Способ лечения больного с расстройством сна

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению соединения для лечения расстройств сна (бессонницы и обструктивного апноэ во сне). Предпосылки к созданию изобретения СоединениеR-(+)(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол (в данном тексте названное как "соединение") является 5 НТ 2 а антагонистом, применяемым в лечении ряда расстройств. В патенте США 5169096 заявлены соединения в общем объеме, который охватывает вышеупомянутое соединение и раскрывает его применение для лечения нервной анорексии, вариантной стенокардии, феномена Рейно, коронарных вазоспазмов, профилактического лечения мигрени, кардиоваскулярных заболеваний, таких как гипертония, заболевания периферических сосудов,тромботические осложнения,сердечнолегочные критические состояния и аритмии, и обладает анестезирующими свойствами. См. также патенты США 4783471; 4912117 и 5021428, которые получены по выделенным заявкам из патента США 5169096. См. также патенты США 4877798 (фибромиалгия),4908369 (бессонница); 5106855 (глаукома); европейский патент ЕР 319962 (тревога); европейский патент ЕР 337136 (экстрапирамидальные симптомы). Все вышеперечисленные патенты включены в данный текст в виде ссылки. Затем соединение было отдельно заявлено в патенте США 5134149, в котором раскрывается применение антагониста 5Ht2-серотониновых рецепторов, который лечит тревогу,вариантную стенокардию, нервную анорексию,феномен Рейно, перемежающуюся хромоту,коронарные или периферические вазоспазмы,фибромиалгию, экстрапирамидальные симптомы, аритмии, тромботические заболевания, преходящие нарушения мозгового кровообращения, злоупотребление лекарственными средствами и психотические заболевания, такие как шизофрения и маниакальный синдром. См. также патенты США 5561144; 5700812; 5700813; 5721249 - выделенные из патента США 5134149 - и также патенты США 5618824PCT/US 97/02597 (депрессивные расстройства,включающие основное депрессивное состояние и дистимию, и биполярное расстройство). Соединение является высоко избирательным в отношении его активности к 5 НТ 2 а рецепторам по сравнению с другими рецепторами и, как таковое, имеет значительно меньше побочных эффектов. Было показано, что оно имеет лучшие характеристики безвредного действия на ЦНС относительно стандартных соединений галоперидола, клозапина, рисперидона, ритансерина и амперозида в преклиническом испытании. Публикация в JPET 277:968-981, 1996,включена в данный текст в виде ссылки. Недав 003791 2 но было обнаружено, что это соединение применимо для лечения расстройств сна, таких как бессонница и обструктивное апноэ во сне. Установлено, что хроническая бессонница среди взрослого населения в США имеет место у 10% взрослой популяции, и годовая стоимость лечения хронической бессонницы составляет 10,9 миллиардов долларов. JAMA 1997; 278: 2170-2177 на 2170. Лица, страдающие хронической бессонницей, жалуются на обострение стрессовых состояний, тревоги, депрессии и медицинских заболеваний. Самым общим классом медицинских препаратов для лечения бессонницы являются бензодиазепины, однако вредное воздействие бензодиазепинов заключается в седативном эффекте в дневное время,замедленной двигательной координации и в снижении познавательной функции. Кроме того,на совместной конференции Национальных институтов здоровья в 1984 г., посвященной снотворным средствам и бессоннице, были установлены методические рекомендации, ограничивающие применение подобных седативных снотворных средств выше 4-6 недель из-за проблем, возникающих вследствие неправильного употребления лекарственных средств, зависимости, синдрома отмены и реактивной бессонницы. JAMA 1997; 278: 2170-2177, на 2170. Поэтому желательно иметь фармакологический агент для лечения бессонницы, который являлся бы более эффективным и/или имел меньше побочных эффектов, чем общепринятые агенты. Распространенность обструктивного апноэ во сне составляет приблизительно 1-10% во взрослой популяции, но может быть и выше в группе пожилых людей. "Диагностический и статистический справочник психических расстройств" 4-е изд., Американская психиатрическая ассоциация, Washington D.C. На основании предварительных данных предполагается, что имеющееся обструктивное апноэ во сне может вносить вклад в повышение чувствительности к кардиоваскулярным осложнениям, таким как гипертония, сердечные аритмии, удар и инфаркт миокарда. Чрезмерная сонливость в дневное время также является большим осложнением. В настоящее время терапии, применяемые для лечения обструктивного апноэ во сне,включают в себя уменьшение веса больных,страдающих ожирением, интраназальное непрерывное повышение давления воздухоносных путей (используемая ночью лицевая маска, которая производит повышение давления в верхних дыхательных путях), фарингеальную хирургию и введение ряда фармакологических агентов, для которых не подтверждено, что они являются вполне удовлетворительными. Chest 109"Лечение обструктивного апноэ во сне", который включен в данный текст в виде ссылки. Эти агенты включают в себя ацетазоламид, медроксипрогестерон, опиоидные антагонисты, нико 3 тин, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и психотропные агенты (включая те агенты, которые предотвращают повторное потребление биогенных аминов, таких как норэпинефрин, допамин