Способ получения аморфного циластатин-натрия

005947 Область техники Настоящее изобретение относится к экономически эффективному и выгодному с точки зрения промышленного производства способу получения аморфного циластатин-натрия. Уровень техники Циластатин-натрий представляет собой натриевую соль производного гептеновой кислоты. С точки зрения химического строения это мононатриевая соль [R-[R,S-(Z)-7-[(2-aминo-2-карбоксиэтил)тиo]2-(2,2-диметилциклопропил)карбонил]амино-2-гептеновой кислоты, которая соответствует структурной формуле II Наиболее близкий аналог антибактериального агента карбапенема, имипенем, имеющий структурную формулу IIII обладает очень широким спектром антибактериальной активности. Его вводят совместно с ингибитором почечной дегидропептидазы, циластатином, чтобы предотвратить его метаболизм в почках при клиническом применении. Комбинация имипенем/циластатин-натрий является мощным антибактериальным агентом широкого спектра действия для внутримышечного введения. Он является эффективным средством для монотерапии сепсиса, нейтропенической лихорадки и внутрибрюшинных, мочеполовых, гинекологических, кожных, костных инфекций, инфекций нижних дыхательных путей, мягких тканей и суставов. В отношении этих заболеваний имипенем/циластатин, как правило, обладает такой же эффективностью, как цефалоспорины и другие карбапенемы широкого спектра действия. Циластатин-натрий описан в патенте US 5,147,868, в котором раскрыта методика лиофилизации с получением аморфного циластатин-натрия. В уровне техники нет источников, в которых был бы описан иной метод получения аморфного циластатин-натрия, чем лиофилизация. Методика лиофилизации не подходит для использования в промышленном масштабе. Она требует использования больших объемов растворителя и капиталовложений в создание технологической инфраструктуры для проведения лиофилизации, что делает данный способ весьма непривлекательным с экономической точки зрения и неподходящим для крупномасштабного производства. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является предложение коммерчески выгодного способа производства аморфного циластатин-натрия, который подходит для применения в промышленном масштабе и не требует применения капиталоемкой методики лиофилизации. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения аморфного циластатиннатрия в чистом виде, включающему выделение циластатин-натрия из его раствора, который содержит органический растворитель, гомогенную смесь органических растворителей или гомогенную смесь органических растворителей и воды, путем осаждения из растворителя. Раствор, из которого выделяют циластатин-натрий, получают либо путем растворения сырого циластатин-натрия в растворителе, либо из реакционной смеси, содержащей уже растворенный сырой циластатин-натрий. Термин "растворитель", как он используется в настоящем описании, включает органический растворитель, гомогенную смесь органических растворителей или гомогенную смесь органических растворителей и воды. Циластатин-натрий в аморфной форме выделяют путем добавления подходящего осадителя к циластатин-натрию или путем добавления раствора сырого циластатин-натрия, растворенного в растворителе, в осадитель, путем осаждения из растворителя, отделения и сушки продукта. Как правило, продукт можно отделить при помощи любого стандартного метода, известного из уровня техники, такого как фильтрация, центрифугирование или декантация. Обычно при использовании любого растворителя в объеме способа по изобретению продукт отделяют при помощи фильтрации. Циластатин-натрий, в свою очередь, получают путем суспендирования циластатина в виде свободной кислоты в растворителе, в частности, в воде или метаноле, и добавления раствора гидроксида натрия в растворителе, предпочтительно, в воде или метаноле, с получением прозрачного раствора. Полученный-1 005947 таким образом прозрачный раствор концентрируют с получением, в случае, если в качестве растворителя используют воду, вязкой массы, содержащей сырой циластатин-натрий. Затем эту вязкую массу растворяют в растворителе, в частности, в метаноле, который концентрируют в вакууме, чтобы удалить следы воды и вновь получить вязкую массу, содержащую сырой циластатин-натрий. Растворитель выбирают из группы таких растворителей, которые обладают способностью растворять циластатин-натрий, включая метанол. Подходящим осадителем может быть любой растворитель, в котором циластатин-натрий не растворяется и который смешивается с растворителем, в котором он растворен. В предпочтительном воплощении данного изобретения растворителем является метанол, а осадителем является ацетон. Более конкретно, сырой циластатин-натрий растворяют в метаноле и к полученному раствору добавляют ацетон, либо полученный раствор добавляют в ацетон, при температуре в интервале от 0 до 50 С, предпочтительно при 25-30 С, с получением суспензии. Эту суспензию подвергают вакуумной перегонке при пониженном давлении, чтобы отделить некоторое количество растворителя, и выделяют продукт при помощи фильтрации при температуре окружающей среды после добавления свежего осадителя ацетона. Процесс фильтрации протекает быстро и легко, если его проводят с использованием нутч-фильтра или центрифуги. Предпочтительно, для крупномасштабного производства используют нутч-фильтры. Отфильтрованный материал, представляющий собой полутвердый порошок, затем сушат с целью удаления поверхностных растворителей в вакуумной лотковой сушилке, сушилке с псевдоожиженным слоем или вакуумной барабанной сушилке с получением аморфного материала. Предпочтительно, материал сушат в вакуумной лотковой сушилке при температуре в интервале от 20 до около 80 С в течение от около 6 до 24 ч. Более предпочтительно, сушку осуществляют при от 35 до около 40 С в течение около 8 ч. Как правило, циластатин-натрий растворяют в растворителе, например метаноле, в концентрации в интервале от около 20 до около 80 мас./об.