Фармацевтическая оральная дозированная форма, включающая в себя нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

009515 Настоящее изобретение относится к фармацевтической оральной лекарственной форме, включающей нестероидное противовоспалительной лекарственное средство НПВС (NSAID) и обладающей хорошими вкусовыми качествами (приятным вкусом). Более конкретно, настоящее изобретение относится к оральной дозированной лекарственной форме, включающей в себя НПВС, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена и флурбипрофена,трометамин и соединение, выбранное из группы, состоящей из глицина, витамина В 6 и их смесей. В настоящем описании и в формуле изобретения оба термина, "НПВС" и "нестероидное противовоспалительное лекарственное средство", означают ибупрофен, напроксен и флурбипрофен в виде рацемических смесей или в виде обогащенных энантиомером форм, а также фармацевтически приемлемых солей. Известно, что ряд нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как ибупрофен, обладают "химиостетическим действием" (раздражающим действием) на полость рта, горло и глотку (Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation",Chem. Sens. 26: 55-65, 2001). Это делает фармацевтические дозированные формы для орального применения, содержащие ибупрофен, напроксен, флурбипрофен или их энантиомеры и/или соли, раздражающими и неприятными,когда такие фармацевтические формы являются, например, проглатываемыми или жевательными таблетками, растворимыми в полости рта таблетками, гранулятами или порошками, которые нужно суспендировать или растворить перед введением, жидкостями для полоскания рта, каплями от кашля, лепешками, сиропами, каплями, оральными гелями и т.п. В настоящем описании и формуле изобретения термин "оральное применение" включает в себя как системное оральное введение, так и местное внутриротовое введение и термин "оральная форма" означает фармацевтическую дозированную форму для орального применения. До настоящего времени было проведено много исследований для улучшения переносимости пациентом оральных форм на основе ибупрофена, напроксена и флурбипрофена. Однако было обнаружено, что ингредиенты, которые способны уменьшать раздражающее действие на ротовую полость, горло и глотку, придают оральным формам такие вкусовые свойства, как горечь,солоноватость и щелочной привкус, что приводит к неприемлемости таких форм. Таким образом, по-прежнему существует огромная потребность в ингредиентах, способных не только исключить раздражающее действие на горло, но также придать приемлемый вкус, т.е. хорошие вкусовые качества, оральным формам на основе ибупрофена, напроксена или флурбипрофена. В ЕР 0259990 раскрыта комбинация сулиндака или его натриевой соли и подходящего основания в количестве, достаточном для нейтрализации повышенной желудочной кислотности, например трометамина или натрия бикарбоната. В WO03094905 раскрыта композиция для местного лечения заболеваний орофарингеальной полости, включающая водный раствор соли диклофенака с трометамином, где содержание указанной соли составляет от 0,1 до 0,2% (мас./мас.), а рН между 7 и 8. В US5183829 раскрыты оральные композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или их солей, полученные добавлением к указанным НПВС выбранных диспергирующих агентов, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза в среде полиолгликольспирт.and repeated oral doses", Journal of Clinical Pharmacology, 1998; 38: 335-405 раскрывают изучение фармакокинетики и оральной переносимости декскетопрофена трометамола в таблетках в сравнении с кетопрофеном. В US4518608 раскрыты водорастворимые фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включающие эффективное количество индометацина и гидрофильных соединений,выбранных из группы, состоящей из TRIS (трометамин), BIS-TRIS, BIS-TRIS-PROPANE, TAPS, TES,TRICINE и их смесей. В US2002/028238 раскрыты композиции, включающие целекоксиб и трометамин. Ни один из указанных источников уровня техники не раскрывает и не предполагает конкретную комбинацию настоящего изобретения, использующую глицин, витамин В 6 или их смесь для придания приемлемого вкуса оральным формам, содержащим трометамин и НПВС, выбранное из ибупрофена,напроксена и флурбипрофена. Неожиданно было обнаружено, что эта цель достигается, когда к оральной форме, включающей трометамин и НПВС, выбранное из группы, включающей ибупрофен, напроксен и флурбипрофен, добавляют соединение, выбранное из группы, состоящей из глицина, витамина В 6 и их смесей. Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к оральной форме, включающей трометамин и НПВС, выбранное из группы, включающей ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, и отличающейся тем, что она включает также соединение, выбранное из группы, включающей глицин, витамин-1 009515 В 6 и их смеси. Количество трометамина предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 50 мас.ч. на 1 мас.ч. НПВС. Более предпочтительно количество трометамина находится в диапазоне от 1,4 до 2,5 мас.ч. и даже более предпочтительно от 1,4 до 2,2 мас.ч. на 1 мас.ч. НПВС. Количество глицина предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 до 20 мас.ч. на 1 мас.ч. НПВС. Более предпочтительно количество глицина находится в диапазоне от 0,0125 до 10 мас.ч. на 1 мас.ч. НПВС. В свою очередь, количество витамина В 6 находится в диапазоне от 0,01 до 20 мас.ч. и более предпочтительно от 0,0125 до 10 мас.ч. на 1 мас.