и серотонин). Вышеупомянутое на стр.1353. Многие из этих используемых фармакологических агентов производят депрессивное действие на дыхание (такие как бензодиазепины) или другие побочные эффекты, такие как задержка мочи и/или импотенция у мужчин (протриптилин), поэтому новый агент, проявляющий меньше побочных эффектов, требуется для лечения обструктивного апноэ во сне. Даже хотя серотонин является агентом, вызывающим сон, и может оказывать стимулирующее действие на дыхание (то же на стр.1354), соединение настоящего изобретения,которое ингибирует серотонин у 5 НТ 2 а рецептора, было найдено пригодным для лечения обструктивного апноэ во сне. См. также Am. J.Respir Grit. Care. Med. (153) pp.776-786 (1996),где показано, что антагонисты серотонина обостряли приступы апноэ во сне, вызванные у английских бульдогов. Но сравните, Journal ofPhysiology (466) pp.367-382 (1993), где показано,что избыток серотонина вследствие нарушения механизмов биосинтеза серотонина может вызвать состояния, которые способствуют обструктивным апноэ; European Journal of Pharmacology (259): 71-74 (1994), где исследователи работали на модели крысы с 5ht2 антагонистом. Бессонница и обструктивное апноэ во сне иногда находятся в связи с другими состояниями, и иногда эти состояния лечат с помощью соединения, например, больные, страдающие фибромиалгией, могут также иметь бессонницу и/или апноэ во сне. Am. J.Med. Sci. 1998; 315(6): 367-376. Наличие одного фармакологического агента, с помощью которого лечат два или более существующих или потенциальных состояний, как это имеет место в настоящем изобретении, вероятно, является более эффективным по стоимости, способствует улучшению схемы лечения и имеет меньше побочных эффектов, чем использование двух или более агентов. Целью настоящего изобретения является получение терапевтического агента, который можно использовать для лечения расстройств сна. Другой целью настоящего изобретения является получение одного фармацевтического агента, который может быть пригодным в лечении двух или более состояний, где одно из состояний представляет собой бессонницу или апноэ во сне, а также и другие состояния, которые поддаются лечению соединением. Субъективные и объективные определения расстройств сна Существует несколько путей определения того, ухудшается или улучшается начало сна,его продолжительность или качество (например,невосстанавливающий или восстанавливающий 4 сон). Один из способов представляет собой субъективное определение больного, например,чувствует ли он себя сонливым или отдохнувшим при пробуждении. Другие способы включают в себя наблюдение за больным с помощью другого лица в течение сна, например, как много времени требуется больному, чтобы заснуть,как много раз больной просыпается в течение ночи, насколько беспокойным является больной во время сна и т.д. Другой способ заключается в объективном измерении стадий сна. Полисомнография представляет собой мониторинг множества электрофизиологических параметров во время сна и, в основном, включает в себя измерение электроэнцефалографической активности, электроокулографической активности и электромиографической активности,а также другие измерения. По этим результатам наряду с опытными наблюдениями можно оценить не только скрытое состояние сна (количество времени, требующееся, чтобы заснуть), но также продолжительность сна (общий баланс сна и бодрствования), который может быть показателем качества сна. Существует пять различных стадия сна,которые могут быть оценены с помощью полисомнографии: быстрый сон (RЕМ) и четыре стадии небыстрого сна (NREM) (стадии 1, 2, 3 и 4). Стадия 1 NREM сна является переходом от бодрствования к сну и занимает приблизительно 5% времени, потраченного на сон здоровыми взрослыми особями. Стадия 2 NREM сна, которая определяется специфическим характером волн на электроэнцефалограмме (веретенообразный характер волн и К комплексы), занимает приблизительно 50% времени, потраченного на сон. Стадии 3 и 4 NREM сна (также известные совокупно как медленный сон) представляют собой самые глубокие уровни сна и занимают приблизительно 10-20% времени, потраченного на сон. REM сон, во время которого имеет место большинство типичных сюжетных сновидений,занимает приблизительно 20-25% общего сна. Эти стадии сна имеют характерную временную организацию на протяжении ночи.NREM стадии 3 и 4 имеют тенденцию протекать в первой 1/3 ночи до половины ночи и увеличиваются по продолжительности в ответ на лишение сна. REM сон протекает циклично в течение ночи, чередуясь с NREM сном приблизительно каждые 80-100 мин. Периоды REM сна увеличиваются по продолжительности к утру. Сон человека также изменяется типичным образом на протяжении жизни. После относительной стабильности с большими количествами медленного сна в детстве и ранней юности непрерывность сна и его глубина ухудшаются с возрастом. Это ухудшение отражается на повышении уровня бодрствования и стадии 1 сна и уменьшении уровня сна на стадиях 3 и 4. 