iv) двухвалентного (С 2-С 6)алкинила, или-R -(C(R14)2)s-, в которой s равно 0-6; в которой каждый заместитель R14 независимо выбран из водорода, (С 1-С 6)алкила или (С 4-С 10)циклоалкила; а R15 выбран из -O-, -S-, -SO-, -SO2-,-SO2-O-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -NH-, -NС 1 С 6)алкила)- и -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;R13 независимо выбран из группы, состоящей из(i) (С 4-С 10)гетероциклила,(ii) гетероарила,(iii) (С 4-С 10)циклоакила, незамещенного или замещенного (С 1-С 6)алкилом, или(iv) фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, нитро, (C1-С 10)алкила, (С 1 С 10)алкокси, гало-(С 1-С 3)алкокси, гaлo-(C1-С 3) алкила, (С 1-С 3)алкоксифенила, фенила, фенил(С 1-С 3)алкила, (C1-С 6)алкоксифенила, фенил(С 1-С 3)алкинила и (С 1-С 6)алкилфенила;f) (С 4-С 10)циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из(ix) группы, представленной формулой -ZR13, в которой Z и R13 представляют собой как определено выше; и(i) связи,(ii) -О-,(iii) -S(O)t-, в которой t равно 0-2,(iv) -C(R17)2-, в которой каждый заместитель R17 независимо выбран из водорода, (С 1-С 6) алкила, гидрокси, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси,или оба заместителя R17, взятые вместе, представляют О,(v) -N(R18)2-, в которой каждый заместитель R18 независимо выбран из водорода; (С 1 С 6)алкила; (С 1-С 6)алкенила; (С 1-С 6)алкинила;(С 4-С 10)циклоалкила; фенила; фенила, замещенного нитро, гало, (С 1-С 6)алканоилокси; или оба заместителя R18, взятые вместе, представляютR16 представляет R12 или R13 как определено выше, и u равно 0-4. Указанные здесь заместители алкила обозначают замещенные или незамещенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью определенной длины. Термин алкенил относится к замещенной или незамещенной, прямой или разветвленной цепи алкенила определенной длины. Термин алкинил относится к замещенной или незамещенной, прямой или разветвленной цепи алкинила определенной длины. Указанные здесь заместители алкокси представляют алкильную группу, прикрепленную через кислородный мостик. Термин алкенокси представляет алкенильную цепь определенной длины, прикрепленную к атому кислорода. Термин мультициклический арил обозначает устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 9-10 членное органическое конденсированное бициклическое кольцо; устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 12-14-членное органическое конденсированное трициклическое кольцо; или устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 14-16-членное органическое конденсированное тетрациклическое кольцо. Бициклическое кольцо может иметь от 0 до 4 заместителей, трициклическое кольцо может иметь от 0 до 6 заместителей, а тетрациклическое кольцо может иметь от 0 до 8 заместителей. Типичные мультициклические арилы 17 включают флуоренил, нафтил, антранил, фенантранил, бифенилен и пиренил. Термин гетероарил представляет устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 4-7-членное органическое моноциклическое кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из S, О и N; устойчивое,насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 9-10-членное органическое конденсированное бициклическое кольцо,имеющее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных изS, О и N; или устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное,12-14-членное органическое конденсированное трициклическое кольцо, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из S, О и N. Атомы азота и серы этих колец необязательно окислены, а гетероатомы азота необязательно кватернизированы. Моноциклическое кольцо может иметь от 0 до 5 заместителей. Биоциклическое кольцо может иметь от 0 до 7 заместителей, а трициклическое кольцо может иметь от 0 до 9 заместителей. Типичные гетероарилы включает хинолил, пиперидил, тиенил, пиперонил, оксафлуоренил, пиридил и бензотиенил и им подобные. Термин (С 4-С 10)циклоалкил охватывает заместители, имеющие от 4 до 10 атомов углерода, такие как циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, которые могут быть незамещенными или замещенными заместителями, такими как алкил и фенил. Этот термин также охватывает (С 5-С 10)циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил и циклогексенил. Термин (С 4-С 10)циклоалкил также охватывает бициклические и трициклические циклоалкилы, такие как бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил и адамантил. Термин алканоилокси представляет алканоильную группу, прикрепленную через кислородный мостик. Эти заместители могут быть замещенными или незамещенными, с прямыми или разветвленными цепями определенной длины. Термин циано-(С 1-С 6)алкокси представляет замещенную или незамещенную, прямую или разветвленную цепь алкокси, имеющую от 1 до 6 атомов углерода с цианогруппой, прикрепленной к ней. Термин двухвалентный (С 1-С 6)алкил представляет замещенную или незамещенную,прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкила, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Типичные группы двухвалентного (С 1-С 6)алкила включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен,трет-бутилен, пентилен, неопентилен и гексилен. Такие группы двухвалентного (С 1-С 6)алкила могут быть замещены заместителями, такими как алкил, алкокси и гидрокси. Термин двухвалентный (С 2-С 6)алкенил представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкенила, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Типичные двухвалентные (С 2 004295 18 С 6)алкенилы включают этенил, 1-пропенил, 2 пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и им подобные. Термин двухвалентный (С 2-С 6)алкинил представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкинила, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Типичные двухвалентные (С 2 С 6)алкинилы включают этинилен, 1-пропинилен, 2-пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен и им подобные. Термин гало представляет хлор, фтор,бром или йод. Термин гало-(С 1-С 6)алкил представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкила, имеющую от 1 до 6 атомов углерода с 0-3 атомами галогена, прикрепленными к каждому углероду. Типичные гало-(С 1-С 6)алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, йод-трет-бутил,трифторметил и им подобные. Термин гало-(С 1-С 6)алкокси представляет прямую или разветвленную цепь алкокси,имеющую от 1 до 6 атомов углерода с 0-3 атомами галогена, прикрепленными к каждому углероду. Типичные гало-(С 1-С 6)алкоксигруппы включают хлорметокси, 2-бромэтокси, 1-хлоризопропокси, 3-фторпропокси, 2,3-дибромбутокси, 3-хлоризобутокси, йод-трет-бутокси,трифторметокси и им подобные. Термин гетероциклил