Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме I соли розувастатина цинка (2:1),способу ее получения и ее применению в качестве фармацевтически активного ингредиента для лечения заболеваний, связанных с метаболизмом липидов, включающих гиперлипопротеинемию,гиперхолестеринемию, дислипидемию и атеросклероз.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭГИШ ДЬДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЕДЕ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU) Настоящее изобретение относится к кристаллической соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка формулы (I) известно под международным непатентованным названием розувастатин и используется в медицине в качестве фармацевтически активного ингредиента для лечения расстройств метаболизма липидов. Розувастатин проявляет свою активность путем ингибирования 2-метилглутарилкоэнзим А редуктазы,присутствующей в печени, таким образом уменьшая скорость биосинтеза холестерина в печени и концентрацию холестерина в крови. Розувастатин в основном в форме его солей может быть использован для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза. Объект настоящего изобретения представляет собой кристаллическую форму I соли (+)-7-[4-(4 фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6 еновой кислоты и цинка (2:1), способ ее получения и ее применение при получении лекарственных средств. Предшествующий уровень техники(+)-7-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)дигидрокси-гепт-6-еновая кислота формулы (II) (розувастатин) известна в области техники. Розувастатин впервые раскрыт в Европейском патенте 521471 в виде свободной кислоты и некоторых его фармацевтически приемлемых солей, таких как соль кальция формулы (III) и аммониевая соль. В опубликованной международной заявке на патент WO 01/060804 раскрыты кристаллические литиевые, магниевые соли розувастатина и кристаллические соли соединения с некоторыми аминами. В опубликованных международных заявках на патенты WO 2005023779, WO 2006079611 и WO 2008036286 раскрыто несколько различных кристаллических гидратных форм розувастатина кальция формулы (III). Международные заявки на патенты WO 2005051921 и WO 2008038132 относятся к другим солям розувастатина с аминами или диаминами. В международной заявке на патент WO 2005077917 раскрыта аморфная соль розувастатина магния. В опубликованной международной заявке на патент WO 2007086082 раскрыта аморфная и кристаллическая соль калия и способ ее получения. Соль розувастатина цинка (2:1) формулы (I) раскрыта впервые в заявке на патент Венгрии Р 0600293 и в соответствующей международной заявке на патент WO 2007119085. Заявка на патент Венгрии Р 070667 и соответствующая опубликованная международная заявка на патент WO 2009047577 относится к дополнительным способам получения соли розувастатина цинка формулы (I), где розувастатин формулы (II), его натриевая соль, его алкиловый эфир, розувастатина лактон или розувастатина кеталевый эфир используются в качестве исходных веществ. В международной заявке на патент WO 2008015563 раскрыт способ получения соли розувастатина цинка формулы (I), при котором соль розувастатина трет-бутиламин превращают в соль розувастатина натрия и получают соль цинка путем взаимодействия указанной соли розувастатина натрия с ионами цинка и фильтрования продукта из водного растворителя. Заявка на патент Венгрии Р 0900019 относится к еще одному способу получения соли розувастатина цинка формулы (I), где соль розувастатина цинка формулы (I) получают, непосредственно начиная с соли розувастатина трет-бутиламина и выделения указанного продукта из органического растворителя. Соль розувастатина цинка формулы (I), полученная при помощи способов из заявок на патенты Венгрии Р 0600293, Р 070667 и Р 0900019 или при помощи способа, раскрытого в международной заявке на патент WO 2008015563, имеет аморфную морфологию. Никакая кристаллическая форма соли розувастатина цинка формулы (I) не известна из уровня техники. Качество фармацевтически активного ингредиента, используемого в медицинском продукте, определяют при помощи точных критериев, установленных органами здравоохранения. Некоторые из этих критериев связаны с химической чистотой и стабильностью активного ингредиента. Дополнительные критерии применяются к качеству и стабильности медицинского продукта. Эти критерии изложены и опубликованы в фармакопеях. Основное условие для получения разрешения на реализацию заключается в соответствии требованиям качества, касающимся фармацевтически активных ингредиентов, а также медицинских продуктов. Во время применения розувастатина для приготовления лекарственных средств возникает необходимость в получении фармацевтически активного ингредиента высокой