5 Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения больного с расстройством сна путем введения больному терапевтически эффективного количества R-(+)(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли. Расстройство сна включает в себя бессонницу (первичную бессонницу, бессонницу, связанную с другим психическим расстройством, или индуцированную веществом бессонницу) или обструктивное апноэ во сне. Настоящее изобретение также включает в себя монотерапию для лечения расстройства сна и другого состояния, которое лечится введениемR-(+)(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли. Примерами других состояний, которые лечатся введением R(+)(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли, являются шизофрения, фибромиалгия, обсессивно-компульсивное расстройство, коронарные вазоспазмы, тромботическое заболевание, стенокардия, нервная анорексия, феномен Рейно, экстрапирамидальные симптомы, тревога, аритмия, депрессивные расстройства и биполярная депрессия. Подробное описание изобретения Употребляемые в данном тексте следующие термины имеют указанные значения:b) термин "лечить" относится либо к профилактике, обеспечению симптоматического облегчения, либо к лечению заболевания, расстройства или состояния больного;c) термин "введение" включает в себя введение любым подходящим образом, таким как пероральный, подъязычный, трансбуккальный,чрескожный, ингаляционный, ректальный или инъекционный (включая внутримышечный,внутривенный, подкожный и т.д.) или любым другим подходящим способом доставки соединения больному;d) термин "терапевтически эффективное количество" означает достаточное количество соединения, которое становится биологически доступным благодаря соответствующему способу введения, чтобы лечить больного от расстройства, состояния или заболевания;e) термин "фармацевтически приемлемая соль" означает либо соль присоединения кислоты, либо соль присоединения основания, которая совместима с лечением больных для предназначенного применения. "Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" представляет собой любую нетоксичную соль присоединения органической или неорганиче 003791 6 ской кислоты к основным соединениям, представленным формулой I. Иллюстративные неорганические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают соляную, бромистоводородную, серную и фосфорную кислоту и кислые соли металлов, такие как кислый ортофосфорнокислый натрий и кислый сернокислый калий. Иллюстративные органические кислоты,которые образуют подходящие соли, включают в себя моно-, ди- и трикарбоновые кислоты. Такими иллюстративными кислотами являются,например, уксусная, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная,аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, бензойная, гидроксибензойная, фенилуксусная, коричная, салициловая, 2-феноксибензойная, п-толуолсульфокислота и сульфокислоты, такие как метансульфокислота и 2 гидроксиэтансульфокислота. Любые соли моноили двухосновных кислот могут быть образованы и такие соли могут существовать в гидратированной, сольватированной либо по существу в безводной форме. В общем, соли присоединения кислот этих соединений являются более растворимыми в воде и в различных гидрофильных органических растворителях и, в сравнении с их основными свободными формами, в основном,демонстрируют более высокие точки плавления."Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований" означают нетоксичные соли присоединения органических и неорганических оснований соединений формулы (I), если их можно получить. Примерами являются гидроокиси щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как гидроокиси натрия, калия, кальция, магния или бария; аммиак и алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как метиламин, триметиламин и пиколин. Выбор соответствующей соли может быть важным, поскольку сложный эфир не гидролизуется. Критерии выбора для соответствующей соли известны специалистам в данной области.f) Термин "восстановительный сон" означает сон, который создает состояние покоя при пробуждении;g) термин "расстройство сна" означает бессонницу и обструктивное апноэ во сне;i) термин "первичная бессонница" означает трудности при засыпании, в поддержании сна или в получении полноценного восстановительного сна, при этом она не является следствием психического расстройства или следствием физиологического воздействия от принятия определенных веществ или от их отмены (вызванная веществом). Употребляемый в данном тексте этот термин также включает в себя бессонницу 7 циркадных ритмов, которая представляет собой бессонницу вследствие изменения нормального режима сна-пробуждения (изменения временных поясов, связанные с перелетом изменения и т.д.);j) термин "бессонница, связанная с другим психическим расстройством" означает затруднения при засыпании, в поддержании сна или в получении полноценного восстановительного сна, при этом она является следствием психического расстройства, такого как, например, депрессия, тревога или шизофрения;k) термин "бессонница, вызванная веществом" означает затруднения при засыпании, в продолжении сна или в получении полноценного восстановительного сна, при этом она является следствием физиологического действия от принятия определенных веществ или от их отмены, таких как кофеин, алкоголь, амфетамин,опиоиды, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы; иl) термин "обструктивное апноэ во сне" означает повторные приступы обструкции верхних дыхательных путей во время сна и обычно характеризуется громким храпом или кратким удушьем, которые чередуются с периодами латентности. Соединение может быть синтезировано способами, известными