ч. НПВС. Толерантность и вкусовые качества оральной формы настоящего изобретения изучали in vivo на людях посредством сравнения результатов испытаний, описанных ниже. Нижеследующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения, но не для ограничения его каким-либо образом. Сравнительный пример 1. Раствор А. Пример изобретения 5. Спрей для полости рта (М). Испытание вкусовых качест Группу индивидуумов для испытания по оценке вкусовых качеств (маскировку вкуса) оральных форм обязательно отбирали, поскольку раздражение НПВС слизистой оболочки полости рта показало значительные индивидуальные различия. Действительно, тогда как для некоторых индивидуумов раздражение может быть "слегка заметным", другие определяют его как "сильное" или "очень сильное"Sens. 26: 55-65, 2001). Поэтому были отобраны индивидуумы, которые оказались явно восприимчивыми к раздражающему действию НПВС в описанном ниже испытании. Растворы А-С вводили 40 индивидуумам (возраст между 20 и 40 годами), и были установлены следующие критерии для точного определения ощущаемого раздражающего действия. Кроме того, 40 индивидуумам были даны инструкции, относящиеся к следующим проводимым процедурам: как определить ощущение, воспринимаемое в соответствии с терминологией, определяемой в предыдущей таблице,как провести операции полоскания препаратом, глотания и распыления препаратов, а также как различать фоновое ощущение, вызванное препаратами без активного ингредиента. Каждого из 40 индивидуумов просили также соблюдать стандартную процедуру, указанную ниже,при приеме препаратов: набрать в рот 10 мл деминерализованной воды, выдерживать ее во рту в течение 10 с и затем проглотить ее,набрать в рот 10 мл раствора, выдерживать его во рту в течение 10 с и затем проглотить его. Затем 40 индивидуумов просили оценить интенсивность раздражения в полости рта и ощущаемого вкуса во время 0, 30 с, 1 и 5 мин после введения, и 3 момента времени назначили тем индивидуумам, которые определили ощущение как "сильное", 2 момента времени назначили тем индивидуумам, которые определили ощущение как "умеренное", 1 момент времени назначили тем индивидуумам, которые определили ощущение как "слабое", и 0 моментов времени назначили тем индивидуумам, которые определили препарат, как не имеющий ощущения. Таким образом, были отобраны только 18 индивидуумов, которые получили более чем 40 моментов времени и которые, таким образом, имели более высокую чувствительность восприятия неприятных-4 009515 ощущений, вызванных НПВС. Этих 18 индивидуумов просили оценить вкусовые качества растворов от D до F, а также водных растворов гранулятов L и N и орального спрея М. Процедура, которую соблюдали, и установленные моменты времени были такими, как описанные выше, за исключением того, что в случае спрея пациенты вводили в полость рта 2 "пшика" и затем проглатывали распыленный спрей, тогда как в случае гранулята каждый пациент вводил содержимое (средняя масса=4,33 г) саше, растворенное в 100 мл воды и перемешанное в течение 30 с. Кроме того, моменты времени оценки были более продолжительными, поскольку 18 индивидуумов просили оценить интенсивность раздражения во рту и ощутить вкус после введения во время 0, 30 с, 1, 2,3, 5, 10 и 15 мин. Сумму оценок (0-15 мин), соответственно, для жжения, жгучего действия, укола и онемения и т.д. вычисляли для каждого индивидуума вместе с суммой оценок (0-15 мин) для всех ощущений. Эти параметры анализировали методом "симптомной категории" Wilcoxon для сравнения растворов и оральных форм, содержащих тот же самый активный ингредиент. Конечные оценки в баллах показаны в следующей таблице. Оценка композиций, содержащих ибупрофен, показала, что раствор G и раствор гранулята L изобретения были менее раздражающими и неприятными и имели лучшие вкусовые качества, чем растворы для сравнения А и D, не только для каждого рассматриваемого отдельного ощущения, но также для суммы оценок, полученных для всех ощущений. Оценка композиций, содержащих флурбипрофен, показала, что раствор Н и оральный спрей М изобретения были менее раздражающими и менее неприятными и имели лучшие вкусовые качества, чем приведенные для сравнения растворы В и Е, не только для каждого рассматриваемого отдельного ощущения, но также для суммы оценок, полученных для всех ощущений. Оценка композиций, содержащих напроксен, показала, что раствор I и раствор гранулята N изобретения были менее раздражающими и менее неприятными и имели лучшие вкусовые качества, чем приведенные для сравнения растворы С и F, не только для каждого рассматриваемого отдельного ощущения,но также для суммы оценок, полученных для всех ощущений. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая оральная дозированная форма, содержащая трометамин и НПВС (нестероидное противовоспалительное средство), выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена и флурбипрофена, отличающаяся тем, что включает также соединение, выбранное из группы, включающей глицин, витамин В 6 и их смеси. 2. Фармацевтическая оральная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она включает от 0,2 до 50 мас.ч. трометамина на 1 мас.ч. НПВС. 3. Фармацевтическая оральная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она включает от 1,4 до 2,5 мас.ч. трометамина на 1 мас.ч. НПВС. 4. Фармацевтическая оральная дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она включает от 1,4 до 2,2 мас.ч. трометамина на 1 мас.ч. НПВС. 5. Фармацевтическая оральная дозированная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она включает от 0,01 до 20 мас.ч. глицина на 1 мас.ч. НПВС.-5 009515 6. Фармацевтическая оральная дозированная форма по п.5, отличающаяся тем, что она включает от 0,0125 до 10 мас.ч. глицина на 1 мас.ч. НПВС. 7. Фармацевтическая оральная дозированная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она включает от 0,01 до 20 мас.ч. витамина В 6 на 1 мас.ч. НПВС. 8. Фармацевтическая оральная дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что она включает от 0,0125 до 10 мас.ч. витамина В 6 на 1 мас.ч. НПВС. 9. Фармацевтическая оральная дозированная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она представляет собой водорастворимый гранулят. 10. Фармацевтическая оральная дозированная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она представлена спреем.