чистоты, химически стабильного и находящегося в форме, которой можно легко манипулировать во время изготовления медицинского продукта. В последнее время определенная потребность возникла в фармацевтической промышленности в воспроизводимых способах приготовления фармацевтически активного ингредиента в химически и морфологически чистой форме. Получение фармацевтически активного ингредиента в гомогенном твердом состоянии представляет собой предпосылку для соответствия требованиям промышленного получения конечных лекарственных форм. Хорошо известен факт, что твердые формы того же самого активного ингредиента, обладающего отличающейся морфологией, могут демонстрировать значительные отличия в скорости растворения, биологической доступности и химической стабильности. С точки зрения промышленной химической и фармацевтической технологии важно, что различные твердые формы активного ингредиента могут обладать существенно различающимися свойствами в отношении технологических операций, например скорости фильтрования или сушки, растворимости, поведения при таблетировании. Упомянутые выше свойства оказывают непосредственное влияние на эффективность, экономичность,воспроизводимость и сложность способа промышленного изготовления и в то же самое время приводит в результате к морфологически гомогенному продукту. В общем, полагают, что кристаллические формы фармацевтически активных ингредиентов обладают улучшенной химической стабильностью по сравнению с аморфной формой. Вследствие различных процессов разрушения во время изготовления и срока годности конечной лекарственной формы данное предположение имеет общую важность. Таким образом, производители медицинских продуктов предпочитают применять кристаллические формы активных ингредиентов во время фармацевтической разработки. Активные ингредиенты, относящиеся к группе статинов, явно склонны к разрушению (Ravi P. Shah,Vijay Kumar and Saranjit Singh, LC-MS/MS Studies on Identification and Characterization of Hydrolytic Products of Atorvastatin, Proceedings of 12th ISMAS Symposium cum Workshop on Mass Spectrometry, March 2530, 2007, Cidade de Goa, Dona Paula, Goa), таким образом, существует потребность в получении форм активных ингредиентов, относящихся к этой группе, которые демонстрируют улучшенную химическую стабильность. Например, известно, что аморфная форма аторвастатина, имеющая структуру, похожую на розувастатин (т.е. оба соединения имеют группировку 3,5-дигидроксиалкановой кислоты), или даже морфологически негомогенная смесь аморфной и кристаллической форм, раскрытых в Европейском патенте 409281, менее стабильны по сравнению с его кристаллическими формами. Таким образом, разработка кристаллических форм I, II и IV, демонстрирующих улучшенные свойства во время химических или фармацевтических манипуляций (например, легкость фильтрования) и повышенную стабильность,как раскрыто в опубликованной международной заявке на патент WO 97/03959, инициирована от лица нескольких компаний, что привело в результате к разработке более чем сорока кристаллических форм аторвастатина. Розувастатин особенно склонен к разрушению в результате воздействия света, кислорода и нагревания. Например, при воздействии света продукты разрушения, описанные Astrarita и соавторами, образуются даже в твердом состоянии (J. Photochem. Photobiol. A. Chem. 2007, 187, 263-268). Краткое изложение сущности изобретения В соответствии с вышеупомянутыми фактами существует большая потребность в получении кристаллических солей розувастатина формулы (II). Задача разработки авторов настоящего изобретения заключалась в том, чтобы предложить соль розувастатина цинка (2:1) в кристаллической форме, которая пригодна для изготовления лекарственных средств и может быть получена стабильно с высоким качеством в промышленных условиях. Вышеприведенная задача решается в настоящем изобретении. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соль розувастатина цинка (2:1) может быть синтезирована в морфологически гомогенной кристаллической форме, обладающей подходящей стабильно-2 020944 стью и физико-химическими свойствами, и которая может быть воспроизводимо получена в промышленном масштабе с использованием простого способа. Это наблюдение является неожиданным, поскольку все известные способы изготовления соли розувастатина цинка (2:1) всегда приводят к аморфному продукту и поскольку все более ранние попытки кристаллизовать соль розувастатина цинка (2:1) не увенчались успехом. Кроме того, известно, что кристаллические формы розувастатина кальция, впервые раскрытые в 1991 году, доступны в течение более чем 10 лет после открытия аморфной формы. Несмотря на то, что были получены кристаллические формы розувастатина кальция, указанные кристаллические формы все же не используются для приготовления лекарственных средств. Это явление отражается в том, что даже исходный продукт CRESTOR содержит розувастатина кальция в аморфной форме. Неожиданно обнаружено, что соль розувастатина цинка (2:1) может быть получена в кристаллической форме, поскольку образование комплексов переходного металла цинка с органическими лигандами,а также водой хорошо известно. Кроме того, в области техники отсутствует способ, который мог бы использоваться для предсказания шансов образования кристаллической формы химического соединения или соли, известной только в аморфной форме. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена кристаллическая форма I соли(+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) формулы (I). В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложены способы изготовления кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). В соответствии с третьим аспектом изобретения предложены способы применения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I) в изготовлении лекарственных средств. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение кристаллической формыI соли розувастатина цинка (2:1) для лечения расстройств, ассоциирующихся с нарушением метаболизма холестерина и липидов. Подробное описание изобретения В предшествующем уровне техники отсутствует информация о кристаллических формах соли розувастатина цинка (2:1). Все сведения в предшествующем уровне техники связаны с аморфной солью розувастатина цинка (2:1). Соль розувастатина цинка (2:1) формулы (I), полученная в соответствии со способом, раскрытым в заявках на патенты Венгрии Р 0600293, Р 070667 и Р 0900019, не имела четкую хорошо определенную температуру плавления. Плавление начинается при 137 С и происходит в широком диапазоне температур. Соль розувастатина цинка (2:1), полученная при помощи способа в соответствии с международной заявкой на патент WO 2008015563, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой. Аналитические результаты, раскрытые в указанной заявке на патент, ясно указывают на то, что полученный продукт имеет аморфную морфологию. Температура плавления не раскрыта. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена кристаллическая форма I соли(+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) формулы (I). Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) является новой. Картина порошковой рентгеновской дифрактограммы, характерная для кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1), измеренной с использованием CuK излучения, представлена на фиг. 1. Характеристические углы дифракции рентгеновских лучей и соответствующие относительные интенсивности, превосходящие 5%, приведены в табл. 1 ниже. Таблица 1. Данные дифракции кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) Условия измерения для анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы были следующими: Прибор: порошковый дифрактометр BRUKER D8 ADVANCE Излучение: Напряжение: 40 кВ Анодный ток: 30 мА Вспомогательные принадлежности: зеркало Гебеля, щель Соллера, пробоотборник, позиция пропускания Детектор: LynxEye Измерение: непрерывное сканирование /: 4-35 2 Шаг: 0,02 Образец: без предварительной обработки, комнатная температура Воспроизводимость: 0,2 2 В области техники известно, что предварительная обработка образца (например, пульверизация) могут оказывать значительное влияние на относительные интенсивности порошковой рентгеновской дифрактограммы. Таким образом, не применяется никакая предварительная обработка образца. Специалист в данной области техники может идентифицировать морфологию известного вещества в твердом состоянии при помощи порошковых рентгеновских дифрактограмм. Это может быть осуществлено просто путем определения позиции (угол дифракции) сигналов дифракции рентгеновских лучей небольшой интенсивности. Такая идентификация очень важна для тестирования морфологии активного ингредиента в твердых лекарственных формах, поскольку во время изготовления твердой конечной лекарственной формы изменения морфологии могут происходить путем превращения кристаллического активного ингредиента в отличающуюся кристаллическую форму или в аморфную форму. Углы дифракции, относящиеся к наиболее интенсивным сигналам дифракции кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1), составляют 6,621, 19,089 и 22,466 2. Эти сигналы дифракции рентгеновских лучей могут быть наиболее удобным образом использованы для идентификации кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). Углы дифракции дифракционных линий, для которых относительная интенсивность превосходит 50% на дифрактограмме кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1), составляют 6,621; 18,756; 19,089; 19,505; 22,466 2. Углы дифракции, относящиеся к сигналам дифракции кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1), обладающими по меньшей мере 20% относительной интенсивностью, являются следующими: 6,621; 9,920; 11,213; 13,248; 16,127; 16,471; 17,230; 18,756; 19,089; 19,505; 22,101; 22,466. Кристаллическая морфология формы I соли розувастатина цинка (2:1), подтвержденная порошковой рентгеновской дифрактограммой, описанной выше, дополнительно подтверждается тем, что указанная кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) имеет четкую температуру плавления 119121 С. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) по настоящему изобретению может содержать от 1 до 10 мол. экв. воды в форме гидратной воды или в виде физически абсорбированной воды. Хотя результаты физико-химического теста свидетельствуют о том, что кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) преимущественно содержит от 1 до 6 мол. экв. воды, обнаружено, что указанное вещество, содержащее более высокое количество воды, также приемлемо для изготовления конечных лекарственных форм. В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложены способы получения кристаллической формы I соль розувастатина цинка (2:1) формулы (I). Предпочтительно все манипуляции осуществляют в атмосфере инертного газа. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) по настоящему изобретению может быть получена путем суспендирования аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной массе воды при температуре от 0 до 25 С, перемешивания суспензии в течение 4-168 и выделения продукта. В соответствии с предпочтительным воплощением способа кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) получают путем суспендирования аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 20 кратной массе воды при температуре от 0 до 5 С, перемешивания суспензии в течение от 4 до 8 ч, сбора твердых веществ путем фильтрования или центрифугирования, промывания твердых веществ водой и сушки продукта. В соответствии со вторым способом получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка(2:1) суспензию аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной, предпочтительно 20-кратной массе воды, готовят при температуре от 0 до 25 С, предпочтительно при 0-5 С, указанную суспензию перемешивают при той же самой температуре в течение от 2 до 168 ч, предпочтительно в течение от 4 до 8 ч, твердые вещества выделяют и промывают один или несколько раз водой и затем полученные таким образом твердые вещества суспендируют в 5-100-кратной, предпочтительно в 20-кратной массе воды,при 0-25 С, предпочтительно при 0-5 С, суспензию перемешивают в течение от 1 до 168 ч, предпочтительно в течение от 2 до 4 ч при той же самой температуре и твердое вещество выделяют, промывают и сушат. В третьем способе получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) по настоящему изобретению осуществляют суспендирование аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100 кратной, предпочтительно 20-кратной массе воды, содержащей от 0,0005 до 0,01 мол. экв., предпочтительно 0,005 мол. экв. гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия, в расчете на молярное количество соли розувастатина цинка формулы (I), при температуре от 0 до 25 С, предпочтительно при 20 С, перемешивание получающейся таким образом суспензии в течение 4-168 ч, предпочтительно от 4 до 8 ч, при той же самой температуре, выделение и возможно промывание и сушку твердой кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). В еще одном способе получения соли розувастатина цинка (2:1) в кристаллической форме I осуществляют суспендирование аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной, предпочтительно 20-кратной массе воды, содержащей от 0,0005 до 0,01 молярных эквивалентов, предпочтительно 0,005 молярного эквивалента, гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия, в расчете на молярное количество соли розувастатина цинка формулы (I), при температуре от 0 до 25 С, предпочтительно при 20 С, перемешивание получающейся таким образом суспензии в течение 4-168 ч, предпочтительно от 4 до 8 ч при той же самой температуре, выделение и возможно промывание твердого вещества водой или 0,0005-0,01 молярным раствором гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия, и повторное суспендирование твердых веществ в тех же самых условиях в течение от 1 до 168 ч, предпочтительно в течение от 2 до 4 ч, выделение и возможно промывание и сушку кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). В соответствии с еще одним способом кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) может быть получена путем суспендирования аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в смеси воды