Способ получения циталопрама

1 Настоящее изобретение относится к способу получения основных промежуточных соединений в способе получения хорошо известного антидепрессанта циталопрама, 1-[3(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3 дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Область изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессантом, в течение ряда лет выпускаемым промышленностью, и имеет следующую структуру: Это соединение является селективным,центрально действующим ингибитором повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), соответственно обладающим антидепрессантными активностями. Антидепрессантная активность соединения отмечена в нескольких публикациях, например, J. Hyttel,Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat.,1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486. Указанное соединение дополнительно раскрыто в ЕР-А 474580, где описывается его действие при лечении деменции и цереброваскулярных нарушений. Циталопрам может быть получен несколькими известными способами. Способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описаны в US Patent4650884. Коммерчески выгодные способы раскрыты в международных патентных заявкахWO 98019511,WO 98019512 и WO 98019513. Относительно указанных выше способов получения циталопрама следует отметить, что способ, включающий обмен 5-бромгруппы на цианогруппу, как оказалось, не очень удобен для реализации в промышленном масштабе,поскольку выход достаточно низок, конечный продукт недостаточно чист и, в частности, поскольку существуют трудности при разделении полученного в результате циталопрама от соответствующего 5-бромсоединения. Было обнаружено, что в новом способе получения циталопрама указанное основное промежуточное соединение может быть получено с высоким выходом, в виде очень чистого продукта с помощью нового каталитического способа, в котором атом галогена или группа общей формулы СF3-(CF2)n-SO2, в которой n представляет собой любое подходящее целое число в интервале 0-4, находящиеся в 5-положении 3-Низобензофуран-1-она, обменивают на цианидную группу. В результате правильного цианидного замещения на ранней стадии синтеза циталопрама можно избежать значительной экспериментальной работы, касающейся цианидобменных процессов в ранее описанных способах. Промежуточные соединения способа, раскрыто 004055 2 го в настоящем изобретении, легко очищать и их получают с очень высокими выходами. Далее, указанные основные промежуточные соединения подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, например, с применением галогенида 4-фторфенилмагния и галогенидаN,N-диметиламинопропилмагния,соответственно, в результате чего получают циталопрам. Получение ключевого промежуточного соединения настоящего изобретения описано ранее в J. Chem. Soc., 1931, 867, а также Tiroflet, J. в Bull. Soc. Sci. Betagne, 26, 35, 1951. Способ получения соединения представляет собой трехстадийный синтез на основе 5-нитрофталимида, который протекает с низкими выходами, особенно на последней стадии синтеза. Краткое изложение сущности изобретения Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения при получении циталопрама, включающему реакцию соединения формулы IV в которой R' представляет собой Сl, Вr, I или группу формулы СF3-(CF2)n-SO2-, в которой n имеет значение в интервале 0-4, с источником цианида в присутствии или отсутствии катализатора, в результате чего получают 5 цианоизобензофуран-1-он. Указанный промежуточный продукт может дополнительно взаимодействовать с образованием циталопрама, как описано выше. Реакцию IV через 5-цианофталид можно проводить в более удобных растворителях, при низкой температуре с минимальным избыткомCN-. Способ обладает экологическими преимуществами, состоящими в том, что используются лишь небольшие количества тяжелых металлов. Источники цианогрупп могут быть с успехом выбраны из группы, состоящей из таких источников цианида, как (R"4N)CN, в которой каждый R" представляет собой C1-C8 алкил, необязательно, два R" совместно с атомом азота образуют кольцевую структуру; NaCN, KCN,Zn(CN)2 или Cu(CN). Реакцию настоящего изобретения осуществляют в присутствии или отсутствии катализатора. Катализаторами, т.