Способ получения циталопрама

005946 Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессивного лекарственного средства циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрила, к способам получения промежуточных соединений, используемых при получении циталопрама, а также к способам превращения указанных промежуточных соединений в циталопрам. Уровень техники Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессивное лекарственное средство, которое находится на рынке в течение нескольких лет и имеет следующую структуру: Циталопрам является селективным, центрально действующим ингибитором повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), соответственно обладающим антидепрессивным действием. Антидепрессивная активность соединения представлена в нескольких публикациях, например, J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol.Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295; A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Соединение также описано, как проявляющее эффективность при лечении слабоумия и цереброваскулярных заболеваний, ЕР-А 474580. Циталопрам впервые описан в публикации DE 2657013, соответствующей патенту США 4136193. В этой патентной публикации описано получение циталопрама с помощью одного способа, и в общих чертах представлен другой способ, который может быть использован для получения циталопрама. По описанному способу соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил реагирует с 3-(N,N-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфонилметильного соединения металла в качестве конденсирующего агента. Исходный материал готовят из соответствующего 5-бромпроизводного реакцией с цианидом меди. В соответствии со способом, который рассмотрен только в общих чертах, циталопрам может быть получен циклизацией соединения в присутствии дегидратирующего агента с последующей заменой 5-бромгруппы с помощью цианида меди. Исходное соединение формулы II получают из 5-бромфталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, то есть, с 4-фторфенилмагнийхлоридом и N,N-диметиламинопропилмагнийхлоридом,соответственно. Новый и неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описан в патенте США 4650884, в соответствии с которым для получения циталопрама промежуточное соединение формулы III подвергают реакции циклизации путем дегидратации с помощью крепкой серной кислоты. Промежуточное соединение формулы III готовят из 5-цианофталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, то есть,с 4-фторфенилмагнийгалогенидом и N,N-диметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно. Другие способы раскрыты в международных патентных публикацияхW0 98019511, WO 98019512 и WO 98019513. Публикации WO 98019512 и WO 98019513 относятся к способам, в которых 5-амино-, 5-алкоксикарбонил- или 5-(втор.-аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, реакции циклизации и превращению полученного 1,3-дигидроизобензофуранового производного в соответствующее 5-цианосоединение, то есть циталопрам. Международная патентная публикация WO 98019511 относится к способу производства циталопрама, в котором (4-замещенный-1005946 2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанол подвергают циклизации, а полученный 5-замещенный 1(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, которое для получения циталопрама алкилируют (3-диметиламино)пропилгалогенидом. И, наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США 4943590 и из этого патента следует, что циклизация промежуточного соединения формулы III может быть также проведена через подвижный сложный эфир с помощью основания. В настоящее время неожиданно было установлено, что циталопрам может быть получен с помощью новой, предпочтительной и безопасной методики с использованием обычных исходных материалов. Сущность изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама,имеющего формулу I адъювантами и/или разбавителями, и затем прессованием в обычной таблетирующей машине. Примерами адъювантов или разбавителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и т.д. Любой другой адъювант или дополнительные красящие вещества, ароматические добавки, консерванты и т.д. могут быть использованы при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением им подходящих ампул или пузырьков. Могут быть использованы любые подходящие обычные добавки, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д. Примеры Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не следует рассматривать в качестве примеров, ограничивающих изобретение. Пример 1. 5-Карбокси-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран. Метод а) - Мg Раствор 1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-илмагнийбромида в сухом ТГФ (90 мл) (полученного обычными способами из 5-бром-1-(4-фторфенил)-1-(3 диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофурана (9 г, 0,024 моль) и магния (0,73 г, 0,03 моль добавляют к сухому твердому СО 2 (50 г). После добавления смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Летучие материалы удаляют в вакууме, остаток забирают в воду (100 мл). Доводят рН до 5,5, добавляя НСl (водная, 4 н.). Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл). Толуол удаляют в вакууме,получают названное соединение в виде масла. Выход 6 г. Метод а) - н.-BuLi К раствору 5-бром-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофурана (9 г,0,024 моль) в трет.-бутилметиловом эфире (150 мл) добавляют н.-BuLi (1,6 М), который включает превращение соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, в соединение формулы IV-2005946 с последующим превращением соединения формулы IV в циталопрам. В частности, изобретение относится к такому способу, который включаетi) реакцию соединения формулы IV с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы H2N-SO2-R,где R представляет собой а) необязательно замещенную NН 2- или C1-6-алкоксигруппу; б) арилокси- или гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-4 алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламиноили ди-С 1-4-алкиламиногруппой, или в) арил или гетероарил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; илиii) превращение соединения формулы IV в соответствующий амид формулы V в которой заместители R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-6-алкил,C1-6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей арил и гетероарил, гидрокси-, C1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил-С 1-6-алкоксигруппу, или тризамещенный силил, где заместители независимо друг от друга представляют собой C1-6-алкил, арил,гетероарил или арил-С 1-6-алкил, и затем взаимодействие амида формулы V с дегидратирующим агентом, в результате чего получают циталопрам в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. Превращение 5-карбоксипроизводного формулы IV в амид формулы V может быть проведено через активированное производное кислоты формулы VI где заместитель R3 представляет собой атом галогена, C1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил-С 1-6 алкокси-, гетероарил-С 1-6-алкоксигруппу, алкилкарбонатную, арилкарбонатную, алкилкарбаматную, арилкарбаматную, алкилтиокарбонатную, арилтиокарбонатную, алкилтиокарбаматную, арилтиокарбаматную группу,алкилацилокси-, арилацилоксигруппу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам получения промежуточного соединения формулы IV, которые включают превращение соединения формулы VIII, гдеZ представляет собой атом галогена, в соединение формулы IV. В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам получения промежуточного соединения формулы VII где X выбран из галогенида, CN, OR5 или SR6, где заместители R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гете-3005946 роарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-,гидрокси-, С 1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино, C1-4-алкиламино- или ди-C1-4 алкиламиногруппой, NR7R8, где заместители R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-,гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4 алкиламиногруппой;Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, С 1-6-алкила,арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4 алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой,включающим превращение соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена,в соединение формулы VII. В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к антидепрессивной фармацевтической композиции, содержащей циталопрам в качестве основания или его любую обычную соль, полученные способом настоящего изобретения. По всему описанию и в формуле изобретения определение дегидратирующий агент относится к любому подходящему дегидратирующему агенту и квалифицированный в данной области специалист легко найдет оптимальный агент. Примерами подходящих дегидратирующих агентов являются SOCl2,POC13, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, Р 4 О 10, оксалилхлорид, карбонилдиимидазол и реагенты Вильсмейера. Предпочтительно используются хлорсодержащие агенты, наиболее предпочтительноSOCl2 или РОС 13. Реагенты Вильсмейера представляют собой реагенты, полученные смешением N,Nдиметилформамида (ДМФА) и дегидратирующих агентов, примерами которых являются ДМФА/SOCl2 и ДМФА/РОС 13. По всему описанию и в формуле изобретения C1-6-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, таким как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2 метил-1-пропил. Аналогично, C1-4-алкил относится к таким группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода включительно, а C1-6-алкокси-, C1-4-алкокси- и C1-4-алиламиногруппа обозначают такие группы, в которых алкильный остаток имеет определенное выше значение. Атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома или йода. В способе i) настоящего изобретения одним из возможных, но не ограничивающих механизмов реакции, является механизм, по которому 5-карбоксисоединение формулы IV вводят в реакцию с дегидратирующим агентом с целью получения соответствующего активированного производного, которое затем реагирует с сульфонамидом, H2N-SO2-R, в результате чего образуется циталопрам. При протекании последней реакции может быть необходимо каталитическое количество кислоты. Сульфонамид H2N-SO2-R, используемый в этом процессе, предпочтительно представляет собой сульфамид H2N-SO2-NH2. Необязательно замещенная группа NH2, используемая в этом процессе, предпочтительно представляет собой трет.