и изопропилацетата при температуре от 0 до 30 С, предпочтительно при комнатной температуре, перемешивания суспензии в течение 4-168 ч и выделения продукта путем фильтрования и возможно промывания и сушки кристаллической формы I соли цинка (2:1). Авторы изобретения обнаружили, что кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) более выгодна в отношении химической стабильности по сравнению с аморфной формой, известной в области техники. Химическая стабильность фармацевтически активного ингредиента представляет собой важное свойство, поскольку ожидают, что концентрация примесей в конечной лекарственной форме не должна значительно увеличиваться во время срока годности (1-2 года). Кроме того, существуют официальные требования, которые заставляют производителя осуществлять отдельное токсикологическое исследование в отношении примесей с известной структурой, если концентрация такой примеси превосходит предельную концентрацию 0,15%. Химическую стабильность аморфной и кристаллической форм I соли розувастатина цинка (2:1) определяли путем хранения указанных веществ в условиях 25 С, 60% относительной влажности. Результаты теста представлены в табл. 2. Концентрация двух наиболее значительных примесей 7-[4-(4 фторфенил)-6-(1-метилэтил)-2-[метилметилсульфониламино]-5-пиримидинил]-3-гидрокси-5-оксо-5 020944 увеличиваются в гораздо большей степени в продукте аморфной морфологии по сравнению с кристаллической формой I соли цинка по настоящему изобретению. Обнаружено, что концентрация примеси М-2 увеличивается уже в течение одного месяца в условиях тестирования стабильности в течение длительного периода (25 С, 60% относительная влажность) до трех крат относительно исходной концентрации в аморфной форме соли розувастатина цинка. При сравнении, концентрация той же самой примеси в кристаллической форме I вещества, которое хранится в тех же самых условиях, практически не меняется, т.е. находится в пределах воспроизводимости способа анализа. Аналогичным образом, обнаружено, что кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) гораздо менее склонна к образованию лактона розувастатина по сравнению с аморфной солью цинка. Даже хотя лактоны статинов рассматриваются как нетоксичные примеси статинов, пятикратное увеличение концентрации розувастатина лактона, обнаруженное в случае аморфной соли розувастатина цинка(2:1) после одного месяца хранения, представляет собой основание для соображений, связанных с качеством, вследствие уменьшения количества активного ингредиента. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, при хранении кристаллической формы I соли розувастатина цинка общее количество примесей, а также множество индивидуальных примесей (в виде химических соединений) значительно меньше, чем при хранении аморфной формы. Важное преимущество кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) заключается в том,что указанная форма гораздо менее гигроскопична по сравнению с аморфной формой, что является благоприятным по причине стабильности и с целью простоты фармацевтического изготовления. Обнаружено, что аморфная соль розувастатина цинка (2:1) абсорбирует 1,88 мас.% воды, тогда как для кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) в соответствии с настоящим изобретением количество абсорбированной воды составляет лишь 0,24 мас.%. Таблица 2. Сравнение данных по стабильности для кристаллической формы I и аморфной соли розувастатина цинка (2:1) В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложены лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I). Такие лекарственные средства также могут содержать один или более чем один известный наполнитель или вспомогательный агент. Лекарственное средство в соответствии с аспектом настоящего изобретения в большинстве случаев содержит от 0,1 до 95 мас.% фармацевтически активного ингредиента формулы (I). Доля активного ингредиента преимущественно составляет от 5 до 75 мас.%. Лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены перорально(например, порошки, таблетки, покрытые или имеющие пленочную оболочку таблетки, капсулы, микрокапсулы, гранулы, пилюли, драже, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (в форме, например, внутривенных, внутримышечных, подкожных или интраперитонеальных инъекций или в виде инфузии), ректально (например, в форме суппозиториев) или локально (например, в виде кремов, мазей или пластырей). Твердые, полутвердые или жидкие лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Лекарственные средства, подходящие для перорального введения, содержащие кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I), могут быть представлены в твердой форме, которая может содержать помимо активного ингредиента один или более чем один носитель или наполнитель(например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем или диоксид кремния) или поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия). Жидкие лекарственные средства, предназначенные для перорального применения, содержащие кристаллическую форму (I) соли розувастатина цинка (2:1) в соответствии с настоящим изобретением,могут быть представлены в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитанмоноолеат),растворители или жидкие носители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), агенты,регулирующие рН (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы), или стабилизирующие агенты(например, метил 4-гидроксибензоат), смешанные с активным ингредиентом. Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму I соединения формулы (I), предназначенные для парентерального применения, обычно представляют собой стерильные изотонические водные растворы или суспензии, которые могут содержать агент, регулирующий рН, и консерванты как вспомогательные агенты. Лекарственные средства, представленные в виде полутвердых композиций, содержащие кристаллическую форму I соединения формулы (I), таких как суппозитории, содержат активный ингредиент, гомогенно диспергированный в полутвердом основании (например, полиэтиленгликоле, масле какао). Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) в соответствии с настоящим изобретением, могут быть приготовлены в виде композиций с модифицированным высвобождением, контролируемым высвобождением или длительным высвобождением. Таким образом, может быть достигнуто длительное действие или могут быть увеличены интервалы между введением лекарственного средства. Лекарственные средства с модифицированным высвобождением, контролируемым высвобождением или длительным высвобождением могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ изготовления лекарственных средств, содержащих кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) формулы(I), при котором указанную кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и вспомогательным агентом и превращают полученную таким образом смесь в фармацевтическую лекарственную форму с использованием способов, известных в области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные агенты, а также способы приготовления раскрыты в предшествующем уровне техники (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990). Лекарственные средства, содержащие кристаллическую форму I соединения формулы (I), включают активный ингредиент в дозируемых лекарственных формах. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ применения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I) для лечения заболеваний или расстройств, ассоциирующихся с метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или расстройств, ассоциирующихся с метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество кристаллической формы I соли розувастатина цинка(2:1) формулы (I). Другие аспекты настоящего изобретения продемонстрированы в следующих примерах, никоим образом не ограничивающих объем изобретения. Пример 1. Аморфная форма соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) 50,0 г (0,09 моль) соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и трет-бутиламина растворяют в смеси 500-7 020944 см 3 этилацетата и 153 см 3 дистиллированной воды путем перемешивания при температуре 25 С. После этого в полученную таким образом смесь, содержащую два слоя, добавляют 55 см 3 2,23 М раствора сульфата цинка (соответствующего 0,122 молям ZnSO4 моногидрата) в течение 15 мин при температуре 25 С. Смесь перемешивают в течение часа, слои разделяют и органический слой дважды промывают каждый раз 100 см 3 2,23 М раствора сульфата цинка и, наконец, 100 см 3 воды (во время последнего промывания водой, 12 см 3 этанола добавляют к смеси с обеспечением более легкого разделения слоев). Органический слой сушат путем азеотропной перегонки в вакууме при температуре 50 С и при давлении от 50 до 70 мбар (прибл. 5-7 кПа) в несколько стадий в соответствии со следующей процедурой. На первой стадии растворитель почти полностью отгоняют. Остаток растворяют в 500 см 3 этилацетата при температуре приблизительно 30 С и растворитель второй раз отгоняют с получением густой,частично отвердевшей суспензии массой 154 г. Полученный таким образом продукт гомогенизируют с 300 см 3 этилацетата и растворитель вновь выпаривают до образования густой суспензии. Таким образом получают 182,0 г гомогенного продукта в форме суспензии. Ее смешивают с 200 см 3 этилацетата, и суспензию фильтруют путем аспирации. Продукт трижды суспендируют на фильтре, каждый раз в 90 см 3 этилацетата. Получающиеся таким образом твердые вещества сушат в вакуумной сушке до тонкого хорошо распределенного слоя в течение 24 часов при температуре 25 С и при давлении 5 мбар (прибл. 