в данной области, один из которых ранее описан в патенте США 5134149, включенном в данный текст в виде ссылки. На стадии А реакционной схемы I реакция эстерификации протекает между рацемическим(структура 2). В результате реакции эстерификации образуется диастереомерная смесь, идентифицированная как структура 3. Эти диастереомеры подвергают хроматографии на силикагеле, с помощью которой разделяют два диастереомера, тем самым выделяют ( + , + ) диастереомер, как указано в стадии В. В стадии С ( + , + ) диастереомер гидролизуется, в результате чего образуется (+)-изомер -(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола. Реакцию эстерификации можно выполнить, используя известную в данной области технику. Обычно приблизительно эквивалентные количества рацемического -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола и (+)-изомера -метоксифенилуксусной кислоты взаимодействуют в органическом растворителе, таком как метиленхлорид,тетрагидрофуран, хлороформ, толуол и кипятят с обратным холодильником в течение периода времени, колеблющегося от 5 до 24 ч. Реакцию эстерификации обычно выполняют в присутствии эквивалентного количества дициклогексилкарбодиимида и каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Полученные диастереомеры можно выделить путем фильтрации дициклогексилмочевины и упаривания фильтрата. Затем диастереомеры подвергают хроматографии на силикагеле, с помощью которой разделяют ( + , + ) и (-,+) диастереомеры. Это хроматографическое разделение можно выполнить способами, известными в данной области. Одним из подходящих элюентов является смесь гексана и этилацетата в отношении 1:1. Полученный (+, +) диастереомер затем подвергают реакции гидролиза, в результате которой образуется (+)-изомер -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола. Гидролиз проводят путем взаимодействия диастереомера с избытком основания,такого как карбонат калия, в водном спиртовом растворе. Гидролиз проводят при температуре приблизительно от 15 до 30 С в течение периода времени в интервале от 2 до 24 ч. Получен 9 ный (+)-изомер -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола затем может быть восстановлен путем разбавления водой и экстракции метиленхлоридом. Затем его очищают с помощью перекристаллизации из системы растворителей, такой как циклогексан/гексан или этилацетат/гексан. Способы получения исходных материалов для реакционной схемы I известны в данной области. Например, патент США 4783471 описывает, как получить рацемический -(2,3 диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4 пиперидинметанол. Этот патент включен в данный текст в виде ссылки. Примеры 1 и 2 этой заявки описывают соответствующие способы. Как альтернатива, рацемический -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол может быть получен следующим образом. Вначале 4-гидроксипиперидин подвергают реакции N-алкилирования с помощью пфторфенилэтилбромида, в результате которой образуется 4-гидрокси-1-[2-(4-фторфенил)этил] пиперидин. Это соединение бромируют с помощью Рh3PBr2, в результате чего образуется 4 бром-1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин. Это соединение взаимодействует с магнием с образованием реагента Гриньяра, который затем взаимодействует с 2,3-диметоксибензальдегидом, в результате чего образуется желаемый продукт(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол. (+)-Изомер -метоксифенилуксусной кислоты известен в данной области. В примерах 1, 2 и 3 приведен один из способов получения соединения. В примерах 4 и 5 приведены данные, касающиеся способа применения соединения. Пример 1. Пример 1, стадии A-D демонстрируют получение исходного материала -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-пиперидинметанола, структура 1. А) 1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксамид. Раствор изонипектоамида (10,9 г, 85,0 ммоль), 2-(4-фторфенил ) этилбромида (15,7 г,77,3 ммоль), и К 2 СO3 (2,3 г, 167 ммоль) в диметилформамиде (280 мл) перемешивали под аргоном при 90-95 С в течение ночи. Охлажденный раствор концентрировали до получения твердого маслянистого продукта белого цвета. Этот твердый продукт распределяли между водой и CH2Cl2. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН 2 Сl2. Объединенные органические слои промывали 2 раза водой,высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали до получения твердого маслянистого продукта. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из EtOAc с образованием 1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксамида в виде белого порошка, т.пл. 177-178 С (с разложением). Элементный анализ, рассчитанный дляC14H19FN2O: С 67,18; Н 7,65; N 11,19. Найденный: С 67,25; Н 7,67; N 11,13. В) 4-Циано-1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин. К оксихлориду фосфора (25 мл, 41,12 г,268 ммоль) и хлориду натрия (5,1 г, 87,3 ммоль) при перемешивании добавляли 1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксамид (8,9 г, 35,6 ммоль) порциями. После полного добавления раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденный раствор выливали в разбавленный раствор NH4OH для разрушения РОСl3. Водный раствор охлаждали до 0 С, затем экстрагировали 2 раза с помощью СН 2 Сl2. Объединенные органические слои сушили надMgSO4, фильтровали и упаривали с получением 8,1 г твердого маслянистого продукта. Этот твердый продукт перегоняли (т.