-бутиламин. Реакции с дегидратирующими агентами в способе настоящего изобретения проводят в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как сульфолан или ацетонитрил. Когда в реакции дегидратации ii) используется растворитель, может быть необходимо каталитическое количество N,Nдиметилформамида. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения способы получения циталопрама и/или соединений формулы IV или формулы VII включают а) взаимодействие 5-галогенового аналога формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, с Мg или литийорганическим соединением, например, с HBuLi, или с металлорганическим комплексом, состоящим из Мg и/или Мп и/или Li и алкильных или арильных групп, и затем с СО 2, CS2, или с соединением формулы IX где А и X независимо друг от друга выбраны из галогенида, CN, OR5 или SR6, где заместители R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной,гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой,NR7R8, где заместители R7 и R3 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой;Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих С 1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом,нитро, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; и в способах производства циталопрама или соединений формулы IV с последующим взаимодействием с водой, гидроксидом, таким как NaOH, или водным раствором кислоты; б) сочетание соединения формулы VIII где Z представляет собой Вr или I, с необязательно замещенной винильной или ацетиленовой группой в присутствии металлического катализатора, такого как катализатор на основе никеля или палладия, с последующим окислением винильной или ацетиленовой группы до карбоксильной группы с образованием в результате соединения формулы IV. В способе а) примерами металлорганических комплексов являются литиймагний триалкил формулы (R4)3MgLi, литиймарганец триалкил формулы (R4)3MgLi и смешанные комплексы магния и марганца формулы (R4)3MnMgBr, где R4 означает C1-6-алкильные или арильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Литиймагний может быть получен in situ из реактива ГриньяраR4MgX (X представляет собой атом галогена) и литийорганического соединения, например, нбутиллития. Литиймарганец триалкил может быть генерирован in situ из МnСl2 и литийорганического соединения, например, н-бутиллития. Соединение (R4)3MnMgBr может быть приготовлено из реактиваR4MgX и МnСl2. Исходное 5-бромсоединение формулы VIII может быть получено так, как описано в патенте США 4136193. В способе а) примерами исходных материалов формулы IX являются этилхлорформиат, фенилхлорформиат, бензилхлорформиат, винилхлорформиат, изобутилхлорформиат, этилхлортиоформиат,метилцианоформиат, карбонилдиимидазол и диэтилкарбонат. Исходные материалы формулы IX коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в литературе. В способе б) катализатор на основе никеля может представлять собой любой подходящий содержащий Ni(0) или Ni(II) комплекс, который действует как катализатор, например, Ni(PPh3)3 и (-арил)-Ni(РРh3)2 Сl, а катализатор на основе палладия может представлять собой любой подходящий содержащий Pd(0) или Pd(II) катализатор, такой как Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 и Pd(PPh)2Cl2. Окисляющий агент может представлять собой любой подходящий агент, такой как, например, пероксид в присутствии рутениевого катализатора. Исходные соединения, в которых В представляет собой трифлатную группу, могут быть получены так, как описано в публикации WO 0013648. Примерами винильных и ацетиленовых соединений, сочетаемых с соединением формулы VIII, являются метилакрилат, 1-бромбут-1-ен, пропин, триметил(проп-1-енил)станнан, Е-1 гексилбороновая кислота и проп-1-енилтрифторметилсульфонат.