охватывает насыщенные группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых членов, и это гетероциклическое кольцо содержит гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, примерами которого являются пиперазинил, морфолино, пиперидил, метилпиперидил, азетидинил и азиридинил. Получение NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В и других аналогов, описанных выше, можно найти в патенте США 5840684,включенном сюда в качестве ссылки. В дополнение к соединениям, описанным выше, описанные выше исследования Streptococcus pneumoniae in vitro свидетельствуют о том, что тейкопланин и его алкилированные производные,которые описаны в заявке на патент США 09/053848 Cooper et al., озаглавленной Производные тейкопланина, поданной 1 апреля 1998 г., которая включена сюда в виде ссылки,также могут быть эффективны при схеме введения дозы 1 раз/мес. Типичную композицию в виде раствора получают смешиванием NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В и сурфактанта в растворителе. Композиция может необязательно включать одно или несколько веществ из буфера,стабилизирующего средства и/или тоничного средства. Растворители в целом выбирают на основании растворителей, известных специалистам в данной области как безопасные (GRAS) для парентерального введения млекопитающим. В целом, безопасные растворители представляют нетоксичные водные растворители, такие как 19 вода и другие нетоксичные растворители, которые могут растворяться или смешиваться с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Предпочтительным растворителем является вода. Термин тоничное средство относится к фармацевтически приемлемому наполнителю,который делает раствор совместимым с кровью. Тоничные средства, в частности, желательны в композициях для инъекций. Активный ингредиент обычно включают в состав фармацевтических дозированных лекарственных форм для обеспечения легко контролируемой дозировки препарата и предоставления пациенту возможности удобно и легко манипулировать с продуктом. При введении единичной лекарственной формы внутрь или парентерально, она обычно предоставляется в виде таблетки, капсулы, пилюли, пакетика с порошком, композиции для местного применения,суппозитория, вафли, отмеренных единиц в ампуле или в многодозовых емкостях и т.д. Дозировка, которую предполагается ввести, может варьироваться в зависимости от физических характеристик пациента, тяжести симптомов у пациента и средств, используемых для введения препарата. Конкретная доза для данного пациента обычно устанавливается по оценке лечащего врача. В целом, эффективная доза будет выше или равна 0,5 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг/кг, еще более предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/кг. В некоторых ситуациях может быть эффективна доза менее чем 0,5 мг/кг массы тела/мес. Хотя в целом определена частота 1 раз/мес., ясно, что допустимы более длительные интервалы времени между введением препарата,в зависимости от обеспеченного уровня дозы и реакции пациента на препарат. Подходящая частота включает 1 раз/мес., 1 раз/4-6 нед. и 1 раз/2 мес. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы как углеводороды, воски, растворимые в воде и/или разбухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин,масла, растворители, воду и им подобные. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от средств и цели, с которой применяется активный ингредиент. Композиции могут также включать смачивающие средства, смазывающие средства, эмульсификаторы, суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства, одорирующие средства, ароматизирующие средства и их комбинации. Фармацевтическую композицию можно вводить с использованием множества способов. 20 Подходящие способы включают местный (например, мази или аэрозоли), пероральный, инъекцию (например, внутримышечный, внутривенный и подоболочечный путь) и ингаляцию. Композиции, содержащие описанные здесь гликопептидные соединения, могут применяться для длительной профилактики инфекции S.NDISACC-(4-(4-xлopфенил)бензил) А 82846 В, тейкопланин и их смеси (включая применяемые с ними композиции и способы) могут применяться при производстве лекарственного препарата для описанного здесь лечебного применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения при длительной профилактике инфекции S. pneumoniae у восприимчивых индивидуумов, включающий введение восприимчивому индивидууму по меньшей мере 1 раз/мес. эффективной дозы NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смеси. 2. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет 0,5 мг/кг массы тела. 3. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 10 мг/кг массы тела. 4. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 5 мг/кг массы тела. 5. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 3 мг/кг массы тела. 6. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 2,5 мг/кг массы тела. 7. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза вводится перорально. 8. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза вводится парентерально. 9. Применение NDISACC-(4-(4-хлорфенил) бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов,или сольватов, или их смесей при изготовлении лекарственного препарата для длительной профилактики инфекции S. pneumoniae у восприимчивых индивидуумов. 10. Применение по п.9, в котором лекарственный препарат приспособлен для периодического введения эффективной дозы NDISACC-(4-(4 хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина,или их фармацевтически приемлемых солей,гидратов, или сольватов, или их смесей, в котором интервал времени между последовательными введениями составляет по меньшей мере 1 месяц. 11. Применение по любому из пп.9 или 10,в котором лекарственный препарат приспособлен для введения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке более или равной 0,5 мг/кг массы тела. 12. Применение по любому из пп.9 или 10,в котором лекарственный препарат приспособлен для введения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 10 мг/кг массы тела. 13. Применение по любому из пп.9 или 10,в котором лекарственный препарат приспособлен для введения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фарма 22 цевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 5 мг/кг массы тела. 14. Применение по любому из пп.9 или 10,в котором лекарственный препарат приспособлен для введения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела. 15. Применение по любому из пп.9 или 10,в котором лекарственный препарат приспособлен для введения NDISACC-(4-(4-хлорфенил)бензил)А 82846 В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 2,5 мг/кг массы тела.