кип.150 С, 0,1 мм Нg) с получением чистого бесцветного масла, которое затвердевало. Этот материал кристаллизовали из гексана с получением 4-циано 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидина в виде игл белого цвета, т.пл. 47-48 С. Элементный анализ,рассчитанный для C14H17FN2: С 72,39; Н 7,38; N 12,06. Найденный: С 72,62; Н 7,49; N 12,12. С) 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксальдегид. К раствору 4-циано-1-[2-(4-фторфенил) этил]пиперидина (1,00 г, 4,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании под аргоном при 0 С добавляли DIBAL-H (4,6 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 4,6 ммоль) с помощью шприца. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 10% водный раствор HCl (25 мл) и раствор перемешивали в течение 3 ч. Всю смесь затем выливали в 10% водный раствор NaOH (50 мл),экстрагировали 2 раза с помощью эфира. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением масла бледно-желтого цвета. Масло подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью EtOAc. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. Это масло перегоняли (т.кип. 166 С, 0,05 мм Нg) с получением 1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксальдегида в виде бесцветного масла. Элементный анализ,рассчитанный для C14H18FNO: С 71,46; Н 7,71; N 5,95. Найденный: С 71,08; Н 7,81; N 5,86.(2,3-Диметоксифенил)-1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол. К раствору вератрола (0,93 г, 6,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании под аргоном при 0 С добавляли n-BuLi (2,7 мл 2,5 М раствора в гексане, 6,75 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч раствор охлаждали до -78 С и обрабатывали с помощью 1-[2(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинкарбоксальдегида (1,30 г, 5,5 ммоль) в тетрагидрофуране(25 мл) через дополнительную воронку. Баню для охлаждения удаляли и раствор перемешива 11 ли в течение 2 ч. Затем добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4,фильтровали и хроматографировали на силикагеле, элюируя ацетоном. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением твердого продукта белого цвета. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из гексана с получением рацемического -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола в виде блестящих игл белого цвета,т.пл.126-127 С. Элементный анализ, рассчитанный для C22H28FNO3: С 70,75; Н 7,56; N 3,75. Найденный: С 70,87; Н 7,65; N 3,68. Пример 2. Пример 2, стадии A-F демонстрируют альтернативный способ получения -(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиперидинметанола, структура 1. А) 1-(1,1-Диметилэтил)-1,4-пиперидиндикарбоновая кислота. К изонипекотовой кислоте (107,5 г, 832 ммоль) в 1N NaOH (40 г NaOH в 900 мл Н 2 О) и трет-бутаноле (1800 мл) при перемешивании добавляли ди-трет-бутиловый эфир дикарбоновой кислоты (200 г, 916 ммоль) порциями. После перемешивания в течение ночи раствор концентрировали и полученный водный слой экстрагировали 3 раза эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением твердого продукта белого цвета,который перекристаллизовывали из EtOAc/гексана (300 мл/200 мл) с получением 1-(1,1-диметилэтил)-1,4-пиперидиндикарбоновой кислоты в виде игл белого цвета, т.пл. 147-149 С.B) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-(N-метокси-N-метилкарбоксамидо)-1-пиперидинкарбоновой кислоты. К раствору 1-(1,1-диметилэтил)-1,4-пиперидиндикарбоновой кислоты (50,0 г, 218 ммоль) в безводном СН 2 Сl2 (500 мл) в 2-литровой колбе при перемешивании под N2 добавляли 1,1'карбонилдиимидазол (38,9 г, 240 ммоль) порциями. После перемешивания в течение 1 ч добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (23,4 г, 240 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение ночи раствор промывали дважды с помощью 1N HCl, дважды насыщенным раствором NaНСО 3, один раз рассолом,сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением масла. Перегонка этого масла привела к получению 1,1-диметилэтилового эфира 4-(N-метокси-N-метилкарбоксамидо)-1 пиперидинкарбоновой кислоты в виде прозрачного масла, т.кип. 120-140 С, 0,8 мм. 12 шприца к раствору вератрола (5,00 г, 36,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл, безводный) при перемешивании под аргоном при 0 С. Баню со льдом удаляли и смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин. Смесь охлаждали до-78 С и обрабатывали с помощью 1,1-диметилэтилового эфира 4-(N-метокси-N-метилкарбоксамидо)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (9,20 г, 33,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл, безводный) через шприц. Баню с охлаждающей смесью сухого льда с ацетоном удаляли и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч добавляли насыщенный водный растворNH4Cl и смесь оставляли при перемешивании на ночь. Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4,фильтровали и упаривали с получением масла янтарного цвета. Это масло хроматографировали на силикагеле, элюируя с помощью 20%EtOAc в гексане. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла янтарного цвета. Масло перегоняли с получением 1,1-диметилэтилового эфира 4-(2,3-диметоксибензоил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. (Т.