-5005946 Соединение формулы I может быть использовано в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли. В качестве кислых аддитивных солей могут быть использованы соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной,глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами,например 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислые аддитивные соли соединений могут быть получены способами, известными в данной области. Основание вводят в реакцию или с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли путем концентрирования и охлаждения, или с избытком кислоты в несмешивающимся с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным отделением соли. Фармацевтические композиции изобретения могут быть введены любым подходящим способом и в любой подходящей форме, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов,или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций. Фармацевтические препараты изобретения могут быть получены обычными для данной области способами. Например, таблетки могут быть получены путем смешения активного ингредиента с обычными гексанами, 40 мл при температуре от -78 до -65 С. Дают температуре раствора подняться до -30 С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляют к сухому твердому СО 2 (50 г). После добавления смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Летучие материалы удаляют в вакууме, остаток забирают в воду (100 мл). Доводят рН до 5,5, добавляя НС 1 (водная, 4 н.). Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл). Толуол удаляют в вакууме, получают названное в заголовке соединение в виде масла. Выход 7,5 г. Способ а) - литиймагнийтриалкил Добавляют н.-BuLi (20 мл, 1,6 М в гексанах) к раствору изопропилмагнийхлорида (8,0 мл, 2M в диэтиловом эфире) в ТГФ (25 мл) при 0 С. Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч,затем охлаждают до -78 С и добавляют раствор 5-бром-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)1,3-дигидроизобензофурана (5,0 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (25 мл). Смеси дают нагреться до -10 С в течение 1 ч, затем снова охлаждают до -78 С и добавляют СО 2 (5,7 г, 130 ммоль) . Смеси дают нагреться до комнатной температуры, и затем упаривают. Ионообменной хроматографией остатка (Dowex -50, кислая форма) при элюировании с помощью 1 М раствора NН 3 получают продукт в виде густого масла. Пример 2. 5-Циано-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран (Циталопрам, свободное основание). 5-Карбокси-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран (5 г, 0,015 моль) и сульфамид (1,65 г, 0,017 моль) растворяют в сульфолане (15 мл). При комнатной температуре добавляют тионилхлорид (2,25 г, 0,019 моль) и температуру реакционной смеси повышают до 130 С за 2 ч. Реакционной смеси дают остыть до 75 С и добавляют воду (25 мл). Температуру поддерживают при 75 С в течение 15 мин, а затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Доводят рН до 9 с помощью гидроксида аммония и затем добавляют н-гептан (75 мл) . Температуру поднимают до 70 С и отделяют горячий н-гептановый слой, из которого при охлаждении кристаллизуется названное соединение. Выход 3,77 г. Чистота (ВЭЖХ, площадь пика)97%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения циталопрама который включает превращение соединения формулы VIII-6005946 где Z представляет собой атом галогена, в соединение формулы IV с последующим превращением соединения формулы IV в циталопрам. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, чтоi) соединение формулы IV вводят в реакцию с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы H2N-SO2-R, где R представляет собой а) необязательно замещенную NH2-группу или C1-6-алкоксигруппу; б) арилокси- или гетероарилоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-4 алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламиноили ди-С 1-4-алкиламиногруппой, или в) арил или гетероарил, необязательно замещенный атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4 алкиламиногруппой; илиii) соединение формулы IV превращают в соответствующий амид формулы V в которой заместители R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-6-алкил,C1-6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей арил и гетероарил, гидрокси-, C1-6-алкокси-, арилокси-, арил-С 1-6-алкоксигруппу или тризамещенный силил, где заместители независимо друг от друга представляют собой С 1-6-алкил, арил, гетероарил или арил-С 1-6-алкил, с последующим взаимодействием амида формулы V с дегидратирующим агентом, в результате чего получают циталопрам в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Способ по п.2, где соединение формулы IV вводят в реакцию с SOCl2 и сульфамидом. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакцию проводят в сульфолане. 5. Способ по п.2, где соединение формулы IV вводят в реакцию с РOСl3 и трет-бутиламином. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV получаютi) взаимодействием соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, с Мg или литийорганическим соединением, например с HBuLi, или с металлорганическим комплексом, состоящим из Мg, и/или Мn, и/или Li и алкильных или арильных групп, с получением первого промежуточного соединения;ii) последующим взаимодействием указанного первого промежуточного соединения с СО 2, CS2 или с соединением формулы IX где А и X независимо друг от друга выбраны из галогенида, CN, OR5 или SR6, где заместители R3 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила и каждая из этих C1-6-алкильной,арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом,циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4 алкиламиногруппой, NR7R8, где заместители R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-7005946 алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, С 1-4 алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро,амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; с получением второго промежуточного соединения формулы VIIiii) и последующим взаимодействием указанного второго промежуточного соединения с водой,гидроксидом, таким как NaOH, или водным раствором кислоты. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают путем сочетания соединения формулы VIII где Z представляет собой Вr или I, с необязательно замещенной винильной или ацетиленовой группой в присутствии металлического катализатора, такого как катализатор на основе никеля или палладия, с последующим окислением винильной или ацетиленовой группы до карбоксильной группы с образованием в результате соединения формулы IV. 8. Способ получения соединения формулы IV который включает превращение соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, в соединение формулы IV. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы IV получаютi) взаимодействием соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена,с Мg или литийорганическим соединением, например с H-BuLi, или с металлорганическим комплексом, состоящим из Мg, и/или Мn, и/или Li и алкильных или арильных групп, с получением перво-8005946 го промежуточного соединения;ii) последующим взаимодействием указанного первого промежуточного соединения с СО 2 CS2 или с соединением формулы IX где А и X независимо друг от друга выбраны из галогенида, CN, OR5 или SR6, где заместители R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6 алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена,С 1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламиноили ди-С 1-4-алкиламиногруппой, NR7R9, где заместители R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, С 1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4 алкиламиногруппой; Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, C1-6 алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4 алкоксигруппой, трифторметилом, нитро, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; с получением второго промежуточного соединения формулы VII;iii) и последующим взаимодействием указанного второго промежуточного соединения с водой,гидроксидом, таким как NaOH, или водным раствором кислоты. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают сочетанием соединения формулы VIII где Z представляет собой Вr или I, с необязательно замещенной винильной или ацетиленовой группой в присутствии металлического катализатора, такого как катализатор на основе никеля или палладия, с последующим окислением винильной или ацетиленовой группы до карбоксильной группы с образованием в результате соединения формулы IV. 11. Способ получения соединения формулы VII где X выбран из галогенида, CN, OR5 или SR6 , где заместители R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4 алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой, NR7R8,где заместители R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой;Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, C1-6-алкила, арила,гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; включающий превращение соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, в соединение формулы VII. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы VII получаютi) взаимодействием соединения формулы VIII где Z представляет собой атом галогена, с Мg или литийорганическим соединением, например с нBuLi, или с металлорганическим комплексом, состоящим из Мg, и/или Мn, и/или Li и алкильных или арильных групп, с получением первого промежуточного соединения;ii) последующим взаимодействием указанного первого промежуточного соединения с СО 2, CS2 или с соединением формулы IX где А и X независимо друг от друга выбраны из галогенида, CN, OR5 или SR6, где заместители R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6 алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена,C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламиноили ди-С 1-4-алкиламиногруппой, NR7R8, где заместители R7 и R8 независимо друг от друга выбраны из атома водорода, C1-6-алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4-алкоксигруппой, трифторметилом, нитро-, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4 алкиламиногруппой; Y представляет собой О, S или NR9, где заместитель R9 выбран из атома водорода, C1-6 алкила, арила, гетероарила или бензила, и каждая из этих C1-6-алкильной, арильной, гетероарильной или бензильной групп не замещены или замещены атомом галогена, C1-4-алкилом, циано-, гидрокси-, C1-4 алкоксигруппой, трифторметилом, нитро, амино-, C1-4-алкиламино- или ди-С 1-4-алкиламиногруппой; с получением соединения формулы VII.