е. Ni(0), Pd(0) илиPd(II), являются катализаторы, описанные Sakakibara et al. в Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 19851990, (1988). Предпочтительными катализаторами являются Ni(РРh3)3 или Pd(PPh3)4, или Pd(PPh)2Cl2. В особенно предпочтительном воплощении, комплекс никеля (0) получают in situ до проведения реакции обмена цианида восстановлением такого предшественника никеля(II), какNiCl2 или NiBr2 таким металлом, как цинк, магний или марганец в присутствии избытка слож 3 ных лигандов, предпочтительно трифенилфосфина.Pd- или Ni-катализатор подходяще используют в количестве 0,5-10, предпочтительно 2-6,наиболее предпочтительно примерно 4-5% мол. Сu+ и Zn2+ могут добавляться в реакционную смесь в субстехиометрических количествах и могут выполнять функции рециркулируемых источников цианида, которые получают цианид из других источников цианидов, таких какZn означают, соответственно, 1-20%, предпочтительно 5-10%. Реакции можно проводить в любом подходящем растворителе, как описано в Sakakibara etal. в Bull. Chem. Soc, Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Предпочтительными растворителями являются ацетонитрил,этилацетат, тетрагидрофуран(ТГФ), диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NMP). Согласно одному из аспектов изобретения,соединение формулы IV, в которой R представляет собой Сl, реагирует с NaCN в присутствииin situ, как описано выше. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, соединение формулы IV, в которой R представляет собой Вr или I, реагирует сKCN, NaCN, CuCN или Zn(CN)2 в присутствии Рd(PPh3)4. Согласно особому аспекту настоящего изобретения, субстехиометрические количестваCu(CN) и Zn(CN)2 добавляют в качестве рециркулируемых источников цианида. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, Сu(CN) представляет собой источник цианида, и реакцию проводят в отсутствии катализатора. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения реакцию проводят при повышенной температуре. В соответствии с особым аспектом настоящего изобретения, реакцию проводят в чистом виде, т.е. без добавленного растворителя. Согласно другому аспекту настоящего изобретения реакцию проводят в ионной жидкости общей формулы R4N+X-, в которой R представляет собой алкильные группы, или две из R групп совместно образуют кольцо, а Xпредставляет собой противоион. В соответствии с одним из воплощений, R4N+X- представляет собой Согласно другому конкретному аспекту настоящего изобретения реакцию проводят в присутствии таких аполярных растворителей,как бензол, ксилол или мезитилен, и при воздействии микроволнового излучения путем ис 004055Prolabo. Согласно особому аспекту настоящего изобретения реакцию проводят без добавленного растворителя. Температурные интервалы зависят от типа реакции. В отсутствие катализатора предпочтительные температуры находятся в интервале 100200 С. Однако, когда реакцию проводят при воздействии микроволнового излучения, температуру реакционной смеси можно повышать до выше 300 С. Более предпочтительная температура находится в интервале 120-170 С. Наиболее предпочтительный интервал составляет 130-150 С. В присутствии катализатора предпочтительный температурный интервал составляет 0-100 С. Более предпочтительные температуры составляют 40-90 С. Наиболее предпочтительные температуры находятся в интервале 60-90 С. Другие условия реакции, используемые растворители и т.д. являются общепринятыми для реакций такого типа, и они могут быть легко установлены специалистом в данной области техники. Примеры Далее настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Экспериментальный пример 1 Смесь Zn(CN)2 (2,4 г, 0,02 моля) и 5-бром 3 Н-изобензофуран-1-она (4,2 г, 0,02 моля) в среде ДМФ (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем растворенный кислород удаляли путем барботирования аргона через реакционную смесь в течение 10 мин, перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,2 г,0,00096 моля). Далее, реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 75 С и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переливали в воду (150 мл). В результате фильтрации и последующей сушки в вакууме получали сырой 5-циано-3 Низобензофуран-1-он (2,8 г) (ВЭЖХ 95%). Аналитический образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты. Пример 2. Смесь Zn(CN)2 (0,3 г, 0,00256 моля), NaCN(1 г, 0,02 моля) и 5-бром-3 Н-изобензофуран-1 она (4,2 г, 0,02 моля) в среде ДМФ (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем растворенный кислород удаляли путем барботирования аргона через реакционную смесь в течение 10 мин, перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,2 г, 0,00096 моля). Далее реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 75 С и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перелива 5 ли в воду (150 мл). В результате фильтрации и последующей сушки в вакууме получали сырой 5-циано-3 Н-изобензофуран-1-он (2,7 г) (ВЭЖХ 94%). Аналитический образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты. Пример 3. Смесь 5-бром-3 Н-изобензофуран-1-она (4,2 г,0,02 моля) и Cu(CN)a (2,3 г 0,02 моля) в NMP (60 мл) перемешивали в течение 3 ч при 140 С. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток в течение 10 мин дефлегмировали в воде (150 мл) и охлаждали до комнатной температуры. В результате фильтрации и последующей сушки в вакууме получали сырой 5-циано 3 Н-изобензофуран-1-он (2,1 г) (ВЭЖХ 97%). Аналитический образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты. Пример 4. Смесь Zn(CN)2 (2,4 г, 0,02 моля) и 5-иод 3 Н-изобензофуран-1-она (5,24 г, 0,02 моля) в среде ДМФ (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем, растворенный кислород удаляли путем барботирования аргона через реакционную смесь в течение 10 мин, перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,2 г,0,00096 моля). Далее, реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 75 С и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переливали в воду (150 мл). В результате фильтрации и последующей сушки в вакууме получали сырой 5-циано-3 Н-изобензофуран-1-он (2,4 г) (ВЭЖХ 93%). Аналитический образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты. Пример 5. В атмосфере азота смесь NiCl2 (0,2 г,0,0015 моля) и трифенилфосфина (1,6 г, 0,0061 моля) в ацетонитриле (80 мл) дефлегмировали в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры, в условиях перемешивания, в течение 15 мин добавляли цинковый порошок(0,39 г, 0,006 моля) перед добавлением раствора 5-хлор-3 Н-изобензофуран-1-она (3,4 г, 0,02 моля) в ТГФ (40 мл). После перемешивания в течение дополнительных 10 мин добавляли NaCN(1,1 г, 0,021 моля) и реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 70 С, охлаждали, разбавляли ацетонитрилом (50 мл) и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток в течение 10 мин дефлегмировали в воде (150 мл) и смеси давали охлаждаться до комнатной температуры. В результате фильтрации с последующей сушкой в вакууме получали 5-циано-3 Н-изобен 004055 6 зофуран-1-он (2,5 г). Аналитический образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы в которой R' представляет собой галоген или группу формулы CF3-(CF2)n-SO2-, в которой n равно 0-7, с источником цианида, необязательно в присутствии катализатора. 2. Способ по п.1, в котором исходный материал представляет собой изобензофуран-1-он,содержащий атомы Сl, Вr или I в положении 5. 3. Способ по п.1, в котором исходный материал представляет собой изобензофуран-1-он,содержащий в положении 5 трифлатную группу формулы CF3- (CF2)n-SО 2-, в которой n равно 0,1, 2, 3 или 4. 4. Способ по пп.1-3, в котором источник цианида выбирают из (R"4N)CN, где каждый R" представляет собой C1-8-алкил, необязательно два R" совместно с атомом азота образуют кольцевую систему; KCN, NaCN, Zn(CN)2 или+ Сu добавляют в субстехиометрических количествах в комбинации с другим источником цианида. 6. Способ по пп.1-4, в котором катализатор выбирают из Ni(PPh3)3, Pd(PPh3)4, Pd(dba)3 илиsitu реакцией NiCl2 с восстанавливающим агентом, таким как Zn, в присутствии РРh3. 9. Способ по пп.1, 2 и 4, в котором 5-бромили 5-иодизобензофуран-1-он взаимодействует с KCN, NaCN, Zn(CN)2 или CuCN, либо с их комбинациями в присутствии Рd(РРh3)4. 10. Способ по пп.1, 2 и 4, в котором 5 бром- или 5-иодизобензофуран-1-он взаимодействует с KCN, NaCN, Zn(CN)2 или CuCN, либо с их комбинациями, причем способ проводят в отсутствие катализатора. 11. Способ по п.10, в котором реакцию проводят в ионной жидкости общей формулыC1-8-алкил, необязательно два R" совместно с атомом азота образуют кольцо. 12. Способ по п.10, в котором реакцию проводят под воздействием микроволнового излучения в среде аполярного растворителя. 8 13. Способ по п.10 или 12, в котором реакцию проводят в отсутствие растворителя.