кип. 225-250 С,0,05 мм). Элементный анализ, рассчитанный для(7,75 г, 22,2 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (50 мл, 650 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. Весь раствор выливали в эфир (900 мл) и оставляли на ночь. Фильтрация привела к получению трифторацетата 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанона в виде тонких игл белого цвета, т.пл. 123 С. Элементный анализ, рассчитанный для С 14 Н 19NО 3CF3CO2H: С 52,89; Н 5,55; N 3,86. Найденный: С 52,77; Н 5,62; N 3,82. Полученный трифторацетат 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанона растворяли в воде, обрабатывали с помощью NaOH (10% водный раствор) до щелочной среды и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом,сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанона в виде масла.(7,0 г, 50,7 ммоль), перемешивали и нагревали при 80 С под аргоном в течение ночи. Охлаж 13 денный раствор выливали в смесь растворителей 2/1 EtOAc/толуола и воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощьюEtOAc/толуол в отношении 2/1. Объединенные органические слои промывали 2 раза водой, 1 раз рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 11,0 г масла. Это масло хроматографировали на силикагеле,элюируя с помощью EtOAc. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали, растворяли в этилацетате и обрабатывали с помощью(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол. К раствору (2,3-диметоксифенил)[1-[2-(4 фторфенил)этил]-4-пиперидинил]метанона (6,0 г, 16,2 ммоль) в МеОН (100 мл) при перемешивании при 0 С добавляли NaBH4 (1240 мг, 32,8 ммоль) в две порции в течение свыше 1 ч. После перемешивания в течение ночи раствор концентрировали с получением твердого продукта. Этот твердый продукт распределяли между водой и эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили надMgSO4, фильтровали и упаривали с получением твердого продукта. Твердый продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя ацетоном. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением твердого продукта белого цвета. Твердый продукт перекристаллизовывали из циклогексана с получением (2,3 диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4 пиперидинметанола в виде игл белого цвета,т.пл. 126-127 С. Элементный анализ, рассчитанный для C22H28FNO3: С 70,75; Н 7,56; N 3,75. Найденный: С 70,86; Н 7,72; N 3,93. Пример 3. Этот пример демонстрирует получение соединения формулы I. Получение (+)(2,3-диметоксифенил)-1[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола. А) Получение диастереомеров. Раствор 3,90 г (10,4 ммоль) (2,3 диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4 пиперидинметанола, 1,74 г (10,4 ммоль) S-(+)-метоксифенилуксусной кислоты, 2,15 г (10,4 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 0,1 г 4-диметиламинопиридина в хлороформе (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата с гексаном (1:1) с получением двух диастереомеров,Rf=0,1 и 0,2 (ТСХ EtOAc/гексан, 1:1). Промежу 003791 14 точные фракции вновь хроматографировали с получением дополнительного материала. Эти фракции с Rf=0,2 объединяли с получением одного диастереомерного эфира, (+,+)-(2,3-диметоксифенил)-[1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинил]метилметоксибензолацетата. В) Получение (+)(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола. К раствору 0,97 г (1,9 ммоль) вышеуказанного диастереомерного эфира, Rf=0,2, в 25 мл метанола при перемешивании добавляли 0,5 г(3,6 ммоль) карбоната калия и 5,0 мл воды. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над MgSO4. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением масла и кристаллизовали из 40 мл циклогексана/гексана (1:1) с получением (+)-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]4-пиперидинметанола, т.пл. 112-113 С, []D20=+13,9. Соединение может быть приготовлено в виде фармацевтических дозированных форм с использованием техники, хорошо известной в данной области. Для перорального введения соединение может быть получено в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы,пилюли, таблетки, лепешки, расплавы, порошки, суспензии или эмульсии. Твердые стандартные лекарственные формы могут быть в виде капсул обычного желатинового типа, содержащих, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, или они могут представлять собой препараты с пролонгированным высвобождением. В другом варианте воплощения соединение может быть получено в виде таблеток с подходящими для таблеток основами, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в сочетании со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, с дезинтегрирующими агентами,такими как картофельный крахмал или альгиновая кислота, и со смазывающими веществами,такими как стеариновая кислота или стеарат магния. Жидкие препараты получают путем растворения активного ингредиента в водном или неводном фармацевтически приемлемом растворителе, который также может содержать суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и консерванты, которые известны в данной области. Для парентерального введения соединение или его соли могут быть растворены в физиологически приемлемом фармацевтическом носителе и введены в виде раствора или в виде суспензии. Примерами подходящих фармацевтических носителей являются вода, солевой раствор, 15 растворы декстрозы, растворы фруктозы, этанол или масла животного, растительного или синтетического происхождения. Фармацевтический носитель также может содержать консерванты,буферы и т.