5 кПа), защищая от света. Затем продукт измельчают и вновь сушат в течение 6 часов при 50 С при давлении 5 мбар. Таким образом получают 41,74 г (90%) продукта.IR (KBr): 3425 (шир.), 2969, 1605, 1547, 1510, 1381, 1230, 1197, 1156, 965, 901, 844, 811,776, 576,567, 520 см-1. Температура плавления: плавление начинается при 137 С. Содержание воды: 0,85%. Пример 2. Кристаллическая форма I соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) 37,0 г (36,0 ммоль) аморфной соли розувастатина цинка (2:1), полученной в соответствии со способом примера 1, тщательно измельчают в ступке и постепенно смешивают с 740 см 3 смеси леддистиллированная вода в аппарате в атмосфере аргона. Суспензию перемешивают при температуре 0 С в течение 4 ч. После этого суспензию фильтруют, твердые вещества пять раз промывают на фильтре каждый раз с суспендированием в 90 см 3 воды при температуре 20-22 С и воду тщательно удаляют путем аспирации. Полученный таким образом влажный продукт переносят в аппарат, оборудованный перемешивателем, постепенно добавляют 740 см 3 охлажденной на льду дистиллированной воды, и суспензию перемешивают при температуре 0 С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Кремоподобную суспензию фильтровали, колбу промывали 100 см 3 дистиллированной воды, и жидкость затем используется для промывания отфильтрованного твердого вещества. Полученное таким образом твердое вещество сушат в вакуумной сушке до тонкого хорошо распределенного слоя в течение 24 ч при температуре 25 С и при давлении 5 мбар (прибл. 0,5 кПа), защищая от света. Затем продукт измельчают и вновь сушат в течение 5 ч при 50 С при давлении 5 мбар. Таким образом, получают 31,6 г (85%) продукта. Порошковая дифрактограмма продукта представлена на фиг. 1. Температура плавления: 119-121 С. Чистота (в соответствии с ВЭЖХ): 99,78%. Содержание воды: 5,7%. Пример 3. Кристаллическая формаI соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) 69,0 г (67,2 ммоль) аморфной соли розувастатина цинка (2:1), полученной в соответствии с примером 1, тщательно измельчают в ступке и переносят в колбу. 1380 см 3 водного раствора, содержащего 0,014 г (0,35 ммоль) гидроксида натрия постепенно добавляют при температуре 20 С в атмосфере аргона. Суспензию перемешивают при той же самой температуре в течение 4 ч, фильтруют, дважды промывают на фильтре каждый раз с 150 см 3 раствора гидроксида натрия (0,35 ммоль/1380 см 3) и большую часть воды удаляют путем аспирации. Полученный таким образом влажный продукт переносят в аппарат, перемешивают с 1380 см 3 водного раствора, содержащего 0,014 г (0,35 ммоль) гидроксида натрия, при 20 С в течение 2 ч. Густую суспензию фильтруют, колбу промывают раствором гидроксида натрия (0,35 ммоль/1380 см 3), который затем использовали для промывания отфильтрованных твердых веществ. Полученный таким образом продукт осторожно распределяют в тонком слое, сушат в вакуумной сушке в течение 40 ч при 25-27 С и при давлении 5 мбар, защищая от света. Таким образом, получают 60,03 г (87%) продукта, который обладает рентгеновской дифрактограммой, похожей на дифрактограмму продукта, полученного в примере 2. Температура плавления: 119-121 С. Чистота (в соответствии с ВЭЖХ): 99,71%. Содержание воды: 5,4%. Пример 4. Кристаллическая форма I соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты и цинка (2:1) 0,30 г (29 ммоль) аморфной соли розувастатина цинка (2:1), полученной в соответствии со способом Примера 1, добавляют к 3 см 3 изопропилацетата и 3 см 3 воды при перемешивании. Реакционную смесь, содержащую два слоя, перемешивают в течение 1 недели при температуре 25 С, фильтруют и сушат в вакуумной сушке при 25-27 С и давлении 5 мбар в течение 24 ч, защищая от света. Таким образом,получают 0,26 г (87%) продукта, который обладает рентгеновской дифрактограммой, похожей на дифрактограмму продукта, полученного в примере 2. Температура плавления: 119-121 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) формулы I обладающая порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей специфические углы дифракции 6,621; 19,089 и 22,466 2, измеренные с использованием CuK излучения. 2. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) по п.1, обладающая порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей специфические углы дифракции 6,621; 18,756; 19,089; 19,505; 22,466 2, измеренные с использованием CuK излучения. 3. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) по п.1, обладающая порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей специфические углы дифракции 6,621; 9,920; 11,213; 13,248; 16,127; 16,471; 17,230; 18,756; 19,089; 19,505; 22,101; 22,466 2, измеренные с использованием CuK излучения. 4. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I) по п.1, обладающая рентгеновской дифрактограммой, показанной на фиг. 1, и имеющая следующие специфические данные дифракции: 5. Кристаллическая форма I соли розувастатина цинка (2:1), соответствующая формуле (I) по любому из пп.1-4, содержащая от 1 до 10 моль воды. 6. Смесь аморфной и кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I). 7. Способ получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I), при котором осуществляют перемешивание аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной массе воды при температуре от 0 до 25 С в течение от 4 до 168 ч, выделение твердых веществ и, возможно,-9 020944 промывание и сушку кристаллического продукта. 8. Способ получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I), при котором осуществляют перемешивание аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной массе воды при температуре от 0 до 25 С в течение от 2 до 168 ч, выделение твердых веществ путем фильтрования, промывание твердых веществ водой по меньшей мере однократно, перемешивание полученной таким образом твердой массы в 5-100-кратной массе воды при температуре от 0 до 25 С в течение от 1 до 168 ч, выделение кристаллического продукта путем фильтрования и, возможно, промывание и сушку полученной в результате кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). 9. Способ получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I), при котором осуществляют перемешивание аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной массе водного раствора 0,0005-0,01 молярного эквивалента гидроксида щелочного металла в расчете на молярное количество соли розувастатина цинка формулы (I) в течение от 4 до 168 ч при температуре от 0 до 25С, выделение твердого продукта путем фильтрования и, возможно, промывание и сушку продукта. 10. Способ получения кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) формулы (I), при котором осуществляют перемешивание аморфной соли розувастатина цинка (2:1) в 5-100-кратной массе водного раствора 0,0005-0,01 молярного эквивалента гидроксида щелочного металла в расчете на молярное количество соли розувастатина цинка формулы (I), в течение от 4 до 168 ч при температуре от 0 до 25 С, выделение твердого продукта путем фильтрования, по меньшей мере однократное промывание выделенного твердого вещества раствором 0,0005-0,01 молярного эквивалента гидроксида щелочного металла в 5-100-кратной массе воды, в расчете на количество соли розувастатина цинка (2:1), и перемешивание полученного таким образом твердого вещества в 5-100-кратной массе водного раствора 0,00050,01 молярного эквивалента гидроксида щелочного металла, в расчете на молярное количество соли розувастатина цинка формулы (I), в течение от 1 до 168 ч при температуре от 0 до 25 С, выделение твердого продукта путем фильтрования и, возможно, промывание и сушку кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1). 11. Лекарственное средство для лечения заболеваний или расстройств, ассоциирующихся с метаболизмом липидов, содержащее терапевтически эффективное количество кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) по любому из пп.1-5 или смесь по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательный агент. 12. Способ получения лекарственного средства по п.11, при котором указанную кристаллическую форму I соли розувастатина цинка (2:1) по любому из пп.1-5 или смесь по п.6 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным агентом и превращают полученную таким образом смесь в фармацевтическую лекарственную форму. 13. Применение кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) по любому из пп.1-5 или смеси по п.6 для лечения заболеваний или расстройств, ассоциирующихся с метаболизмом липидов,включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз. 14. Применение кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) по любому из пп.1-5 или смеси по п.6 для приготовления лекарственных средств, подходящих для лечения расстройств или заболеваний, ассоциирующихся с метаболизмом липидов, включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию и атеросклероз. 15. Способ лечения заболеваний или расстройств, ассоциирующихся с метаболизмом липидов,включающих гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, дислипидемию или атеросклероз, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят лекарственное средство, содержащее терапевтически эффективное количество кристаллической формы соли розувастатина цинка (2:1) по любому из пп.1-5 или смеси по п.6. Порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической формы I соли розувастатина цинка (2:1) Розувастатин Zn полиморфа I