%, предпочтительно в концентрации от около 30 до около 60 мас./об.% при температуре окружающей среды. Объем осадителя может превышать массу загрузки циластатина в от около 5 до 100 раз. Предпочтительно, объем используемого осадителя превышает массу загрузки циластатина в от около 20 до около 60 раз. Аморфный циластатин-натрий, полученный способом по изобретению, был охарактеризован при помощи рентгенограммы (см. чертеж), которая подтверждает аморфную структуру продукта. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение проиллюстрировано при помощи следующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема притязаний. Пример 1.(А) Получение сырого циластатин-натрия К суспензии циластатина в виде свободной кислоты (15 г) в воде (80 мл) добавили 2N водный раствор гидроксида натрия при около 25-35 С до установления значения рН около 7,35. Полученный таким образом прозрачный раствор сконцентрировали в вакууме с целью удаления воды до получения вязкой массы. Полученную вязкую массу растворили в метаноле (150 мл) с образованием прозрачного раствора,который сконцентрировали в вакууме с получением вязкого остатка.(В) Получение аморфного циластатин-натрия Растворили полученный сырой циластатин-натрий в метаноле (30 мл) и добавили этот раствор к ацетону (300 мл) при перемешивании. Полученную суспензию сконцентрировали в вакууме, чтобы отделить около 100 мл растворителя. Добавили к суспензии свежий ацетон (100 мл) и перемешивали ее в течение около 30 мин при 20-25 С. Отфильтровали выделившееся твердое вещество, промыли его ацетоном (75 мл) и сушили продукт в вакууме при 35-40 С с получением аморфного циластатин-натрия (15,5 г, хроматографическая чистота 98,96%; рН 6,94). Пример 2.(A) Получение сырого циластатин-натрия Суспендировали циластатин (5 г) в метаноле (15 мл) и медленно при перемешивании добавили к нему метанольный раствор гидроксида натрия (полученный путем растворения 0,558 г гидроксида натрия в 15 мл метанола) с получением прозрачного раствора.(B) Получение аморфного циластатин-натрия Добавили полученный раствор при перемешивании в ацетон (300 мл) с получением суспензии, которую перемешивали в течение около 30 мин при 25-30 С. Отфильтровали выделившееся твердое вещество, промыли его ацетоном (100 мл). Сушили в вакууме при 35-40 С с получением аморфного циластатин-натрия (5 г; хроматографическая чистота 99%). Хотя настоящее изобретение было описано с точки зрения его предпочтительных воплощений, специалистам в данной области будет понятно, что в объем настоящего изобретения должны быть включены его отдельные модификации и эквиваленты.-2 005947 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения чистого циластатин-натрия в аморфной форме, включающий выделение циластатиннатрия из его раствора, который содержит органический растворитель, гомогенную смесь органических растворителей или гомогенную смесь органических растворителей и воды, путем осаждения из растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение чистого циластатин-натрия в аморфной форме проводят путем добавления осадителя в раствор циластатин-натрия в растворителе. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделение чистого циластатин-натрия в аморфной форме проводят путем добавления раствора циластатин-натрия в осадитель. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор циластатин-натрия получают путем растворения сырого циластатин-натрия в растворителе или прямо из реакционной смеси. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель обладает способностью растворять циластатин-натрий. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворителем является метанол. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что осадителем является ацетон. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что циластатин-натрий получают путем взаимодействия циластатина в виде свободной кислоты с гидроксидом натрия. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что циластати-ннатрий получают путем взаимодействия циластатина в виде свободной кислоты, суспендированного в воде, с водным раствором гидроксида натрия. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют 2N водный раствор гидроксида натрия. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что циластатин-натрий получают путем взаимодействия циластатина в виде свободной кислоты, суспендированного в метаноле, с метанольным раствором гидроксида натрия. 12. Способ по п.5, отличающийся тем, что циластатин-натрий растворяют в растворителе в концентрации от около 20 до около 80% мас./об. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что циластатин-натрий растворяют в растворителе в концентрации от около 30 до 60% мас./об. 14. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что превышение объема осадителя над массой загрузки циластатина составляет в интервале от около 5 до 100 раз. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что превышение объема осадителя над массой загрузки циластатина составляет в интервале от около 20 до 60 раз.