д., которые известны в данной области. Диапазон дозировок, при котором соединение проявляет свою способность лечить расстройства сна, включая любой отдельный тип расстройства сна, может изменяться в зависимости от специфики расстройства, его тяжести,от индивидуальных особенностей больного, от скрытых болезненных состояний, от которых страдает больной, и других лекарственных препаратов, которые могут быть одновременно введены больному. Обычно это соединение будет проявлять способность лечить расстройства сна в диапазоне от 0,001 мг/кг/день до приблизительно 100 мг/кг/день. Оно может быть доставлено любым подходящим способом, таким как перорально, подъязычно, трансбуккально,чрескожно, ректально посредством суппозитория, ингаляционным или инъекционным способами. Пример 4. А) Пять здоровых субъектов получали единичную дозу соединения 10 мг и семь субъектов получали единичную дозу соединения 20 мг, введенные перорально. Сорок процентов субъектов, получающих дозу 20 мг (2 из 5) и шестьдесят процентов субъектов, получающих дозу 10 мг (3 из 5), испытали седативный эффект от слабого до среднего уровня. В) Сорок девять больных с диагнозом шизофрения получали либо 10 мг соединения (5 мг дважды в день), 20 мг соединения (10 мг дважды в день), 40 мг соединения (20 мг дважды в день) либо плацебо перорально дважды в день. Следующие результаты были получены: Бессонница Сонливость Миллиграммовые (мг) количества означают количество соединения, введенного субъекту перорально и "n" означает число субъектов, которые испытали эффект. Эта таблица показывает, что хотя некоторые субъекты, страдающие шизофренией, жаловались на бессонницу, некоторые субъекты также жаловались на сонливость. С) Дозы 36 мг, 72 мг, 108 мг и 138 мг соединения и плацебо вводили здоровым субъектам перорально. Следующие данные были получены: Плацебо 16 Сонливость была оценена как слабая или умеренная при дозах ниже 72 мг или от умеренной до сильной при дозах 72 мг и выше.D) Здоровым субъектам соединение вводили в дозах 3 мг (n=4), 9 мг (n=4), 18 мг (n=4),36 мг (n=4), 72 мг (n=4) наряду с плацебо (n=5),где "n" означает число субъектов. Только группа, получающая дозу 72 мг, жаловалась на сонливость (n=3). Пример 5. Внутрибрюшинное введение L-триптофана(10 мг/кг) и паргилина (50 мг/кг) анестезированным новорожденным крысам снижало амплитуду дыхательных движений подбородочноязычной мышцы и вызывало обструктивное апноэ (ОА). Данные показали, что соединение является эффективным для предотвращения этих эффектов и сравнимо по эффективности с теофиллином. Опыты проводили на новорожденных крысах Sprague Dawley из центра Iffa Credo по разведению животных. Животных наркотизировали путем внутрибрюшинной инъекции низких доз пентобарбитона натрия (7-10 мг/кг), оставляли лежащими (дорсиально с закрепленными конечностями) на подогретом шерстяном одеяле при самопроизвольном дыхании. Исследуемые с помощью электромиографии (ЭМГ) биоэлектрические потенциалы, возникающие в подбородочно-язычных мышцах и диафрагме, записывали с помощью хорошо изолированных проводов (биполярные записи),введенных в мышцы, фильтровали (100-3000 Гц), усиливали (от 5 до 10000 раз) и интегрировали (константа времени 50 мс). Движения грудной клетки записывали посредством легких захватывающих прикосновений нижних ребер и/или брюшной стенки. Изменения потока воздуха, являющиеся результатом движения грудной клетки, записывали с помощью лицевой маски и высоко чувствительного к давлению регистратора. Действие соединения на снижение амплитуды биоэлектрических потенциалов при ЭМГ,возникающих в подбородочно-язычных мышцах, вызванное L-триптофаном и паргилином Через 10-15 мин после применения анестезии животным вначале делали внутрибрюшинные инъекции соединения и проводили контрольную запись, чтобы определить среднюю амплитуду интегрированных биоэлектрических потенциалов при ЭМГ. Затем животным делали внутрибрюшинную инъекцию L-триптофана плюс паргилина ("L-Trp+Parg") 10 мг/кг и 50 мг/кг, соответственно, и изменения амплитуды колебаний потенциала при ЭМГ регистрировали каждые 10 мин и выражали в процентах от контрольных величин. У десяти животных предварительная обработка с помощью MDL 100907 при концентрации 0,1 мг/кг не предотвратила снижение ам 17 плитуды колебаний потенциала в подбородочно-язычной мышце (GG), вызванное инъекциейL-Trp+Parg. Инъекция L-Trp+Parg снижала на 30-50% среднюю амплитуду колебаний потенциала в GG в течение приблизительно 30 мин. Большая доза соединения (1 мг/кг) была использована для десяти других новорожденных крыс,и теперь эта предварительная обработка оказалась эффективной в предотвращении снижения амплитуды колебаний потенциала в GG. И наконец, более десяти животных получали самую большую дозу соединения (3 мг/кг), и полученные результаты подтвердили эффективность соединения. Действие предварительной обработки соединением на приступ обструктивного апноэ,вызванный инъекцией L-триптофана и паргилина Дыхательные движения и результирующие изменения потока воздуха измеряли у 30 новорожденных крыс, которые вначале получали соединение в дозах либо 0,1, 1 или 3 мг/кг и через 10 мин инъекции L-Trp+Parg. Инъекция LTrp+Parg вызывала обструктивное апноэ у 9 из 10 новорожденных крыс, которые получали соединение в дозе 0,1 мг/кг, и 4 из 10 животных в конечном счете погибали от нарушения дыхания, подобно животным из предыдущего исследования, которые получали только L-Trp+Parg. У пяти из десяти новорожденных крыс, которые получали соединение в дозе 1 мг/кг, совсем не наблюдались кратковременные приступы обструктивного апноэ после инъекции LTrp+Parg. 5 из 10 новорожденных крыс проявляли обструктивное апноэ, из которых 2 животных имели редкие приступы обструктивного апноэ (менее 5 кратковременных приступов обструктивного апноэ в течение 60 мин). Усредненная кривая, рассчитанная для дозы образца 1 мг/кг, выявила пик частоты проявлений кратковременных приступов обструктивного апноэ между 20 и 40 минутами после инъекции (диапазон из 4 приступов обструктивного апноэ в период из 10 мин), который был по уровню значительно меньше пика, который наблюдали в случае дозы образца 0,1 мг/кг. После предварительной обработки соединением в дозе 1 мг/кг наблюдали продолжительные приступы обструктивного апноэ только у одной новорожденной крысы и все животные выжили после инъекции L-Trp+Parg. Применение самой большой дозы соединения (3 мг/кг) подтвердило эффективность соединения в предупреждении приступов обструктивного апноэ. Только у 2 из 10 обработанных крыс наблюдали частые кратковременные приступы обструктивного апноэ, у 3 из 10 животных в целом наблюдали менее трех кратковременных приступов обструктивного апноэ, и у 5 из 10 крыс не наблюдали кратковременные приступы обструктивного апноэ. Ни у одного из 10 животных не наблюдали про 003791 18 должительные приступы обструктивного апноэ,и все выжили. Действие предварительной обработки теофиллином на проявление приступов обструктивного апноэ, вызванных инъекциейL-триптофана и паргилина Пять новорожденных крыс получали теофиллин в дозе 10 мг/кг и пять других животных получали теофиллин в дозе 30 мг/кг. В обоих случаях инъекция L-Trp+Parg снижала амплитуду колебаний биоэлектрических потенциалов вGG и это снижение не предотвращалось никакой дозой теофиллина. Во второй серии экспериментов появление приступов обструктивного апноэ после инъекции L-Trp+Parg также не предотвращалось теофиллином в дозах 10 или 30 мг/кг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения больного с расстройством сна, не вызванного фибромиалгией, путем введения больному терапевтически эффективного количества R-(+)(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, в котором расстройством сна является бессонница. 3. Способ по п.1, в котором расстройством сна является обструктивное апноэ во сне. 4. Способ по п.1, в котором расстройством сна является первичная бессонница. 5. Способ по п.1, в котором расстройством сна является бессонница, связанная с другим психическим расстройством. 6. Способ по п.1, в котором расстройством сна является бессонница, вызванная веществом. 7. Способ лечения больного с расстройством сна и другого состояния, которое лечится с помощью R-(+)(2,3-диметоксифенил)-1-[2(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли путем введения больному терапевтически эффективного количества R-(+)(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанола или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что указанное другое состояние не является фибромиалгией. 8. Способ по п.7, в котором расстройством сна является бессонница. 9. Способ по п.7, в котором расстройством сна является обструктивное апноэ во сне. 10. Способ по п.7, в котором расстройством сна является первичная бессонница. 11. Способ по п.7, в котором расстройством сна является бессонница, связанная с другим психическим расстройством. 12. Способ по п.7, в котором расстройством сна является бессонница, вызванная веществом. 13. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения. 14. Способ по п.7, в котором состоянием является обсессивно-компульсивное расстройство. 15. Способ по п.7, в котором состоянием являются коронарные вазоспазмы. 16. Способ по п.7, в котором состоянием является тромботическое заболевание. 17. Способ по п.7, в котором состоянием является стенокардия. 18. Способ по п.7, в котором состоянием является нервная анорексия. 19. Способ по п.7, в котором состоянием является феномен Рейно. 20. Способ по п.7, в котором состоянием являются экстрапирамидальные симптомы. 21. Способ по п.7, в котором состоянием является тревога. 22. Способ по п.7, в котором состоянием являются аритмии. 20 23. Способ по п.7, в котором состоянием являются депрессивные расстройства. 24. Способ по п.7, в котором состоянием является биполярная депрессия. 25. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения и расстройством сна является бессонница. 26. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения и расстройством сна является обструктивное апноэ во сне. 27. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения и расстройством сна является первичная бессонница. 28. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения и расстройством сна является бессонница, связанная с другим психическим расстройством. 29. Способ по п.7, в котором состоянием является шизофрения и расстройством сна является бессонница, вызванная веществом.